치주질환은 만성염증성 질환으로 치조골소실을 일으켜 성인치아상실을 유발하는 요인 중 하나이다. 그람 음성세균인 Aggregatibacter actinomycetemcomitans와 Porphyromonas gingivalis는 치주질환환자의 병소에서 쉽게 동정된다. 지질다당체(Lipopolysaccharide; LPS)는 그람 음성세균의 핵심 독력인자로 알려져 있다. 이러한 세균과 LPS는 파골세포에 의한 골소실을 조절하는 요인 중 하나이다. 그러므로 본 연구에서는 동물모델을 활용하여 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis의 의한 골소실 여부를 확인하고, 기전규명을 위하여 A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis에서 분리한 LPS에 의한 파골세포분화 영향을 연구하였다. 열사멸한 A. actinomycetemcomitans (HKAa)와 열사멸한 P. gingivalis (HKPg)가 복강으로 투여된 쥐의 대퇴골은 대조군에 비해 감소된 골량을 보여주었다. 이러한 골소실의 증가가 파골세포분화 때문인지 확인하기 위해 파골세포분화를 연구한 결과, bone marrow-derived macrophage (BMM)의 RANKL-매개 파골세포분화를 감소시켰으나, committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 유도함을 확인하였다. 세균에 의한 파골세포분화 결과와 동일하게 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis에서 분리한 LPS 역시 RANKL-매개 파골세포분화는 감소시키고, committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 유도하였다. 결과적으로 치주원인균인 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis는 committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 증가시키는데, 이 세균들의 LPS가 핵심 역할을 수행하는 것으로 판단되며 이를 통해 골 흡수를 유발함을 알 수 있었다.
치주질환은 만성염증성 질환으로 치조골소실을 일으켜 성인치아상실을 유발하는 요인 중 하나이다. 그람 음성세균인 Aggregatibacter actinomycetemcomitans와 Porphyromonas gingivalis는 치주질환환자의 병소에서 쉽게 동정된다. 지질다당체(Lipopolysaccharide; LPS)는 그람 음성세균의 핵심 독력인자로 알려져 있다. 이러한 세균과 LPS는 파골세포에 의한 골소실을 조절하는 요인 중 하나이다. 그러므로 본 연구에서는 동물모델을 활용하여 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis의 의한 골소실 여부를 확인하고, 기전규명을 위하여 A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis에서 분리한 LPS에 의한 파골세포분화 영향을 연구하였다. 열사멸한 A. actinomycetemcomitans (HKAa)와 열사멸한 P. gingivalis (HKPg)가 복강으로 투여된 쥐의 대퇴골은 대조군에 비해 감소된 골량을 보여주었다. 이러한 골소실의 증가가 파골세포분화 때문인지 확인하기 위해 파골세포분화를 연구한 결과, bone marrow-derived macrophage (BMM)의 RANKL-매개 파골세포분화를 감소시켰으나, committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 유도함을 확인하였다. 세균에 의한 파골세포분화 결과와 동일하게 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis에서 분리한 LPS 역시 RANKL-매개 파골세포분화는 감소시키고, committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 유도하였다. 결과적으로 치주원인균인 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis는 committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 증가시키는데, 이 세균들의 LPS가 핵심 역할을 수행하는 것으로 판단되며 이를 통해 골 흡수를 유발함을 알 수 있었다.
Aggregatibacter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis are gram-negative bacteria frequently found in lesions from patients with periodontitis manifesting alveolar bone loss. Lipopolysaccharides are a major virulence factor of gram-negative bacteria. Bone resorption is known to be regula...
Aggregatibacter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis are gram-negative bacteria frequently found in lesions from patients with periodontitis manifesting alveolar bone loss. Lipopolysaccharides are a major virulence factor of gram-negative bacteria. Bone resorption is known to be regulated by bacteria and their virulence factors. In the present study, we investigated the effects of A. actinomycetemcomitans and P. gingivalis on bone resorption. Heat-killed A. actinomycetemcomitans (HKAa) and heatkilled P. gingivalis (HKPg) induced bone loss in the femurs of mice after intraperitoneal administration. HKAa and HKPg augmented the differentiation of committed osteoclast precursors into osteoclasts, while they inhibited the differentiation of bone marrow-derived macrophages into osteoclasts. Concordant with the effects of the heat-killed whole cells, LPS purified from A. actinomycetemcomitans and P. gingivalis also augmented osteoclast differentiation from committed osteoclast precursors but attenuated it from bone marrow-derived macrophages. Taken together, these results suggest that the whole cells and lipopolysaccharides of A. actinomycetemcomitans and P. gingivalis induce the differentiation of committed osteoclast precursors into osteoclasts, potentially contributing to bone resorption in vivo.
Aggregatibacter actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis are gram-negative bacteria frequently found in lesions from patients with periodontitis manifesting alveolar bone loss. Lipopolysaccharides are a major virulence factor of gram-negative bacteria. Bone resorption is known to be regulated by bacteria and their virulence factors. In the present study, we investigated the effects of A. actinomycetemcomitans and P. gingivalis on bone resorption. Heat-killed A. actinomycetemcomitans (HKAa) and heatkilled P. gingivalis (HKPg) induced bone loss in the femurs of mice after intraperitoneal administration. HKAa and HKPg augmented the differentiation of committed osteoclast precursors into osteoclasts, while they inhibited the differentiation of bone marrow-derived macrophages into osteoclasts. Concordant with the effects of the heat-killed whole cells, LPS purified from A. actinomycetemcomitans and P. gingivalis also augmented osteoclast differentiation from committed osteoclast precursors but attenuated it from bone marrow-derived macrophages. Taken together, these results suggest that the whole cells and lipopolysaccharides of A. actinomycetemcomitans and P. gingivalis induce the differentiation of committed osteoclast precursors into osteoclasts, potentially contributing to bone resorption in vivo.
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문제 정의
이러한 세균과 LPS는 파골세포에 의한 골소실을 조절하는 요인 중 하나이다. 그러므로 본 연구에서는 동물모델을 활용하여 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis의 의한 골소실 여부를 확인하고, 기전규명을 위하여 A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis에서 분리한 LPS에 의한 파골세포분화 영향을 연구하였다. 열사멸한 A.
치주염은 심할 경우 치조골소실에 의한 성인치아상실을 일으키게 된다[11]. 그러므로 우리는 치주염을 일으키는 대표적 세균인 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis가 골소실을 유발하는지 연구해 보았다. 6주령 C57BL/6 수컷 쥐의 복강에 HKAa와 HKPg를 4일 간격으로 두 차례 투여하였다.
생체 외 실험에서 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis는 골소실을 유발하였기 때문에(Fig. 1), 골소실 유발 기전을 규명하기 위해 골흡수를 담당하는 파골세포의 분화에 이들 균이 어떠한 영향을 주는지 연구하였다. 쥐의 장골에서 골수를 분리하고, M-CSF로 3일 동안 처리하여 만든 BMM과BMM에 M-CSF와 RANKL을 2일간 처리하여 파골세포로 분화가 운명지어진 파골전구세포(committed osteoclast precursor)를 만들어 실험에 사용하였다.
가설 설정
LPS는 그람 음성세균이 가지고 있는 세포외막 지질다당체로서 다양한 염증-매개물질을 유도하는 핵심 병독력인자로 잘 알려져 있다[7, 10]. 그러므로 우리는 HKAa와 HKPg에 의한 파골세포분화의 영향은 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis의 LPS에 의한 효과일 것이라고 가설을 세웠다. 이를 위해 두 세균에서 LPS를 분리하여 BMM과committed osteoclast precursor의 파골세포분화에 어떠한영향을 주는지 실험하였다.
제안 방법
생체 내에서 세균이 미치는 영향을 확인하기 위하여 6주령 C57BL/6 수컷 쥐의 복강에 열사멸된 세균 또는 PBS를 4일 간격으로 두 차례 투여하였고, 실험시작 7일째 쥐를 희생시켜 오른쪽 대퇴골을 얻어 4%paraformaldehyde로 고정하였다. 고정 된 대퇴골을 미세단층촬영기(Skyscan 1172 scanner, Skyscan, Belgium)로 촬영하였다. 촬영된 그림을 기반으로 대퇴골의 3차원 영상을 얻고, 분석프로그램(SkyScan CT analyzer)으로 뼈의 용적 비, 뼈 잔기둥의 두께, 뼈 잔기둥의 수, 뼈 잔기둥 간 간격을 비교 분석하였다.
그리고 2 × 105 cells/ml의 committed osteoclast precursor을 96-well plate에 well당 200 µl씩seeding하고, 20 ng/ml M-CSF을 첨가한 배지에 열사멸된 세균 또는 LPS를 농도 별로 처리하여 5시간 또는 8시간 동안 배양하였다.
추출한 골수세포는 10% FBS, 100 U/ml penicillin와100 µg/ml streptomycin이 포함된 α-MEM 배지에 2 ng/ml M-CSF를 첨가하여 37℃의 CO2 배양기에서 1일 동안 배양하였고, 기질세포를 제외한 부유 세포는 20 ng/ml M-CSF를 첨가하여서 분화 배지를 만든 후 3일 동안 배양하여 파골전구세포(Bone marrow-derived macrophage; BMM)로 사용하였다. 그리고 BMM에 20 ng/ml M-CSF와 20 ng/ml RANKL을 2일 동안 처리해 파골세포로 운명이 결정된 파골전구세포인 committed osteoclast precursor로 사용하였다.
actinomycetemcomitans를 열사멸하여, 쥐의 복강에 투여한 후 대퇴부의 해면골을 미세단층촬영기(micro-CT)로 촬영/분석하고 이들이 단독으로 골소실을 유발하는지 확인하였다. 또한, 세균에 의한 골소실과 파골세포분화와의 상관관계를 규명하기 위하여 열사멸한 P. gingivalis와 A. actinomycetemcomitans, 그리고, 이 세균들로부터 분리한LPS에 의한 파골세포분화 영향을 평가하였다.
본 연구는 치주질환을 일으키는 대표적 구강세균인 P. gingivalis와 A. actinomycetemcomitans를 열사멸하여, 쥐의 복강에 투여한 후 대퇴부의 해면골을 미세단층촬영기(micro-CT)로 촬영/분석하고 이들이 단독으로 골소실을 유발하는지 확인하였다. 또한, 세균에 의한 골소실과 파골세포분화와의 상관관계를 규명하기 위하여 열사멸한 P.
모든 동물실험은 서울대학교 동물실험윤리위원회에서 승인을 받은 후 진행하였다. 생체 내에서 세균이 미치는 영향을 확인하기 위하여 6주령 C57BL/6 수컷 쥐의 복강에 열사멸된 세균 또는 PBS를 4일 간격으로 두 차례 투여하였고, 실험시작 7일째 쥐를 희생시켜 오른쪽 대퇴골을 얻어 4%paraformaldehyde로 고정하였다. 고정 된 대퇴골을 미세단층촬영기(Skyscan 1172 scanner, Skyscan, Belgium)로 촬영하였다.
actinomycetemcomitans은11,068 × g로 37℃ 조건에서 원심분리하여 배지를 모두 제거해주고, PBS로 세 번 세척하였다. 세척된 세균은 LPS extraction kit (iNtRON Biotechnology, Korea)를 사용하여 제조사 설명서에 따라 추출을 진행하였다.
6주령 C57BL/6 수컷 쥐의 복강에 HKAa와 HKPg를 4일 간격으로 두 차례 투여하였다. 실험수행 7일째에 마우스의 대퇴부를 분리하여, 미세단층촬영기로 촬영하였다. 삼차원그림은 HKAa와 HKPg가투여된 마우스의 대퇴부 해면골이 대조군에 비해 줄어 있음을 보여준다(Fig.
gingivalis의 LPS에 의한 효과일 것이라고 가설을 세웠다. 이를 위해 두 세균에서 LPS를 분리하여 BMM과committed osteoclast precursor의 파골세포분화에 어떠한영향을 주는지 실험하였다. 예측한 것처럼, AaLPS와 PgLPS가 처리된 BMM의 TRAP-양성 다핵세포의 수가 농도의존적으로 감소하고(Fig.
1), 골소실 유발 기전을 규명하기 위해 골흡수를 담당하는 파골세포의 분화에 이들 균이 어떠한 영향을 주는지 연구하였다. 쥐의 장골에서 골수를 분리하고, M-CSF로 3일 동안 처리하여 만든 BMM과BMM에 M-CSF와 RANKL을 2일간 처리하여 파골세포로 분화가 운명지어진 파골전구세포(committed osteoclast precursor)를 만들어 실험에 사용하였다. HKAa와 HKPg를20 ng/ml의 RANKL과 함께 BMM에 처리하자, HKAa와HKPg 처리군은 TRAP-양성 다핵세포 수가 현저히 감소하였다(Fig.
추출한 골수세포는 10% FBS, 100 U/ml penicillin와100 µg/ml streptomycin이 포함된 α-MEM 배지에 2 ng/ml M-CSF를 첨가하여 37℃의 CO2 배양기에서 1일 동안 배양하였고, 기질세포를 제외한 부유 세포는 20 ng/ml M-CSF를 첨가하여서 분화 배지를 만든 후 3일 동안 배양하여 파골전구세포(Bone marrow-derived macrophage; BMM)로 사용하였다.
)으로 염색하였다. 현미경으로 관찰 시적자색의 TRAP 양성세포 중 핵이 3개 이상인 세포를 계수하여 통계 처리하였다.
대상 데이터
gingivalis가 골소실을 유발하는지 연구해 보았다. 6주령 C57BL/6 수컷 쥐의 복강에 HKAa와 HKPg를 4일 간격으로 두 차례 투여하였다. 실험수행 7일째에 마우스의 대퇴부를 분리하여, 미세단층촬영기로 촬영하였다.
6주령의 C57BL/6 수컷 쥐를 오리엔트 바이오(Seongnam, Korea)에서 구매하였고, 쥐의 장골에서 골수세포를 추출하였다. 추출한 골수세포는 10% FBS, 100 U/ml penicillin와100 µg/ml streptomycin이 포함된 α-MEM 배지에 2 ng/ml M-CSF를 첨가하여 37℃의 CO2 배양기에서 1일 동안 배양하였고, 기질세포를 제외한 부유 세포는 20 ng/ml M-CSF를 첨가하여서 분화 배지를 만든 후 3일 동안 배양하여 파골전구세포(Bone marrow-derived macrophage; BMM)로 사용하였다.
A. actinomycetemcomitans ATCC43718과 P. gingivalis ATCC49417은 American Type Culture Collection (USA)에서 구입하였다. P.
Brain heart infusion (BHI) 배지는 BD Biosciences (USA)에서 구입하였다. Vitamin K와 hemine은 Sigma-Aldrich Chemical Inc.
그리고 2 × 105 cells/ml의 committed osteoclast precursor을 96-well plate에 well당 200 µl씩seeding하고, 20 ng/ml M-CSF을 첨가한 배지에 열사멸된 세균 또는 LPS를 농도 별로 처리하여 5시간 또는 8시간 동안 배양하였다. 세포는 고정액(26% citrate, 66% acetone, 8% formaldehyde)으로 고정해주고 TRAP 염색용액(Sigma-Aldrich Chemical Inc.)으로 염색하였다. 현미경으로 관찰 시적자색의 TRAP 양성세포 중 핵이 3개 이상인 세포를 계수하여 통계 처리하였다.
데이터처리
모든 실험은 3번 이상 반복 수행하였으며 결과값은 통계처리하여 평균치와 표준편차를 계산하여 나타내었다. 실험군 간의 유의성은 양측 검증법(two-tailed t test)으로 p < 0.
실험군 간의 유의성은 양측 검증법(two-tailed t test)으로 p < 0.05 수준에서 유의적 차이를 검증하였다.
고정 된 대퇴골을 미세단층촬영기(Skyscan 1172 scanner, Skyscan, Belgium)로 촬영하였다. 촬영된 그림을 기반으로 대퇴골의 3차원 영상을 얻고, 분석프로그램(SkyScan CT analyzer)으로 뼈의 용적 비, 뼈 잔기둥의 두께, 뼈 잔기둥의 수, 뼈 잔기둥 간 간격을 비교 분석하였다.
성능/효과
1A). HKAa와 HKPg가 투여된 마우스는 대조군에 비해 뼈의 용적비와 뼈 잔기둥 두께가 유의적으로 감소하였다. 또한 109 CFU/ml의 HKPg가 투여된 마우스의 뼈 잔기둥 수가 감소하고, 뼈 잔기둥간 간격이 증가하였다(Fig.
gingivalis에서 분리한 LPS 역시 RANKL-매개 파골세포분화는 감소시키고, committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 유도하였다. 결과적으로 치주원인균인 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis는 committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 증가시키는데, 이 세균들의 LPS가 핵심 역할을 수행하는 것으로 판단되며 이를 통해 골 흡수를 유발함을 알 수 있었다.
치주질환 쥐 모델이 치주원인균에 의한 치조골소실을 평가하는 적절한 모델이나, 최소 한 달의 시간이 소요되는 만큼 일주일만에 골소실 여부가 판단 가능한 치주원인균-복강투여 마우스모델은 이를 보완 가능할 것으로 여겨진다. 결론적으로, 치주원인균인 A. actinomycetemcomitans와 P. gingivalis는 골소실을 단독으로 유발시킬 수 있는 만큼 이는 치주질환의 치조골소실에 의한 치아상실 발생 기전을 뒷받침하는 결과라 하겠다.
각 세균이 mid-log기에 도달하였을 때 1× 1010 CFU/ml로 조정하여 60℃에서 1시간 동안 열처리하였다. 열사멸된 A. actinomycetemcomitans (HKAa)과 P. gingivalis (HKPg)의 사멸여부는 1.5% agar가 첨가된 BHI 배지에 사균을 도말하고 37℃에서 1일 동안 배양하였고 세균 집락이 관찰되지 않는 것으로 확인하였다(data not shown).
gingivalis에서 분리한 LPS에 의한 파골세포분화 영향을 연구하였다. 열사멸한 A. actinomycetemcomitans (HKAa)와 열사멸한 P. gingivalis (HKPg)가 복강으로 투여된 쥐의 대퇴골은 대조군에 비해 감소된 골량을 보여주었다. 이러한 골소실의 증가가 파골세포분화 때문인지 확인하기 위해 파골세포분화를 연구한 결과, bone marrow-derived macrophage (BMM)의 RANKL-매개파골세포분화를 감소시켰으나, committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 유도함을 확인하였다.
이를 위해 두 세균에서 LPS를 분리하여 BMM과committed osteoclast precursor의 파골세포분화에 어떠한영향을 주는지 실험하였다. 예측한 것처럼, AaLPS와 PgLPS가 처리된 BMM의 TRAP-양성 다핵세포의 수가 농도의존적으로 감소하고(Fig. 3A, B), AaLPS와 PgLPS는 committed osteoclast precursor의 TRAP-양성 다핵세포 수를 증가시킴을 관찰하였다(Fig. 3C, D). 이 결과는 HKAa와 HKPg와 동일하게, AaLPS와 PgLPS가 RANKL-매개 파골세포분화를 감소시키고 committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 유도함을 보여준다.
3C, D). 이 결과는 HKAa와 HKPg와 동일하게, AaLPS와 PgLPS가 RANKL-매개 파골세포분화를 감소시키고 committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 유도함을 보여준다. 우리의 결과는 Escherichia coli O55:B5 LPS가 BMM의 파골세포분화를 감소시키고, committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 증가시킨다는 연구결과와 일치한다[24].
2C, D). 이 결과는 HKPg와HKAa가 파골세포 분화를 유도할 수 있음을 나타낸다. 이러한 결과는 P.
1B). 이 결과로 HKAa와 HKPg는 골 소실을 유도함을 알 수있고, 이는 치주질환 쥐 모델에서 A. actinomycetemcomitans와P. gingivalis는 골 흡수를 증가시킨다[5, 23]는 결과와 일치한다.
gingivalis (HKPg)가 복강으로 투여된 쥐의 대퇴골은 대조군에 비해 감소된 골량을 보여주었다. 이러한 골소실의 증가가 파골세포분화 때문인지 확인하기 위해 파골세포분화를 연구한 결과, bone marrow-derived macrophage (BMM)의 RANKL-매개파골세포분화를 감소시켰으나, committed osteoclast precursor의 파골세포분화를 유도함을 확인하였다. 세균에 의한 파골세포분화 결과와 동일하게 A.
결과적으로 그람 음성세균에 의해 조절되는 파골세포분화능력은 LPS 때문에 나타나는 것이라 여겨진다. 추가적으로 세균과 LPS에 의한committed osteoclast precursor의 파골세포분화 결과가 생체 외 실험 결과와 일치함을 확인할 수 있었다. 이는 생체외 골소실을 예측하기 위해 committed osteoclast precursor를 활용한 분화연구 진행이 적절하다는 것을 말해준다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Porphyromonas gingivalis는 어떤 것의 발병과 밀접하게 연관되어 있는가?
gingivalis와 A. actinomycetemcomitans는각각 만성 치주염(Chronic periodontitis)과 국소공격성 치주염(Localized aggressive periodontitis) 발병과 밀접하게 연관되어 있다[3, 14]. 그람 음성세균의 핵심 병독력인자인 지질다당체(Lipopolysaccharide; LPS)는 다양한 염증-매개물질을 유도하여 단핵구/대식세포, 림프구, 다핵구와 같은 면역세포를 질환부위로 몰려오게 한다[7, 12].
치주질환은 무엇인가?
치주질환은 만성염증성 질환으로 심할 경우 치조골을 파괴시켜 성인 치아상실의 주된 원인이 된다[11]. 유전, 환경적 요인 등 다양한 원인에 의해 치주질환이 진행 되지만, 치태내 병원성세균은 치주질환을 유발하는 핵심요인으로 잘 알려져 있다[4, 20].
골 항상성은 어떻게 유지되는가?
골 항상성(Bone homeostasis)은 골 흡수를 담당하는 파골세포(Osteoclast)와 골형성을 담당하는 조골세포(Osteoblast)의 활성과 분화의 적절한 균형에 의해 유지된다[16]. 조혈모세포에서 기원한 파골세포는 핵심 사이토카인인 M-CSF (Macrophage-colony stimulating factor)와 RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand)에 의해 분화된 다핵거대세포(Multinucleated giant cell)로 약해진 뼈를 파괴하는 역할을 수행함으로써 골 항상성을 유지하게 한다[1, 8].
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