[논문]신경작용제 해독제 의약품 품목허가 사례 연구

이근우; 안서연; 허병일

doi:10.9766/kimst.2016.19.1.119

신경작용제 해독제 의약품 품목허가 사례 연구
A Case Study on the FDA Approval of Medical Treatments against Nerve Agent Poisoning 원문보기

韓國軍事科學技術學會誌 = Journal of the KIMST, v.19 no.1, 2016년, pp.119 - 126

이근우 (삼양화학공업 기술연구소) , 안서연 (삼양화학공업 기술연구소) , 허병일 (삼양화학공업 기술연구소)

Abstract ▼ AI-Helper

The US Army used MARK-1 composed of atropine autoinjector and 2-PAM autoinjector as a medical countermeasure against nerve agent poisoning. Recently, it has been being replaced by the ATNAA(Antidote Treatment Nerve Agent AutoInjector) for improvement the convenience in use and rapid detoxification effect. ATNAA(FDA approval, NDA 21-175, 2002. 1. 17) is a multi-chambered autoinjector that sequentially delivers atropine and 2-PAM through a single needle to allow Warfighters to survive against lethal exposure to nerve agents. In this paper, our group investigated the case of FDA approval of ATNAA in a point of the various data required by FDA guideline, thereby making it easy to meet the KFDA guideline for the approval of the prototype our group has been developed. The purpose of this study is to provide a reference for efficient research activities to minimize time and cost. Additionally, the purpose of this study is to provide a reference for the planning for the development of similar drug.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

4). 본 연구팀에서 개발한 단일형 자동주사기가 군의 해독체계로서 전력화되기 위해서는 식약처의 의약품품목허가를 획득하여야 하는데, 본고에서는 미국의 단일형 자동주사기인 ATNAA의 허가사례를 소개함으로서 본 연구팀에서 개발한 단일형 자동주사기의 국내 의약품 품목허가를 위해 필요한 자료의 범위를 설정하고자 하였다.
사람을 대상으로 하는 의약품을 개발하기 위해서는 약물의 유효성, 안전성 및 제제화가 필수적으로 수행되어야 하며 이러한 일련의 과정은 많은 시간과 비용이 소요된다. 본 연구팀은 1987년 전력화되어 현재까지 한국군의 신경작용제 해독제로 사용되고 있는 KMARK-1의 사용상의 편의성을 개선하고 신속한 약물투여로 해독처치가 이루어 질 수 있는 단일형 자동주사기를 개발하였다. 본 연구팀에서 개발한 단일형 자동주사기는 KMARK-1과 동일한 약물의 사용으로 안전성 및 유효성을 확보하였으며, 생산공정에 따라 두가지 약물을 순차적으로 충전함으로서 발생할 수 약물 간의 교차오염 가능성과 주사 방향에 따른 약물 투입량의 차이가 발생하는 미국의 신경작용제 해독제인 ATNAA의 단점을 보완하여 기능을 개선하였다.
본 연구팀은 KMARK-1의 여러 가지 사용상의 제한 사항을 해결하고 편의성을 확보하고자 기존의 KMARK -1을 대체하기 위한 단일형 자동주사기(Multi-chambered Single Autoinjector)를 개발하였다(Fig. 4). 본 연구팀에서 개발한 단일형 자동주사기가 군의 해독체계로서 전력화되기 위해서는 식약처의 의약품품목허가를 획득하여야 하는데, 본고에서는 미국의 단일형 자동주사기인 ATNAA의 허가사례를 소개함으로서 본 연구팀에서 개발한 단일형 자동주사기의 국내 의약품 품목허가를 위해 필요한 자료의 범위를 설정하고자 하였다.
비록 동일한 약물을 사용한 자동주사기 일지라도 그 약물을 체내에 주입하는 방법이 다르다면 기존의 자동주사기와 동일한 효능을 나타냄을 증명하여야 의약품으로서 허가를 획득할 수 있다. 이에 본 연구팀은 미국의 ATNAA 허가에 필요한 여러 자료들을 분석함으로서 앞으로 단일형 자동주사기의 식약처 허가를 위해 수행되어야할 시험 및 자료의 범위를 설정하고, 시간과 비용을 최소화하여 효율적인 연구활동의 기술적인 참고가 되고자 하였다.
주성분이 체내에 흡수되고 효력을 상실할 때까지 일련의 과정을 추적하여 그 결과를 기재한 문서이다. 동물을 이용한 효력시험, 약리시험, 흡수, 분포, 대사, 배설 시험 및 약물상호작용 등에 관한 시험을 실시한다.
주성분이 체내에 흡수되었을 때 최고 흡수농도 (Cmax) 및 이에 도달하는 시간(Tmax), 혈중농도-시간 사이의 면적(AUC) 값을 구하기 위해 임상시험을 통하여 얻은 결과를 기재한 문서이다. 기존의 두 주사액을 시간 간격을 두어 순차적으로 투여하였을 때와 연속적으로 투여하였을 때 주성분의 Cmax 및 AUC 등의 변화를 임상적으로 알아보기 위하여 임상시험(실험 1)을 실시하였으며 그 결과를 Fig.

제안 방법

주성분이 체내에 흡수되었을 때 최고 흡수농도 (Cmax) 및 이에 도달하는 시간(Tmax), 혈중농도-시간 사이의 면적(AUC) 값을 구하기 위해 임상시험을 통하여 얻은 결과를 기재한 문서이다. 기존의 두 주사액을 시간 간격을 두어 순차적으로 투여하였을 때와 연속적으로 투여하였을 때 주성분의 Cmax 및 AUC 등의 변화를 임상적으로 알아보기 위하여 임상시험(실험 1)을 실시하였으며 그 결과를 Fig. 6 및 Table 4에 나타내었다(혈중 최고 농도 도달시간(Tmax)은 주요 변수로 고려하지 않았다).
주성분이 체내에 흡수되고 효력을 상실할 때까지 일련의 과정을 추적하여 그 결과를 기재한 문서이다. 동물을 이용한 효력시험, 약리시험, 흡수, 분포, 대사, 배설 시험 및 약물상호작용 등에 관한 시험을 실시한다. 이와 관련하여 한국의 식약처는 ｢의약품의 품목허가 신고 ․ 심사 규정｣(식약처 고시 제2015-27호, 2015.
신경작용제 해독제는 독성물질의 해독 시 유효 약물이 일정시간 이내 Cmax에 도달하여 해독작용을 나타내어야 하므로 Cmax가 중요한 평가 변수가 된다. 따라서 ATNAA의 Cmax를 MARK-1과 동일하게 유지시키기 위하여 아트로핀(At)의 농도를 증대시켜 추가 임상시험(실험 2)을 진행하였다. 여기에서, 팜(2-PAM)의 농도는 증대시키지 않았는데 이는 동일 부위 근육 주사 시 아트로핀(At)은 팜(2-PAM)에 의해 체내 흡수가 저해되지만 팜(2-PAM)은 아트로핀(At)으로 인한 체내 흡수에 영향을 주지 않기 때문에 600 mg으로 양을 고정하였다.
제조원인 메리디안 메디칼 테크놀로지(MMT)사의 홈페이지에서 ATNAA의 제원을 확인할 수 있으며, KMARK-1와 비교하였다(Table 1).
서론에서 소개하였듯이, ATNAA는 기존의 해독제인 MARK-1의 사용상의 편의성을 증대시켜 신경작용제 중독 시 신속한 해독처치가 이루어 질 수 있도록 개발되었다. 주사용액을 담지하는 하나의 카트리지의 가운데 고무마개를 사용하여 격실을 만든 후 자동주사기 전단에는 아트로핀(At) 주사액을, 후단에는 팜(2-PAM) 주사액을 충전하여 한번의 조작으로 두 주사용액이 순차적으로 방출되도록 설계되었다(Fig. 5).

대상 데이터

ATNAA의 구조, 제원 및 각 부분의 기능은 자동주사기 제조원인 메리디안 메디칼 테크놀로지(Meridian Medical Technology, MMT)사의 홈페이지[11] 및 미국 특허[12]에서 정보를 획득할 수 있으며, 의약품 품목허가와 관련된 사항은 FDA의 홈페이지[13]에서 정보를 획득할 수 있다.
ATNAA의 의약품 품목허가 획득을 위해서 총 27종의 자료를 제출하였다(Table 2).

성능/효과

7 mL로 25 %증량시킨 결과 주성분간의 Cmax가 동일하게 유지되 었다. Fig. 6의 결과를 로그(log) 변환하여 통계 처리한결과, 비록 AUC는 90 % 신뢰구간을 벗어난 값을 보였지만 Cmax가 중요 평가 변수임을 고려하였을 때 그 값이 90 % 신뢰구간 이내이므로 ATNAA와 MARK-1이 생물학적으로 동등함이 입증되었다.
본 연구팀은 1987년 전력화되어 현재까지 한국군의 신경작용제 해독제로 사용되고 있는 KMARK-1의 사용상의 편의성을 개선하고 신속한 약물투여로 해독처치가 이루어 질 수 있는 단일형 자동주사기를 개발하였다. 본 연구팀에서 개발한 단일형 자동주사기는 KMARK-1과 동일한 약물의 사용으로 안전성 및 유효성을 확보하였으며, 생산공정에 따라 두가지 약물을 순차적으로 충전함으로서 발생할 수 약물 간의 교차오염 가능성과 주사 방향에 따른 약물 투입량의 차이가 발생하는 미국의 신경작용제 해독제인 ATNAA의 단점을 보완하여 기능을 개선하였다. 그러나 자동주사기 개발만으로 의약품으로서 인체에 사용할 수 없다.
이상의 결과를 요약하자면, 미국의 신경작용제 해독제인 MARK-1의 사용상의 편의성을 개선하고 신속한 해독처리를 위해 개발한 ATNAA는 안전성이 확보된 아트로핀(At) 및 팜(2-PAM)을 주성분으로 사용함으로 동물을 이용한 비임상시험은 실시하지 않았으며, 유효 약물의 체내 흡수능만을 평가하여 FDA의 허가(NDA 21-175, 2002. 1. 17)를 획득하였다.

후속연구

FDA의 홈페이지에서 ATNAA의 의약품 품목허가를 위해 제출된 자료에 대한 정보를 확인할 수 있다. 비록 제한된 정보이지만 공개된 자료를 분석함으로서 향후 본 연구팀에서 개발한 단일형 자동주사기의 식약처 허가를 위해 필요한 자료의 범위를 설정할 수 있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	유기인(organophosphate, OP) 계열의 신경작용제는 무엇이 있는가?	GA(tarbun), GB(sarin), GD(soman), GF(cyclosarin) 및 VX(V-agent)는 널리 알려진 대표적인 맹독성의 유기인(organophosphate, OP) 계열의 신경작용제이다. 신경작용제는 신경 전달 효소인 아세틸콜린에스테라제 (acetylcholinesterase, AChE)의 활성자리인 serine hydroxyl기를 인산화(phosphorylation)하여 P-O-P 결합을 생성하고 아세틸콜린에스테라제(AChE)의 가수분해 작용을 억제한다.
	신경작용제의 중독증상은 무엇이 있는가?	신경작용제의 중독증상은 크게 급성 콜린성 신경증상(acute cholinergic symptoms), 흥분성 뇌신경손상 (excitotoxic brain injuries), 심근손상(cardiomyopathy) 및지발성 다발성 신경염(organophosphate-induced delayed polyneuropathy, OPIDPN)등의 독성병리학적 형태로 나타난다. 이중 급성 콜린성 신경증상(acute cholinergic symptoms)은 신경조직과 근육에 널리 분포되어 중추신경계(central nervous system)와 말초신경계(pheripheral nerveous system, PNS)의 신경전달을 담당하는 물질인 아세틸콜린(ACh)의 가수분해를 촉매하는 아세틸콜린 에스테라제(AChE)의 비가역적 억제로 인해 아세틸콜린(ACh)이 시냅스(synapses), 신경-근접부(neuromuscular junctions) 및 신경-접합부(neuroglandular junctions)에 과도하게 축적되어 일어나는 것으로[2~4], 무스카린성 증상(muscarinic signs), 니코틴성 증상(nicotinic signs) 및 중추성 증상(central effects)으로 구분되며, 심한 경우 호흡곤란에 의해 사망에 이르게 된다[5,6].
	급성 콜린성 신경증상의 치료제로 군에서 사용하던 MARK-1 치료 킷의 문제점으로 지적된 것은 무엇인가?	급성 콜린성 신경증상(acute cholinergic symptoms)의 치료방법으로 미국에서는 아트로핀(At) 자동주사기 (NDA 17-103, 1973년) 및 팜(2-PAM) 자동주사기(NDA 18-986, 1964년)를 키트화한 MARK-1을 개발하여 운용 하였다. 그러나 효과적인 해독처치를 위해서는 아트로핀(Atropine)과 팜(2-PAM)을 수분 이내 신속하게 투여하여야 하나, 기존의 MARK-1은 신경작용제 중독 시 2개의 자동주사기를 각각 투여해야하기 때문에 투여 시간 지연으로 인한 해독효과 저해 및 일부 신경계통이 손상된 환자가 조작이 번거로울 수 있다는 문제가 제기되어 미 국무성 주도하에 MARK-1의 아트로핀 (At) 및 팜(2-PAM) 자동주사기를 1개의 자동주사기로 단일화한 ATNAA(Antidote Treatment Nerve Agent AutoInjector)를 개발하고, 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, 이하 “FDA”로 약칭) 허가(NDA 21-175, 2002)를 획득하여 MARK-1을 대체하고 있다 (Fig. 2).

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http://www.samyangchem.com
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http://www.fda.org

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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