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논문 상세정보

적정 구성 배양 HCT-8 기반 대장암 스페로이드의 암 줄기세포능 및 항암제 내성 평가의 비교 평가 연구

Comparative Evaluation of Colon Cancer Stemness and Chemoresistance in Optimally Constituted HCT-8 cell-based Spheroids

초록

암은 비균질적으로 구성된 세포집합체로 간질세포 및 세포 외 기질로 구성된 미세환경과 상호작용에 의해 발병, 전이, 심화되는 복잡한 질병이다. 하지만, 기존의 2차원 배양 세포 기반 플랫폼이 3차원적 생체 환경과 암의 비균질성을 대표하기 힘든 한계를 극복하기 위해 스페로이드 배양 세포를 비롯한 다양한 플랫폼 개발이 활발해지고 있다. 본 연구에서는 특히 감염, 염증 및 식이적 환경성 영향력에 민감한 HCT-8 대장암 세포주를 기반으로 하여 3차원 스페로이드 배양법을 보다 효과적인 방법으로 개선하고, 대장암 스페로이드 세포를 기반으로 암의 비균질적인 특질과 항암내성 연구의 간단하고 개선된 플랫폼을 제시고자 하였다. 3차원 배양법 최적화를 위해 물리적 배양환경 조성과 배양배지 구성에 따른 스페로이드 형태형성을 비교 분석하고 암 줄기세포군의 증가 양상을 확인한 결과, 필수요소로 구성된 제한 배지와 균일한 형태의 비부착성 표면 배양접시에서 배양된 스페로이드가 균일한 형태의 구형을 형성하고 암 줄기세포군이 증가함을 확인하였다. 대장암 스페로이드 세포를 기반으로 대장암 치료제인 5-Fluorouracil (5-FU)에 대한 화학적 감응성 변화를 측정한 결과, 암 줄기세포가 5-FU에 대한 화학적 감수성 저해의 원인이 되며, 최적배양 조건에서 암 줄기세포의 약제 내성의 표현이 증대되었다. 이는 암줄기세포의 항암제 내성에 대한 잠재적 위험성을 내포하는 것으로, 이 방법론은 감염, 염증 및 식이적 요인과 연관된 대장암 스페로이드 세포 기반 항암제 약물반응을 검증하기 위해 효과적이면서 간소한 시험법으로 활용될 수 있을 것이다.

Abstract

Cancer is a complex disease heterogeneously composed of various types of cells including cancer stem-like cells responsible for relapse and chemoresistance in the tumor microenvironment. The conventional two-dimensional cell culture-based platform has critical limitations for representing the heterogeneity of cancer cells in the three-dimensional tumor niche in vivo. To overcome this insufficiency, three-dimensional cell culture methods in a scaffold-dependent or -free physical environment have been developed. In this study, we improved and simplified the HCT-8 colon cancer cell-based spheroid culture protocol and evaluated the relationship between cancer stemness and responses of chemosensitivity to 5- Fluorouracil (5-FU), a representative anticancer agent against colon cancer. Supplementation with defined growth factors in the medium and the culture dish of the regular surface with low attachment were required for the formation of constant-sized spheroids containing $CD44^+$ and $CD133^+$ colon cancer stem cells. The chemo-sensitivities of $CD44^+$ cancer stem cells in the spheroids were much lower than those of $CD44^-$ non-stem-like cancer cells, indicating that the chemoresistance to 5-FU is due to the stemness of colon cancer cells. Taken together, the inflammation and oncogenic gut environment-sensitive HCT-8 cell-based colon cancer spheroid culture and comparative evaluation using the simplified model would be an efficient and applicable way to estimate colon cancer stemness and pharmaceutical response to anticancer drugs in the realistic tumor niche.

질의응답 

키워드에 따른 질의응답 제공
핵심어 질문 논문에서 추출한 답변
암은 어떤 질병인가?
간질세포, 신호전달 물질, 다양한 세포 외 기질로 구성된 비균질적 미세환경과의 상호작용에 의해 발병되는 복잡한 질병

암은 간질세포, 신호전달 물질, 다양한 세포 외 기질로 구성된 비균질적 미세환경과의 상호작용에 의해 발병되는 복잡한 질병이다[2]. 고형암은 암세포뿐만 아니라 혈관, 염증세포, 섬유아세포로 구성되어 있고 비정상적인 조직 발생과정과 비슷하다[19].

스페로이드 세포
스페로이드 세포는 무엇으로 구성되어있는가?
proliferating, quiescent, apoptotic, hypoxic, necrotic 세포 등 다양한 세포들로 구성

그 중 가장 간단하고 대표적인 방법이 스페로이드(Spheroid) 배양세포인데, 비부착성 scaffold 및 matrix 표면 위에서나 포매 상태로 또 부유 상태와 같이 다양한 물리적 환경에서 3차원 배양하는 방법들이 개발되었다[8]. 스페로이드 세포는 proliferating, quiescent, apoptotic, hypoxic, necrotic 세포 등 다양한 세포들로 구성되어 있어, 생체 내 존재하는 세포의 비균질성을 효과적으로 대표할 수 있다[14]. 현재, 필요 성장인자 및 필수 영양분 등의 다양한 배양배지 조성에 따른 다양한 생체 유사 스페로이드 배양세포들이 보고되어 있다.

화학 항암치료에 대한 내성
화학 항암치료에 대한 내성이 암치료의 주요 걸림돌이 되는 것은 무엇과 관련이 있는가?
고형암의 비균질적인 특질과 암 미세환경과의 상호작용에 대한 이해의 부족과 이를 대변할 수 있는 시스템의 부적합성과 관련

외과적 수술, 방사선 치료, 화학 항암치료 등은 여전히 일반적인 항암치료로 널리 처치되고 있지만, 화학 항암치료에 대한 내성은 효과적인 암 치료의 주요 걸림돌이 되고 있다. 이는 고형암의 비균질적인 특질과 암 미세환경과의 상호작용에 대한 이해의 부족과 이를 대변할 수 있는 시스템의 부적합성과 관련이 있다. 악성종양은 종양개시세포(tumor-initiating cell)로써 자가재생(self-renewal) 능력이 있는 암 줄기세포를 비균질적으로 구성하고 있고, 이는 암의 발병과 전이, 항암내성의 주요 원인으로 작용한다[1, 5, 15].

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참고문헌 (23)

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