[논문]독성대사체를 생성하는 다빈도사용 한약재의 안전성등급화 - 천궁, 당귀, 감초, 숙지황을 중심으로 -

박영철; 이선동

독성대사체를 생성하는 다빈도사용 한약재의 안전성등급화 - 천궁, 당귀, 감초, 숙지황을 중심으로 -
Safety classification for frequently-used herbal medicines inducing toxic metabolites 원문보기

대한예방한의학회지 = Journal of Society of Preventive Korean Medicine, v.19 no.2, 2015년, pp.123 - 133

박영철 (대구가톨릭대학교 GLP센터) , 이선동 (상지대학교 한의과대학 예방의학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

The new formular for herbal medicine-safety classification in terms of evidence-based medicine was developed and applied to evaluate various herbal medicines in the previous study. This study is aimed to evaluate the frequently-used herbal medicines inducing toxic metabolites or reactive intermediates(RI), such as Ligusticum wallichii Franch, Angelica sinensis, Glycyrrhizae Radix, Rehmanniae Radix, based on 6 safety grades calculated from human equivalent dose(HED)-based MOS(margin of safety). HED-based MOS can be explained as the ratio of theoretical ALD(approximate lethal dose) of human as $LD_1$(lethal dose of 1%)/ clinical maximum dose as $ED_{99}$(Effective dose of 99%). The herbal medicine showing the ratio less than 1 belongs to Class 1, but the herbal medicine showing the ratio more than 500 belongs to Class 6 with the lowest toxicity. As a result, they were evaluated as class 2 for Angelica sinensis and Glycyrrhizae Radix, class 3 for Ligusticum wallichii Franch and Rehmanniae Radix. These resultant grades for 4 herbal medicines were lower than the grade expected under consideration that these herbal medicines are used very frequently in oriental clinics. These low grades would be due to their ingredients which is biotransformed to toxic metabolites.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.

문제 정의

본 연구는 RI로 전환되는 성분을 함유한 다빈도사용한약재인 천궁, 당귀, 감초를 비롯하여 숙지황 등에 대해 HED-based MOS를 통해 안전성등급화를 산출하는 것이 목적이다.
본 연구에서는 활성중간대사체인 reactive intermediates(RI)로 전환되는 성분을 가진 다빈도사용 한약재에 대해 HED-based MOS를 통해 안전성등급화에 대한 산출이 이루어졌다. RI는 생체 내에서 실질적 으로 독성을 유발하는 원물질의 독성대사체(toxic metabolites)이다.

제안 방법

한약에 대한 LD₅₀을 확인하고 동물종, 투여경로, 추출물의 특성에 대한 정보를 확보한다.
한약의 안전성등급화를 위해 HED-based MOS(인체등가용량-기반 안전한계영역, human equivalent dose-based the margin of safety, HED-based MOS)를 개발하여 몇 가지 다용하는 한약재에 대한 안전성 등급화의 평가를 진행하여 다음과 같은 결론을 얻었다.

성능/효과

특히 당귀에 포함되어 있는 safrole(1-allyl-3,4-methylenedioxybenzene)은 CYP2C9 또는 CYP2E1 등의 cytochrome P450 효소에 의해 safrole의 benzylic group(benzene 환에 CH₂가 붙은 형태)이 수산화되거나 dioxybenzene 부분이 에폭시화 형태의 대사체로 생체전환되어 친전자성 대사체의 RI로 전환된다.¹⁰⁾ 감초(Glycyrrhizae Radix)의 성분 중 대표적인 약리작용이 확인되고 있는 성분은 isoflavane의 일종인 glabridin이다. Glabridin의 함량은 0.
그러나 glabridin이 RI로 전환되는 것이 P450활성 저해를 통해 확인되었다.¹¹⁾ Glabridin은 in vitro에서 시간 및 농도-의존성 CYP3A4와 CYP2B6의 활성을 저해한다. Glabridin에 의한 이러한 저해는 P450 heme 구조를 glabridin의 대사체가 파괴하기 때문이다.
2) LD₅₀(Lethal dose of 50%, 반수치사량)와 ED₅₀(Effective dose of 50%, 반수유효량)의 비(ratio)로 산출되는 HEDbased 치료지수에서는 동물에서 얻은 LD₅₀이 사람의 LD₅₀로 전환되고 ED50는 임상에서 투여되는 한약의 용량으로 대체되어 산출된다. 그러나 동물로부터 얻은 LD₅₀은 시험물질에 의한 치사율의 용량-반응곡선에서 중간에 위치하기 때문에 LD₅₀의 위쪽 반응곡선 또는 아래쪽 반응곡선이 유효성의 용량-반응곡선이 겹칠 수 있다.
7) 이러한 연유로 숙지황은 다른 한약재보다 임상투여용량이 30g 정도가 될 정도로 독성이 약한 것으로 추정된다.
3과 Class 3인 된다. 따라서 53% glycyrrhizin-추출물의 경구투여용량을 9g 에서 실제 감초가 함유하고 있는 평균 10% glycyrrhizin-추출물로 전환을 통해 임상최대투여용량 산출을 통해 일반적인 열수 감초추출물의 안전성등급은 Class 3인 약물민감성을 가진 환자 및 노약자에게 독성을 유발할 가능성이 있는 한약재로 분류된다. 감초의 단기간 복용에 의한 부작용으로 cortisol 증가에 의한 reninangiotensine-aldosterone system의 저하와 더불어 고미네랄코르티코이드(hypermineralcorticoid) 상태의 혈압을 들 수 있다.
6 g/kg이었다. 또한 53% glycyrrhizin-추출물의 랫드 경구투여 LD₅₀은 수컷 14.2 g/kg, 암컷 18 g/kg, 그리고 마우스 경구투여 LD₅₀은 수컷 암컷 모두에서 7.5 g/kg으로 추정되었다. 건조 감초에 약 10% 정도의 glycyrrhizin가 포함되어 있다고 가정한다면 53% glycyrrhizin-추출물은 건조 감초를 약 5배 정도 농축되었다고 할 수 있다.
실제적으로 경구 복용의 형태인 탕제를 대신할 수있는 감초의 열수추출물이 없기 때문에 감초에 대한 HED-based MOS와 안전성등급은 비교적 안전성등급이 낮은 Class 2 확인되었다. Class 2는 효능용량이 독성용량과 근접하여 소량의 투약으로 극도의 주의가 필요하며 장기 투약을 제한하는 한약재이다.

후속연구

2에서처럼 Nrf2(nuclear factorerythroid 2 p45-related factor 2)와 결합하여 있는 keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)을 알 킬화를 통해 RI를 제거하는 glutathione(GSH) 및 GSH 포합효소인 GST(glutathione-S-transferase) 의 활성을 증가시킨다.¹⁶⁾ 이러한 연유로 Z-ligustilide 가 생체전환을 통해 RI로 전환되어도 이에 의한 독성은 미약할 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	중국의 의료용 독성약품관리법에서 제시된 것은 무엇인가?	한약의 과용량 사용에 의한 부작용을 줄이기 위해 한약의 안전성등급화를 위해 몇몇 시도가 이루어졌지만 실제 임상 현장에서 응용은 극히 제한적이었다.1-3) 대표적으로 중국의 의료용 독성약품관리법에서 제시된 것은 중의약 등급화이며 중독증상, 장기손상, 과용량투여에 의한 사망유무, LD50, 유효량과 중독량 차이, 성인 1회복용중독량, 중독잠복기 등의 다양한 지표를 기초로 독성 정도에 따라 대독, 중독, 소독의 3 등급화로이루어졌다.1) 이러한 지표들은 사용하기에는 너무 다양 하여 복잡할 뿐만 아니라 동물의 지표를 사람에게 적용하는데 어려워 실제 임상 현장에서 응용이 쉽지 않다.
	한약의 안전성등급화의 목적은 무엇인가?	한약의 과용량 사용에 의한 부작용을 줄이기 위해 한약의 안전성등급화를 위해 몇몇 시도가 이루어졌지만 실제 임상 현장에서 응용은 극히 제한적이었다.1-3) 대표적으로 중국의 의료용 독성약품관리법에서 제시된 것은 중의약 등급화이며 중독증상, 장기손상, 과용량투여에 의한 사망유무, LD50, 유효량과 중독량 차이, 성인 1회복용중독량, 중독잠복기 등의 다양한 지표를 기초로 독성 정도에 따라 대독, 중독, 소독의 3 등급화로이루어졌다.
	안전성등급화가 현장에서의 응용이 제한적이었던 이유는 무엇인가?	한약의 과용량 사용에 의한 부작용을 줄이기 위해 한약의 안전성등급화를 위해 몇몇 시도가 이루어졌지만 실제 임상 현장에서 응용은 극히 제한적이었다.1-3) 대표적으로 중국의 의료용 독성약품관리법에서 제시된 것은 중의약 등급화이며 중독증상, 장기손상, 과용량투여에 의한 사망유무, LD50, 유효량과 중독량 차이, 성인 1회복용중독량, 중독잠복기 등의 다양한 지표를 기초로 독성 정도에 따라 대독, 중독, 소독의 3 등급화로이루어졌다.1) 이러한 지표들은 사용하기에는 너무 다양 하여 복잡할 뿐만 아니라 동물의 지표를 사람에게 적용하는데 어려워 실제 임상 현장에서 응용이 쉽지 않다.

참고문헌 (25)

중화인민공화국. 의료용 독성약품관리법. 1988.
Kim, Ellie JY, Chen Y, Huang JQ, Li KM, Razmovski-Naumovski V, Poon J, Chan K, Roufogalis BD, McLachlan AJ, Moe SL, Yang D, Yao M, Liu Z, Li GQ. Evidence-based toxicity evaluation and scheduling of Chinese herbal medicines. Journal of Ethnopharmacology. 2013;146:40-61.

상세보기
식약처. 용역연구개발과제 식의약품 등 통합안전관리 기반연구 중 한약재 안전사용을 위한 등급별 차등관리 방안 연구. 2012.
박영철. 이선동. 한약의 안전성 등급화를 위한 evidence-based approach: Human equivalent dose-based the margin of safety. 대한예방한의학회지. 2013;17(3):1-12.
박영철, 이선동. 한약의 안전성 등급화를 통한 근거중심실용의학적 연구(1). J Korean Med. 2014;35(1):114-123.

원문보기 상세보기
박영철, 독성학의 분자-생화학적 원리, 한국학술정보(주), 2010. ISBN: 978-89-268-1259-4.
이선동, 박영철. 한약독성학 I. 한국학술정보(주). 2012. ISBN:978-89-268-3190-8.
이선동, 박영철. 한약독성학 II. 한국학술정보(주). 2013. ISBN. 978-89-268-4190-7
Yan CC and Ryan J. Effects of Monocrotaline, a Pyrrolizidine Alkaloid, on glutathione Metabolism in the Rat. Huxtable Biochemical Pharmacology. 1996;51: 375-379.

상세보기
Jeffrey, AM, Williams GM. Risk assessment of DNA-reactive carcinogens in food. Toxicology and Applied Pharmacology. 2005;207:S628-S635.

상세보기
Zhou S, Gao Y, Jiang W, Huang M, Xu A and Paxton JW. Interactions of Herbs with Cytochrome P450. Drug metabolism review. 2003;35(1):35-98.

상세보기
Kim, Dong-Hyun Kim, Bok-Ryang Kim, Ji-Yeon Kim, Yo-Chan Jeong. Mechanism of covalent adduct formation of aucubin to proteins. Toxicology Letters. 2000;114:181-188.

상세보기
Peter J. Vit. Approximate lethal dose versus median lethal dose in acute toxicity testing of pharmaceuticals. A retrospective study. Arch Toxicol. 1989;63(4):343-4.

상세보기
Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2008;22:659-661.

상세보기
Beasley V. Introduction to Toxicology. International Veterinary Information Service, Ithaca, New York, USA. 1999.
www.clearsynth.com/docs/MSD-CS-PH-0626
Dietz BM. Bolton JL. Biological reactive intermediates(BRIs) formed from botanicaldietary supplements. Chemico-Biological Interactions. 2011;192:72-80.

상세보기
Makingcosmetics-MSDS. www.makingcosmetics.com
US FDA. Safrole. 1989. PART 189-SUBSTANCES PROHIBITED FROM USE IN HUMAN FOOD, $\S$ 189.180.
Johnson BM, van Breemen RB. In vitro formation of quinoid metabolites of the dietary supplement Cimicifuga racemosa (black cohosh). Chem. Res. Toxicol. 2003;16(7):838-884.

상세보기
US FDA. FDA Poisonous Plant Database-Toxicity of medicinal herbal preparations. 2008.
Editorial Committee of Chinese Materia Medica. State Drug Administration of China. Chinese Materia Medica. Shanghai: Science and Technology Press; 1998.
Isbrucker RA, Burdock GA. Risk and safety assessment on the consumption of Licorice root (Glycyrrhiza sp.), its extract and powder as a food ingredient, with emphasis on the pharmacology and toxicology of glycyrrhizin. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2006;46:167-192.

상세보기
MAFCO WORLDWIDE CORPORATION, Product Data Sheet, www.in-cosmeticsasia.com
Materia Medica Group. Medical Vacational College of Northern Henan. Pharmacy Bulletin. 1982;17(2):114.

저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

내보내기 구분	파일저장 인쇄 메일전송
구성항목	기본정보 상세정보 관리번호, 논문명, 저널/프로시딩명, 저자 , 발행년, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, 발행기관 관리번호, 논문명, 대등논문명, 저자 , 저널/프로시딩명, 발행기관, 발행년, 발행언어, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, ISBN, ISSN, 주제분야, 키워드, 초록(한글), 초록(영문), 저자(소속기관)
저장형식	Text(ASCII format) Excel format RefWorks Direct Export RIS format (for Reference Manager, ProCite, EndNote), Scholar's Aids, Mendeley
메일정보	받는사람 (필수) @ 보내는사람 (선택) @ 제목 내용 KISTI 검색결과 이메일 서비스
안내	총 건의 자료가 검색되었습니다. 다운받으실 자료의 인덱스를 입력하세요. (1-10,000) 검색결과의 순서대로 최대 10,000건 까지 다운로드가 가능합니다. 데이타가 많을 경우 속도가 느려질 수 있습니다.(최대 2~3분 소요) 다운로드 파일은 UTF-8 형태로 저장됩니다. 파일의 내용이 제대로 보이지 않을실 때는 웹브라우저 상단의 보기 -> 인코딩 -> 자동선택 여부를 확인하십시오. ~ Text(ASCII format) Excel format

연합인증