[논문]고변동성 제제의 생물학적 동등성 평가에서 3×3 교차설계법 연구

박지애; 박상규

doi:10.5351/kjas.2016.29.2.279

초록
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최근 식품의약품안전처는 의약품동등성시험기준에 고변동성 제제의 생물학적 동등성(생동성) 평가 기준을 넓혀주는 새로운 규정을 추가하면서 고차 교차설계법을 활용하여 생동성 평가를 하는 논의가 확대되고 있다. 확장된 생동성 기준을 적용하기 위해서는 3기간 이상의 교차설계법이 적용되어야 하지만 아직 관련된 논의가 많이 이루어지지 않고 있다. 본 연구에서는 $3{\times}3$ 교차설계법에 기초한 생동성 평가의 통계적 추론과정을 제시하고 논의한다. 또한 사례를 통해 $3{\times}3$ 교차설계법을 활용한 생동성 평가를 식품의약품안전처 의약품동등성시험기준에 따라 진행하고 그 의미를 논의한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Bioequivalence trials based on higher order crossover designs have recently been conducted for highly variable drugs since the Ministry of Korea Food and Drug Safety (MFDS) added new regulations in 2013 to widen bioequivalence limits for highly variable drugs. However, a statistical discussion of hi...

Bioequivalence trials based on higher order crossover designs have recently been conducted for highly variable drugs since the Ministry of Korea Food and Drug Safety (MFDS) added new regulations in 2013 to widen bioequivalence limits for highly variable drugs. However, a statistical discussion of higher order crossover designs have not been discussed yet. This research proposes the statistical inference of bioequivalence based on $3{\times}3$ crossover design and discusses it with the MFDS regulations. An illustrated example is also given.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

3×3 교차설계법을 이용한 통계분석은 일반화 선형이론을 통해 분석될 수 있지만, 본 연구에서는 최적설계가 만들어지는 과정과 일반화 선형이론에서 제공하고 있지 않지만 MFDS에 서 요구하고 있는 형식의 분산분석표 유도, 피험자 수 계산, 사례를 통해서 확장된 생동성 기준을 적용하는 방법을 논의하였다.
본 연구는 통계기반이 약한 제약산업에서 고변동성 제네릭 의약품을 개발할 때 보다 구체적인 도움을 주기 위해 그 내용과 과정을 비교적 상세하게 기술하였으며, 향후 다양한 고차 교차설계법 설계를 고려할 때 바람직한 기준이 되기를 기대한다.
본 연구에서는 고변동성 제제의 생동성 시험에 가장 많이 활용되고 있는 2×4 교차설계법이 윤리적인 이유로 3기간이 선호될 경우 사용할 수 있는 3×3 교차설계법의 최적설계로 제안하고, 이와 관련된 통계적추론과정을 설명하였다.

가설 설정

1. 시험제제의 총 투여횟수가 대조제제에 비해 많은 경우는 제외한다.

제안 방법

3×3 교차설계법은 일반화 선형모형 이론을 통해 분석될 수 있지만, 본 연구에서는 두 제제에 대한 3×3 교차설계의 다양한 설계 가운데 최적의 설계를 선택하는 과정과 MFDS의 의약품동등성기준에서 요구하고 있는 형식의 분산분석표 도출 및 고변동성 제제와 관련된 새로운 기준 적용에 대해서 함께 논의한다.
1장 서론에서 설명한 바와 같이 최근 고변동성 제제의 특허가 많이 만료되어 이를 위한 생동성 시험이많이 이루어지고 있다. MFDS에서는 구체적으로 고변동성 제제의 정의를 생동성 시험에서 3주기 혹은 4주기 반복교차 시험결과 C_max의 피험자 내 변동계수가 30% 이상인 것으로 하고 이를 위한 생동성 시험기준을 2013년 변경하였다. 오리지널 제제의 변동성이 큰 경우 시험제제 역시 오리지널 제제의 변동성을 함께 반영하겠다는 의미이다.
또한, 최적설계로 결정한 3×3 교차설계법을 사례를 통해 적용하여 MFDS의 의약품동등성시험기준(2013)에 따라 생동성 평가를 진행하고 그 의미를 설명한다.
유의수준(α) 5%, 검정력(1 − β) 80% 하에서, 로그변환 된 각 제제의 평균의 차이인 F는 0부터 0.15까지 0.05의 간격을 적용하였고, CV는 0.3부터 0.5까지 0.05의 간격을 적용하였다.

대상 데이터

우리나라에서는 아직 3×3 교차설계법으로 이루어진 생동성시험은 드물고, 또한 관련 시험자료가 공개되지 않아 예시를 위한 가상적인 자료를 만들었다. 자료는 고변동성 제제의 특성을 만족시키기 위해 C_max에 대한 피험자 내 변동이 30%가 넘도록 만들어 졌으며, 피험자 수는 군당 10명씩, 총 30명으로 Table 3.1과 같이 구성하였다. 사례 자료는 SAS로 프로그램하여 분석하였으며, 프로그램은 첫 번째 저자에게 요청하면 제공할 수 있다.

데이터처리

1과 같이 구성하였다. 사례 자료는 SAS로 프로그램하여 분석하였으며, 프로그램은 첫 번째 저자에게 요청하면 제공할 수 있다.

이론/모형

1)의 분산분석표는 다음과 같이 유도할 수 있다. 설계방법은 다르지만 Noh와 Park (2013)의 추론과정과 유사하게 진행되므로 이를 참고할 수 있다.

성능/효과

1. AUC_t는 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 한다.
2. C_max는 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 로그변환한 평균치 차가 log 0.8에서 log 1.25 이내이어야 하고, 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간은 다음의 식에 따라 계산되는 범위를 만족해야 한다. 다만, 변동계수 값이 50% 이상일 때에는 log 0.
2. 한 기간이나 한 순서에 모두 같은 제제가 배열되는 경우는 제외한다.
각 생체이용률의 90% 신뢰구간은 AUCt가 (−0.0265, 0.1414), Cmax가 (−0.1135, 0.2507)로 AUCt는 생동성 기준 (−0.2331, 0.2331)에 포함되지만 Cmax는 생동성 기준을 초과하기 때문에 기존의 생동성 판정 기준을 통해서는 제제간의 생동성을 입증할 수 없다.
즉, 오지지널 의약품인 대조제제의 피험자내 변동성이 30% 이상일 경우 AUC_t에서는 기존과 동일한 기준이 적용되지만 C_max에 대해서는 피험자내 변동성이 커짐에 따라 생동성 허용구간을 확장하여 줌으로써, 피험자 수 증가에 대한 부담을 감소시켰다고 볼 수 있다. 단, 확장된 생동성 구간을 적용시키기 위해서는 C_max에 대한 대조제제의 피험자 내 변동계수가 30%임을 입증하여야 하므로, 대조제제의 피험자 내 변동계수를 계산할 수 있는 3기간 이상의 고차 교차설계를 적용하여야 한다.
3275)이므로 두 제제간의 동등성을 입증할 수 있다. 참고로 분산분석표를 보면 AUC_t와 C_max 모두에서 순서효과, 제제효과, 기간효과와 같은 고정효과들이 통계적으로 유의하지 않아두 제제의 생동성 입증 추론 결과가 적절함을 알 수 있다.

후속연구

3×3 교차설계법을 이용한 통계분석은 일반화 선형이론을 통해 분석될 수 있지만, 본 연구에서는 최적설계가 만들어지는 과정과 일반화 선형이론에서 제공하고 있지 않지만 MFDS에 서 요구하고 있는 형식의 분산분석표 유도, 피험자 수 계산, 사례를 통해서 확장된 생동성 기준을 적용하는 방법을 논의하였다. 특히 본 연구논문에서 유도된 분산분석표는 만약 생동성 시험에서 제제간의 생동성 평가에 실패하였을 때 사용되는 추가시험의 일관성 검증에서도 꼭 필요한 내용이라 그 의미가 있다고 할 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	생물학적동등성 시험이란?	생물학적동등성(이하 생동성) 시험은 오리지널 의약품(original drugs)의 특허기간이 만료된 후 오리지널 의약품과 제네릭 의약품(generic drugs)이 생체이용률(bioavailability)에 있어서 통계적으로 동등함을 입증하는 시험이다. 여기서, 제네릭 의약품은 오리지널 의약품과 성분, 함량, 제형 등을 동일하게 하여 만들어낸 것이고, 생체이용률은 약물 투여 후 활성성분(active ingredient)이 흡수되는 정도(extent)와 속도(rate)를 측정한 것으로 생체이용률 지표로는 AUCt(Area Under Concentrationtime curve, 혈중 약물농도-시간곡선 하 면적)와 Cmax(the peak concentration, 최고혈중농도)를 사용한다.
	우리나라 식품의약품안전처에서 2013년 의약품동등성시험기준에 고변동성 제제와 관련한 새로운 규정을 추가하게 된 배경은?	고변동성 제제의 경우 가장 큰 문제점은 일반적인 생동성 시험 설계법인 2×2 교차설계법에 의한 시험에서 지나치게 많은 피험자가 필요하다는 것이다. 오리지널 의약품의 경우 특허기간 동안 유효성과 안전성이 확보되어 있었기 때문에 같은 주성분을 함유하고 있는 제네릭 의약품의 경우에 지나치게 많은 피험자는 비용 뿐만 아니라 윤리적으로 바람직하지 못한 상황일 수 있다.
	제네릭 의약품이란?	생물학적동등성(이하 생동성) 시험은 오리지널 의약품(original drugs)의 특허기간이 만료된 후 오리지널 의약품과 제네릭 의약품(generic drugs)이 생체이용률(bioavailability)에 있어서 통계적으로 동등함을 입증하는 시험이다. 여기서, 제네릭 의약품은 오리지널 의약품과 성분, 함량, 제형 등을 동일하게 하여 만들어낸 것이고, 생체이용률은 약물 투여 후 활성성분(active ingredient)이 흡수되는 정도(extent)와 속도(rate)를 측정한 것으로 생체이용률 지표로는 AUCt(Area Under Concentrationtime curve, 혈중 약물농도-시간곡선 하 면적)와 Cmax(the peak concentration, 최고혈중농도)를 사용한다.

참고문헌 (8)

Benet, L. (2006). Why highly variable drugs are safer, Meeting of FDA Committee for Pharmaceutical Science, http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/slides/2006-4241s22.ppt.
Blume, H. H. (2010). Highly variable drugs: reasons for high variability and solutions to overcome BE problems, Modem Strategies for the Development of Genetic Drugs 20th AGAH Annual Meeting, Hamburg. http://www.agah.info/uploads/media/Blume H BE-HVD AGAH 2010 Einleitung1.pdf
Chow, S. C. and Liu, L. (2008). Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies, 3th edition, Chapman & Hall.
Jeong, G. and Park, S. (2011). On Evaluation of Bioequivalence for Highly Variable Drugs, The Korean Journal of Applied Statistics, 24, 1055-1076.

원문보기 상세보기
Ministry of Food and Drug Safety (2013). Regulations of Bioequivalence Trials, Publication No.2013-237.
Noh, S. and Park, S. (2013). Some statistical considerations on 2k crossover designs for bioequivalence trial, The Korean Journal of Applied Statistics, 26, 675-686.

원문보기 상세보기
Park, S. (2014). Statistical Methods for Bioequivalence Trials, Free Academy.
Park, S. (2007). On sample size determination of bioequivalence trials, Journal of Korean Data & Infor-mation Science Society, 18, 365-373.

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