[논문]선형혼합모형을 활용한 생물학적 동등성 분석

안형미; 이영조; 유경상

doi:10.5351/kjas.2015.28.2.289

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생동성 시험과 같은 임상약리학분야의 연구는 일반적으로 한 개체 내에서 반복하여 측정된 자료구조를 사용하므로 선형혼합모형을 이용하여 분석하는 것이 보편적이다. 이러한 모형에서 랜덤효과는 개체 내 관측 자료 사이의 상관관계를 설명하고, 공분산행렬은 개체-내 변동을 설명한다. 생동성 분석은 두 약물의 약동학적 변수인 Cmax와 AUC의 기하평균비에 대한 90% 신뢰구간이 동등성 한계인 [0.8, 1.25] 범위에 드는지 알아보는 분석으로, 고정효과에는 시기, 순서군, 치료효과를, 랜덤효과에는 개체효과를 가지는 선형혼합모형을 이용하여 분석한다. 이러한 분석이 적용된 실제 예를 살펴보기 위하여 레보플록사신 연구의 자료를 활용하였다.

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Linear mixed models are commonly used in the clinical pharmaceutical studies to analyze repeated measures such as the crossover study data of bioequivalence studies. In these models, random effects describe the correlation between repeated outcomes and variance-covariance matrix explain within-subje...

Linear mixed models are commonly used in the clinical pharmaceutical studies to analyze repeated measures such as the crossover study data of bioequivalence studies. In these models, random effects describe the correlation between repeated outcomes and variance-covariance matrix explain within-subject variabilities. Bioequivalence analysis verifies whether a 90% confidence interval for geometric mean ratio of Cmax and AUC between reference drug and test drug is included in the bioequivalence margin [0.8, 1.25] performed using linear mixed models with period, sequence and treatment effects as fixed and sequence nested subject effects as random. A Levofloxacin study is referred to for an example of real data analysis.

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Cmax와 AUC는 항상 양의 값이고 오른쪽으로 꼬리가 긴(right-skewed) 분포를 가지므로, 일반적으로 로그선형분포(log-normal distribution)를 따른다고 가정한다. 순서군(seq) k (k = 1, 2) 에 속한 피험자 i (i = 1, .

제안 방법

1과 같이 2개의 시기(period)와 2개의 순서군(sequence)를 가지는 2×2 교차연구(crossover study)로 진행된다. 각 피험자는 첫 번째 시기에 기준의약품(Reference drug; R)이나 제네릭의약품(Test drug; T)을 복용하고 적절한 휴약기를 거친 후, 두 번째 시기에 나머지 의약품을 복용하며, 이러한 복용 순서는 랜덤하게 배정된다. 각 순서군의 피험자는 최소 12명 이상(총 24명 이상)이어야 하고, 매 시기의 농도-시간곡선으로부터 얻은 Cmax와 AUC를 각각 2개씩 갖게 된다.
이 논문에서 우리는 선형혼합모형을 이용한 생동성 분석의 자료구조, 분석모형, 그리고 가설검정에 대하여 살펴보고, 실제 생동성시험의 데이터인 레보플록사신 데이터를 활용하여 분석에 적용하였다. 임상약리학 분야에서 생동성 시험과 같은 교차연구의 자료는 한 개체에 대하여 시기에 따라 여러 번 반복하여 측정되는 반복측정자료로 개체-내 효과와 자료간의 상관관계가 존재하므로 선형혼합모형을 이용하여 분석하는 것이 보편적이다.
이미 시판되고 있는 레보플록사신 기준의약품인 제일약품(주) 크라비트정과 제네릭의약품인 유니메드(주)의 렉타신정의 생동성을 보이기 위하여, 무작위배정, 단회투여, 대조약비교의 2 × 2 교차연구가 시행되었다 (Chung 등, 2014). 총 26명의 피험자에 대하여각 순서군에 13명씩 무작위 배정되고, 한 군은 1기에 기준의약품, 2기에 제네릭의약품을, 다른 한 군은 1기에 제네릭의약품, 2기에 기준의약품을 각각 250mg씩 투여 받았다. 따라서 각각의 피험자는 두 약물의 Cmax와 AUC를 모두 가지고 있으며, 이는 한 개체 내에서 반복하여 측정된 자료이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	랜덤효과란 무엇인가?	생동성 시험과 같은 임상약리학분야의 연구는 일반적으로 한 개체 내에서 반복하여 측정된 자료구조를 사용하므로 선형혼합모형을 이용하여 분석하는 것이 보편적이다. 이러한 모형에서 랜덤효과는 개체 내 관측 자료 사이의 상관관계를 설명하고, 공분산행렬은 개체-내 변동을 설명한다. 생동성 분석은 두 약물의 약동학적 변수인 Cmax와 AUC의 기하평균비에 대한 90% 신뢰구간이 동등성 한계인 [0.
	약물의 체내 노출만을 비교함으로써 두 약품의 동등성을 판단하는 기준은?	생동성 분석은 이미 허가를 받은 기준의약품(reference drug)과 제네릭 의약품에 대하여 두 약품의 Cmax와 AUC의 기하평균비(geometric mea ratio)에 대한 90% 신뢰구간이 [0.8, 1.
	생물학적 동등성이란?	생물학적 동등성(bio-equivalence, 이하 생동성)이란 주성분이 전신순환혈에 흡수되어 약효를 나타내는 의약품에 대하여 동일 주성분을 함유한 동일 투여경로의 두 제제가 전신순환혈로 흡수되는 속도와 양의 비율, 즉 생체이용률(bioavailability)에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 의미한다 (MFDS, 2014). 약동학(pharmacokinetics)적으로 생체이용률, 즉 체내 노출은 대상 약물의 흡수와 정도를 각각 대변한다고 알려진 혈중 최고농도(Cmax)와 농도-시간곡선하면적(area under the concentration-time curve; AUC)으로 제시된다 (Figure 1.

참고문헌 (7)

Breslow, N. E. and Clayton, D. G. (1993). Approximate inference in generalized linear mixed models, Journal of the American Statistical Association, 88, 125-134.
Chung, I., Yoon, S., Yi, S., Kim, B.-H., Yim, S.-V., Jang, I.-J. and Lee, H. (2014). A bioequivalence study of two levofloxacin tablets in healthy male subjects,Traditional and Clinical Pharmacology, 22, 102-105.

상세보기
MFDS (2014).Guideline for the Drug Equivalence Test (Notification No. 2014-188, 2014.11.24) (Korean).
Kang, S. (2008). Why is 90% confidence interval used when confidence interval approach is used for testing equivalence?, The Korean Journal of Applied Statistics, 21, 867-873.

원문보기 상세보기
Lee, Y. and Nelder, J. A. (1996). Hierarchical generalized linear models (with discussion), Journal of the Royal Statistical Society B, 58, 619-656.
Laird, N. M. and Ware, J. H. (1982). Random-effects models for longitudinal data, Biometrics, 38, 963-974.

상세보기
Schuirmann, D. J. (1987). A comparison of the two one-sided test procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability, Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 15, 657-680.

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