[논문]만성 알코올과 철분의 과잉 섭취가 흰쥐의 간 세포 미토콘드리아 DNA 손상에 미치는 영향

박정은; 이정란; 정자용

doi:10.4163/jnh.2015.48.5.390

만성 알코올과 철분의 과잉 섭취가 흰쥐의 간 세포 미토콘드리아 DNA 손상에 미치는 영향
Effects of chronic alcohol and excessive iron intake on mitochondrial DNA damage in the rat liver 원문보기

Journal of nutrition and health, v.48 no.5, 2015년, pp.390 - 397

박정은 (경희대학교 생활과학대학 식품영양학과) , 이정란 (경희대학교 생활과학대학 식품영양학과) , 정자용 (경희대학교 생활과학대학 식품영양학과)

초록
AI-Helper

본 연구에서는 Sprague-Dawley 종 랫트 수컷을 대조군, EtOH군, Fe군, EtOH + Fe군으로 나누어, 알코올과 철분을 액상 사료로 8주간 공급한 후, 간 조직과 간 세포 mtDNA의 손상 정도를 알아보았다. EtOH + Fe군은 대조군, EtOH군, Fe군의 다른 세 군에 비해 혈청 ALT와 혈청 AST 수치가 가장 유의적으로 높았으며, 간 조직 검사의 결과에서도 다수의 지방구, 염증성 세포 침입 및 조직의 괴사가 관찰되는 등 가장 심한 간 손상이 확인되었다. DNA 손상 여부를 긴 영역 PCR을 사용하여 분석한 결과, 만성적인 알코올과 철분에 의한 노출은 간 세포의 mtDNA 손상을 유발하는 것으로 나타났으며, 핵 DNA에는 영향을 미치지 않았다. 또한 미토콘드리아의 호흡에 관여하는 Cox1과 Nd4 유전자 발현 정도를 real-time PCR으로 분석한 결과, 알코올 또는 철분은 간 세포의 Cox1 mRNA와 Nd4 mRNA 수준을 유의적으로 낮추는 것으로 나타났다. 이상의 결과는 만성 알코올 또는 과잉의 철분에 의한 간 손상에 mtDNA 손상 및 미토콘드리아 기능 저하가 관여함을 제시한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Purpose: In this study, we investigated the effects of chronic alcohol and excessive iron intake on mitochondrial DNA (mtDNA) damage and the progression of alcoholic liver injury in rats. Methods: Twenty-four Sprague-Dawley male rats were divided into four groups (Control, EtOH, Fe, and EtOH + Fe), and fed either control or ethanol (36% of total calories) liquid diet with or without 0.6% carbonyl iron for eight weeks. Serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) activities, liver malondialdehyde concentrations were measured by colorimetric assays. Liver histopathology was examined by Hematoxylin-eosin staining of the fixed liver tissues. The integrity of the hepatic mtDNA and nuclear DNA was measured by long-range PCR. The gene expression levels of cytochrome c oxidase subunit 1 (Cox1) and NADH dehydrogenase subunit 4 (Nd4) were examined by real-time PCR. Results: Serum ALT and AST activities were significantly higher in the EtOH+Fe group, as compared to the Control group. Similarly, among four groups, liver histology showed the most severe lipid accumulation, inflammation, and necrosis in the EtOH + Fe group. PCR amplification of near-full-length (15.9 kb) mtDNA showed more than 50% loss of full-length product in the liver of the EtOH + Fe group, whereas amounts of PCR products of a nuclear DNA were unaffected. In addition, the changes in the mtDNA integrity showed correlation with reductions in the mRNA levels of mitochondrial gene Cox1 and Nd4. Conclusion: Our data suggested that the liver injury associated with excessive iron and alcohol intake involved mtDNA damage and corresponding mitochondrial dysfunction.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

후)보호단백질인">보호 단백질인 histone이 없어 ROS에 의한 산화적 손상에 매우 민감하게 노출되어 있다. 따라서 본 연구에서는 만성적인 알코올 섭취와 과잉의 철분이 mtDNA 손상에 미치는 영향을 살펴보고 간 조직 손상 정도와의 관계를 알아보고자 하였다.
후)이때">이 때 활성산소로 인한 산화스트레스는 간 손상 진행의 가속화에 중요하게 관여한다. 미토콘드리아는 ROS를 생성하는 주된 장소이자 동시에 ROS에 의한 손상에 매우 민감한 세포 내 소기관으로, 본 연구에서는 만성적인 알코올과 철분의 노출이 간 조직의 미토콘드리아에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.

제안 방법

후)염기서열은">염기 서열은 Table 1에 나타내었다. 15.9 kb mtDNA와 16.1 kb 핵 DNA는 93℃에서 3분간 초기 denaturation 시킨 후 93℃ 15초, 64℃ 30초, 68℃ 15분의 cycle을 28회 반복하였으며 매 cycle마다 annealing 시간을 20초씩 증가하여 수행하였다. 200 bp mtDNA와 265 bp 핵 DNA는 초기 denaturation을 95℃에서 2분간 수행 후 95℃ 1분, 55℃ 1분, 72℃ 1분의 cycle을 25회 반복하였다.
정량한 RNA 1 μg을 Prime Script^TM RT reagent 키트 (Takara Bio, Shiga, Japan)를 이용해 cDNA를 합성하였다. Real-time PCR은 SYBR Premix Ex Taq Takara Bio, Shiga, Japan)를 사용하여 MJ mini^TM thermal cycler (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)에서 수행하였으며, 반응조건은 95℃에서 5분간 pre-denaturation 시킨 후, 95℃에서 15초, 60℃에서 1분을 총 40회 수행하였다.
Sprague Dawley 종 수컷 쥐 24마리 (4주령)를 2일간 고형 사료로 적응시킨 후, 체중에 따라 난괴법에 의해 각 군당 6마리씩 총 4군 [대조군 (control), 알코올군 (EtOH), 철분군 (Fe), 알코올 + 철분군 (EtOH + Fe)]으로 분류하였다. 액상 사료인 Lieber-DeCarli liquid diet (Dyets, Inc.
mtDNA에 위치하고 있는 유전자의 발현 정도를 살펴보기 위하여 cytochrome c oxidase subunit 1 (Cox1)과 NADH dehydrogenase subunit 4 (Nd4) mRNA 수준을 real-time RT-PCR을 이용하여 측정하였다. 우선, TRIzol reagent (Invitrogen, Waltham, MA, USA)을 사용하여 간 조직의 total RNA를 추출하고 Nano 2000 Spectrophotometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)를 이용하여 정량하였다.
각 군별 간 조직 mtDNA의 보전 상태 (integrity) 혹은 손상 정도를 알아보기 위하여, 긴 영역 PCR을 이용하여 mtDNA의 전체 길이에 가까운 15.9 kb 길이의 mtDNA PCR product의 생성량을 비교하였다. 이 방법은 DNA 손상이 대부분 단일 혹은 각 군의 mtDNA 손상 정도를 비교하기 위해, mtDNA의 전체 길이에 가까운 15.9 kb 영역을 긴 영역 PCR (longrange PCR)을 이용하여 증폭하였다. 이를 위해, 간 조직에서 DNeasy Blood & Tissue^TM 간 조직의 철분 함량은 조직을 동결건조한 후, 65% 질산 (Suprapur® grade, Merck Millipore, Darmstadt, Germany)으로 ash화하여 inductively coupled plasma atomic emission spectrophotometer (ICP-AES)로 측정하였다.
">비색정량하였다. 또한, aspartate aminotransferase(AST) 측정용 시약과 alanine aminotransferase (ALT) 측정용 시약 (Asan Pharmaceutical, Seoul, Korea)를 이용하여 이들 효소의 혈청 내 활성을 측정하였다.
9 kb 영역과 200 bp 영역의 증폭을 위해 사용된 primer의 염기 서열은 Table 1에 나타내었다. 또한, 각 군별 PCR product의 생성 변화가 mtDNA에 특이적인지, 아니면 핵 DNA (nuclear DNA)에서도 나타나는지를 알아보기 위해 비슷하게 긴 길이의 핵 DNA 영역에 대한 PCR을 수행하였다. 본 연구에서는 Sprague-Dawley 종 랫트 수컷을 대조군, EtOH군, Fe군, EtOH + Fe군으로 나누어, 알코올과 철분을 액상 사료로 8주간 공급한 후, 간 조직과 간 세포 mtDNA의 손상 정도를 알아보았다. EtOH + Fe군은 대조군, EtOH군, Fe군의 다른 후)부호화(coding)하는">부호화 (coding)하는 유전자이다. 앞에서 관찰된 mtDNA의 손상이 이들 유전자 발현에 영향을 미치는지 살펴보기 위하여, Cox1 mRNA와 Nd4 mRNA 수준을 realtime PCR로 측정하였다. 그 결과, 음성 대조군으로 사용한 핵 DNA 유전자인 Gapdh mRNA 수준은 EtOH군, Fe군 및 EtOH + Fe군의 후)철분군(Fe),">철분군 (Fe), 알코올 + 철분군 (EtOH + Fe)]으로 분류하였다. 액상 사료인 Lieber-DeCarli liquid diet (Dyets, Inc., Bethlehem, PA, USA)를 공급하였으며, EtOH군과 EtOH + Fe군의 알코올 함량은 전체 열량의 36%가 되도록 첨가하였고, 대조군과 Fe군의 경우 알코올을 같은 열량의 maltose dextrin으로 대체하였다. Fe군과 EtOH + Fe군은 carbonyl iron을 최종 농도 0.
mtDNA에 위치하고 있는 유전자의 발현 정도를 살펴보기 위하여 cytochrome c oxidase subunit 1 (Cox1)과 NADH dehydrogenase subunit 4 (Nd4) mRNA 수준을 real-time RT-PCR을 이용하여 측정하였다. 우선, TRIzol reagent (Invitrogen, Waltham, MA, USA)을 사용하여 간 조직의 total RNA를 추출하고 Nano 2000 Spectrophotometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)를 이용하여 정량하였다. 정량한 RNA 1 μg을 Prime Script^TM RT reagent 키트 (Takara Bio, Shiga, Japan)를 이용해 cDNA를 합성하였다.
이를 위해, 간 조직에서 DNeasy Blood & TissueTM 키트 (Qiagen, Hilden, Germany)를 이용하여 DNA를 추출한 후, TaKaRa LA TaqTM 키트 (Takara Bio, Shiga, Japan)를 사용하여 PCR을 수행하였다.
적출한 간 조직을 10% formalin에 48시간 고정 후 파라핀 블록을 제작하였고 5 µm 두께의 절편으로 슬라이드를 만들어 Hematoxylin-eosin과 Perls’ Prussian blue 용액으로 염색을 실시하고 광학현미경 (Olympus, Tokyo, Japan)을 이용하여 400배의 배율로 관찰하였다.
정량한 RNA 1 μg을 Prime ScriptTM RT reagent 키트 (Takara Bio, Shiga, Japan)를 이용해 cDNA를 합성하였다.

데이터처리

p < 0.05 수준에서 유의성을 검증하였으며, 모든 통계분석은 Statistical Analysis Systems (SAS) ver.9.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA)을 사용하였다.
모든 값은 평균 (Mean)과 표준오차 (Standard error, S.E)로 표시하였고, 각 군 간 평균값의 차이는 One-way analysis of variance (ANOVA)로 분석 후 Duncan’s multiple range test로 사후검정을 실시하였다.

이론/모형

간 조직에서 지질 과산화정도를 정량하기 위하여 malondialdehyde (MDA) 농도를 thiobarbituric acid와의 반응법으로 측정하는 Ohkawa 등¹⁸의 방법으로 532 nm에서 비색정량하였다. 또한, aspartate aminotransferase(AST) 측정용 시약과 alanine aminotransferase (ALT)
성능/효과
- 15.9 kb mtDNA PCR 생성물의 양은 대조군에 비해, EtOH군, Fe군, EtOH + Fe군에서 모두 감소하였으며, 특히 EtOH + Fe군은 대조군의 절반 미만의 수준으로 가장 크게 감소하였다 (Fig. 3A). 이와는 대조적으로 비슷한 길이(16.
- 후)선행연구들과">선행 연구들과 비슷한 결과를 보였다.^7,22 또한, 과잉 철만을 공급한 Fe군의 경우 EtOH군에 비해 혈청 AST 활성도가 높은 경향을 나타냈으나, 대조군에 비해 유의적인 증가는 아니었으며, 알코올과 철을 모두 공급한 EtOH + Fe군에서만 대조군에 비해 유의적인 증가를 보였다. 이와 같은 변화는 간 조직의 형태적 변화와 일치하는 것으로 나타났는데, EtOH군의 경우 지방구의 축적이 관찰되는 단순 지방간의 상태인 반면 EtOH + Fe군의 경우 8주간의 만성적인 알코올 섭취와 과잉 철은 간 손상 지표인 혈청 ALT와 혈청 AST 활성도를 대조군에 비해 유의적으로 증가시켰다. 특히, AST는 후)세포침입">세포 침입 및 조직의 괴사가 관찰되는 등 가장 심한 간 손상이 확인되었다. DNA 손상 여부를 긴 영역 PCR을 사용하여 분석한 결과, 만성적인 알코올과 철분에 의한 노출은 간 세포의 mtDNA 손상을 유발하는 것으로 나타났으며, 핵 DNA에는 영향을 미치지 않았다. 또한 미토콘드리아의 호흡에 관여하는 Cox1과 Nd4 후)간세포">간 세포 mtDNA의 손상 정도를 알아보았다. EtOH + Fe군은 대조군, EtOH군, Fe군의 다른 세 군에 비해 혈청 ALT와 혈청 AST 수치가 가장 유의적으로 높았으며, 간 조직 검사의 결과에서도 다수의 지방구, 염증성 세포 침입 및 조직의 괴사가 관찰되는 등 가장 심한 간 손상이 확인되었다. DNA 손상 여부를 긴 영역 PCR을 사용하여 분석한 결과, 만성적인 알코올과 철분에 의한 노출은 간의 병리학적 조직 변화를 관찰한 결과, EtOH군에서는 대조군에 비해 다수의 지방구가 확인되었다. Fe군에서는 지방구는 거의 없지만 염증을 확인할 수 있었으며, EtOH+ Fe군에서는 다수의 지방구와 함께 염증성 세포의 앞에서 관찰된 mtDNA의 손상이 이들 유전자 발현에 영향을 미치는지 살펴보기 위하여, Cox1 mRNA와 Nd4 mRNA 수준을 realtime PCR로 측정하였다. 그 결과, 음성 대조군으로 사용한 핵 DNA 유전자인 Gapdh mRNA 수준은 EtOH군, Fe군 및 EtOH + Fe군의 세 군에서 모두 대조군과 비슷한 수준으로 나타났으나, EtOH군의 Cox1 mRNA와 Nd4 mRNA는 각각 대조군의 69.5%와 50.2% 수준으로 낮았으며, Fe군의 경우 Cox1 mRNA는 대조군의 72.9%, Nd4 mRNA는 대조군의 60.6% 수준으로 감소하는 것으로 나타났다. EtOH +Fe군의 경우, Cox1 mRNA과 Nd4 mRNA 모두 대조군에 비해 유의적으로 낮았으나, EtOH군 또는 Fe군에 비해 유의적인 차이는 없었다 (Fig.
- 후)산화적인산화에">산화적 인산화에 의한 ATP 합성에 관여한다. 따라서, 알코올과 철분에 의한 mtDNA 손상은 호흡사슬효소 구성 단백질에 대한 mtDNA 유전자의 발현을 억제하여 미토콘드리아 기능 저하를 유발할 수 있음을 제시한다. Lakshmi와 Anuradha³⁶은 에탄올과 함께 철을 공급한 후)핵DNA에는">핵 DNA에는 영향을 미치지 않았다. 또한 미토콘드리아의 호흡에 관여하는 Cox1과 Nd4 유전자발현 정도를 real-time PCR으로 분석한 결과, 알코올 또는 철분은 간 세포의 Cox1 mRNA와 Nd4 mRNA 수준을 유의적으로 낮추는 것으로 나타났다. 이상의 결과는 만성 알코올 또는 과잉의 철분에 의한 간 손상에 mtDNA 손상 및 미토콘드리아 기능 저하가 관여함을 제시한다.
- 후)보고 한">보고한 바 있다. 또한, 심근세포주인 H9c2 세포에고농도의 철을 처리하였을 때,³⁷ mtDNA 손상에 비례하여 미토콘드리아에 의한 산소 소모량이 유의적으로 감소한 것으로 나타나 본 연구의 결과를 뒷받침한다.
- 만성적인 알코올과 철 공급이 간 조직의 DNA 손상에 미치는 영향을 살펴본 결과, 알코올과 철분 모두 mtDNA의 손상 정도를 유의적으로 높이는 것으로 나타났다. mtDNA는 전체 16,569 bp로 이루어진 비교적 작은 크기의 원형 DNA 분자로 histone 단백질에 의해 보호되지 않아 알코올 혹은 철분에 의한 자극에 취약함을 알 수 있다.
- 반면,">1). 반면, 알코올을 단독 공급하거나 철분만을 공급한 군에서는 간 조직 MDA, 혈청 AST와 ALT 활성 등 모든 지표에서 대조군과 유의적인 차이를 보이지 않았다.
- 본 연구에서 대조군과 비해 알코올 및 철분에 노출된 군에서 mtDNA에 의해 부호화되는 유전자인 Cox1과 Nd4의 발현 수준이 유의적으로 감소하는 것으로 나타났으며, 특히, EtOH + Fe군에서 Nd4 mRNA의 감소 정도는 EtOH군 혹은 Fe군의 감소 정도에 비해 더욱 크게 나타났으나 유의적인 차이는 아니었다. mtDNA는 식이에 철을 보충한 경우(Fe군), 간 조직의 철분 농도가 대조군에 비해 10배 이상 유의적으로 증가하였으며, 알코올과 함께 철을 보충한 그룹(EtOH + Fe군) 역시 에탄올 단독 공급군 (EtOH군)에 비해간 조직의 철분 농도가 유의하게 증가하였다 (p < 0.05).
- 후)실험식이를">실험 식이를 8주간 공급한 후, 각 군의 최종 체중에는 유의적인 차이가 없었고, 알코올을 공급한 경우 (EtOH군, EtOH + Fe군) 간 조직의 무게와 체중 대비 간 조직의 무게가 유의적으로 높게 나타났다. 식이에 철을 보충한 경우(Fe군), 간 조직의 철분 농도가 대조군에 비해 10배 이상 유의적으로 증가하였으며, 알코올과 함께 철을 보충한 그룹(EtOH + Fe군) 역시 에탄올 단독 후)간세포의">간 세포의 Cox1 mRNA와 Nd4 mRNA 수준을 유의적으로 낮추는 것으로 나타났다. 이상의 결과는 만성 알코올 또는 과잉의 철분에 의한 간 손상에 mtDNA 손상 및 미토콘드리아 기능 저하가 관여함을 제시한다.
- 지질의 과산화 정도를 나타내는 MDA 수준을 간 조직에서 관찰한 결과, 대조군에 비해 EtOH + Fe군이 유의적으로 증가함을 볼 수 있었으며, 혈청의 ALT와 AST 활성 수준 역시 대조군에 비해 EtOH + Fe군이 유의적으로 증가하였다 (Fig. 1). 반면, 알코올을 단독 공급하거나 철분만을 공급한 군에서는 간 조직 MDA, 혈청 AST와 ALT 활성 등 모든 지표에서 대조군과 유의적인 차이를 보이지 않았다.
후속연구
- 하지만 Tang 등³⁵의 연구에서는 mtDNA의 변화 여부에 대해서는 연구되지 않은 제한점을 가진다. 따라서 본 연구 결과 나타난 알코올 및 철분에 의한 mtDNA의 손상이 항산화 영양소의 보충에 의해 억제될 수 있는지 여부에 대한 추후 연구가 필요할 것으로 생각된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	알코올성 간질환의 감수성에 대한 특징은?	3 알코올성 간질환 (alcoholic liver disease, ALD)은 지방간(steatosis), 지방간염 (steatohepatitis), 간염 (hepatitis), 간섬유증 (hepatic fibrosis), 그리고 간경변증 (liver cirrhosis)의 진행 단계를 거친다. 한 가지 주목할 점은 개인마다 알코올성 간 손상에 대한 감수성이 다르며, 알코올 남용자의 일부만이 간경변증과 같은 심한 간질환으로 진행된다는 점이다.4 즉, 습관적인 음주자의 대부분인 90~100%에서 알코올성 지방간이 발생하는 반면, 알코올성 간염은 10~35%에서, 알코올성 간경변증은 8~20%에서만 발생하는 것으로 보고되고 있다.
	알코올성 간질환의 진행 단계는?	2 국내 알코올 관련 질환에 의한 사망자 수는 한 해 4,500여명으로 알코올이 국민 건강에 미치는 영향이 매우 높아 이에 대한 관심이 필요하다.3 알코올성 간질환 (alcoholic liver disease, ALD)은 지방간(steatosis), 지방간염 (steatohepatitis), 간염 (hepatitis), 간섬유증 (hepatic fibrosis), 그리고 간경변증 (liver cirrhosis)의 진행 단계를 거친다. 한 가지 주목할 점은 개인마다 알코올성 간 손상에 대한 감수성이 다르며, 알코올 남용자의 일부만이 간경변증과 같은 심한 간질환으로 진행된다는 점이다.
	철분이 조직의 손상을 초래하는 과정은?	철분은 펜톤 반응에 의해 하이드록실 라디칼 등의 활성산소종 생성을 촉매하여 산화스트레스를 유발하고, 그 결과 지질 과산화, 단백질 및 DNA 산화 반응을 증가시켜 조직의 손상을 초래한다. 기존의 선행 연구에 따르면, 8주간 알코올을 만성 투여한 랫트 (rat)모델에서 간 조직의 철분 농도와 간 손상 정도에 유의적인 상관관계가 있는 것으로 나타났으며6 위내 삽관 (intragastric infusion)법으로 알코올을 연속적으로 투여한 쥐 모델에서 철분을 같이 공급해 주었을 때, 산화스트레스가 증가되고 일부 쥐의 경우 간섬유증에서 간경변증으로 이행이 관찰되었다.

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Tang Y, Gao C, Xing M, Li Y, Zhu L, Wang D, Yang X, Liu L, Yao P. Quercetin prevents ethanol-induced dyslipidemia and mitochondrial oxidative damage. Food Chem Toxicol 2012; 50(5): 1194- 1200.

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Lakshmi Devi S, Anuradha CV. Mitochondrial damage, cytotoxicity and apoptosis in iron-potentiated alcoholic liver fibrosis: amelioration by taurine. Amino Acids 2010; 38(3): 869-879.

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Gao X, Campian JL, Qian M, Sun XF, Eaton JW. Mitochondrial DNA damage in iron overload. J Biol Chem 2009; 284(8): 4767-4775.

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저자의 다른 논문 :

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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