[논문]신경작용제 해독제의 약리기전 및 연구개발

조영

doi:10.9766/kimst.2011.14.5.920

신경작용제 해독제의 약리기전 및 연구개발
Investigation of the Pharmacological Mechanisms and the R&D of Medical Countermeasures Against Nerve Agent Poisoning 원문보기

韓國軍事科學技術學會誌 = Journal of the KIMST, v.14 no.5, 2011년, pp.920 - 931

Abstract ▼ AI-Helper

Nerve agents are irreversible inhibitors of the cholinesterase enzyme. Exposure causes a progression of toxic signs, including hypersecretions, fasciculations, tremor, convulsions, respiratory distress, epileptiform seizures, brain injuries and death. A combined regimen of prophylaxis and therapy is the most effective medical countermeasure for dealing with the threat of nerve agent poisoning to military personnel. In this paper, the author investigated the updated technologies regarding various pre- and post-treatment drugs for nerve agents detoxification which are under development in several countries including Korea. Some characteristics of active ingredients in the formulations of drugs, their action mechanisms, and effectiveness were analyzed. Additionally, part of experimental data on the transdermal patch studied in ADD using beagle dogs was introduced.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

결론적으로, 본 논문에서는 Fig. 21과 같은 연구개발동향 및 발전추세를 제시함으로서, 신경작용제 해독연구분야에 효과적으로 도움이 될 수 있는 중장기 계획을 수립하는데에 참고가 되고자 하였으며, 나아가서는 연구과제 도출 시 주관형태 결정, 또는 국제협력 가능성등을 판단하는데에 기여하고자 하였다.
제조된 패치 시제품의 부작용시험(동물행동독성시험), 약효시험(쥐, 기니픽, 토끼, 개, 영장류등)등을 거쳐 식품의약품안전청으로부터 IND(Investigational New Drug) 승인을 획득하게 되었다. 국과연 예방패치와 유사한 형태로 이스라엘에서 개발된 예방패치가 있는데 기술적인 차이점을 소개하고자 하였으며, 이밖에도 미국 및 유럽국가들에서 개발 진행 중인 예방제, 치료제, 뇌보호제를 함께 소개 하고자 한다.
각 형태에 따라 약효가 나타나는 시간, 지속시간 등이 다르고, 인체 부작용 유발 가능성에서 차이가 있는데, 각국에서 개발되고있는 신경작용제 해독제들은 각각 약효 성분이 다르고, 제제의 형태가 다양하다. 본 논문에서는 각 국가별로 개발되거나, 개발 진행 중인 해독제 종류를 소개하여, 앞으로 차세대 해독제 연구를 기획하는데에 기술적인 참고가 되고자 하였다. 미래에 추진될 해독제 연구로는 생촉매(biocatalyst)를 이용한 신경작용제 예방 및 치료제 개발 연구등을 예를 들 수 있는데, 신경작용제를 1:1로 결합하여 제거하는 scavenger 개념 보다는 1:100 이상 제거하는 생촉매의 연구개발이 바람직하다고 할 수있다.

제안 방법

그 후 외국에서 필수적인 전처치제로 사용 중인 pyridostigmine 정제를 ○○사에서 모방개발을 시도하였다. 업체에서 제작된 시제품에 대하여 국과연에서 기술시험평가를 실시하고, 야전에서 운용시험까지 완료하였으나, 군에 보급되지는 않았다.
인체안전성을 최우선적으로 고려하고, 야전에서 운용하기 편리하도록 DDS 패치형 제제로 설계되어 시제품이 제조되었다. 의약품의 효능은 일정범위 까지는 혈액 중의 약물농도와 비례하게 되므로 동물 혈액 중의 약물농도를 정밀 제어하는 기법으로서 osmotic mini-pump등의 방법이 사용되었고^[23], 이결과를 바탕으로 피부부착형 패치가 설계되었다.
독성은 서로 상쇄되는 반면 약효는 상승되는 매우 이상적인 연구결과들이 다수 보고 되었다^[20,24～31]. 이러한 배경에서 본 연구팀은 이와같은 제한사항을 해결하고자 지속적인 연구를 실시한 결과 procycline[N-Methyl-D-Aspartate(NMDA) antagonist로서 anticholinergic effect 보유]과 physostigmine을 주요 성분으로 하는 패치 시제품을 제조하였다^{[3,28,29,32,33}]. 제조된 패치 시제품의 부작용시험(동물행동독성시험), 약효시험(쥐, 기니픽, 토끼, 개, 영장류등)등을 거쳐 식품의약품안전청으로부터 IND(Investigational New Drug) 승인을 획득하게 되었다.
효소는 단백질로서 인체에 투여 시 여러 가지 부작용을 유발시킬 수 있으므로 주로 인체안전성을 해결하고 신경작용제 GD에 효과적인 효소제제를 개발하기 위한 다양한 시험을 실시하였다. 인체부작용을 줄이기 위하여 인간의 혈액(혈청)에 존재하는 효소(butyrylcholinesterase)를 분리하여 생물공학적으로 유전자를 개량하여 효소예방제를 개발하였는데 그 3차 구조는 다음 Fig. 14와 같다.

대상 데이터

국과연에서 개발진행되었던 피부부착형 해독제는 자체 동물시험결과 예방 및 뇌보호효과가 매우 우수한 것으로 판명되었으며^[23,29,33], 외부 연구기관에 의뢰되어 수행된 인체부작용관련 연구 결과에서도 상당히 고무적인 결과를 얻게되었다. 인체안전성을 최우선적으로 고려하고, 야전에서 운용하기 편리하도록 DDS 패치형 제제로 설계되어 시제품이 제조되었다. 의약품의 효능은 일정범위 까지는 혈액 중의 약물농도와 비례하게 되므로 동물 혈액 중의 약물농도를 정밀 제어하는 기법으로서 osmotic mini-pump등의 방법이 사용되었고^[23], 이결과를 바탕으로 피부부착형 패치가 설계되었다.
신경작용제에 대한 해독연구로서, 각종 해독 후보물질의 합성, 작용제에 대한 효능평가시험 등을 국방과학연구소(이하 “국과연”으로 약칭)에서 1970년대부터 시작하였다. 해독 메커니즘 연구에 필수적인 효소 AChE를 전기가오리로부터 분리 정제하고, 그 후 실험동물의 뇌(brain)로부터 효소를 정제하여 관련 연구에 사용하였다. 이와같은 기술적 기반 하에서 1987년에 미국의 MARK-1을 모방개발한 해독제 킷 KMARK-1을 개발완료하여 양산 보급하였다.

성능/효과

국과연에서는 신경작용제에 대해 효과적으로 예방이 가능하고, 뇌보호효과를 겸비한 약효지속성 패치를 개발하기 위한 광범위한 연구를 실시하였다. 그 결과 기존의 해독제 보다 사용이 간편하고, 인체에 비교적 안전하며, 약효가 우수한 시제품 패치를 제조하여 식약청으로부터 IND 승인을 받고 임상시험 착수가 가능하게 되었다.
따라서 인체 부작용이 적고 뇌보호효과가 더욱 우수한 신규 후보약물에 대한 광범위한 연구를 1980년대부터 MRICD에서 지속적으로 실시하여온 것으로 알려졌는데, 그 결과 항경련효과가 우수한 몇가지 후보 약물 중에서도 midazolam이 가장 우수한 것으로 평가되었다^[39](Fig. 13). Midazolam의 의약품 허가를 위하여 임상시험이 종료된 것으로 추정되며, 수년이내에 diazepam을 대체하여 전력화 될 것으로 예상된다.
신경작용제는 신경말단 및 시냅스에 존재하는 AChE 의 serine residue에 존재하는 hydroxyl group과 결합하여 AChE를 비가역적으로 억제한다고 알려졌다. 이결과 Fig.
6은 국과연에서 실시한 beagle dog 실험 결과^[33]로서, 7×7 cm의 패치를 부착 후, 시간에 따라 나타나는 physostigmine 및 procyclidine의 농도를 관찰한 결과이다. 이 결과에서 나타난 약물농도 범위는 임상허용농도 보다 낮게 유지되었으며 약효도 장시간에 걸쳐서 지속되는 매우 고무적인 결과로 나타났다. 피부 부착형 패치는 전처치제인 pyridostigmine 정제(알약)와 뇌보호제 diazepam(주사제)의 기능을 복합시킨 것으로서 두 종류를 함께 사용하였을 경우 보다, 사용이 간편함은 물론, 인체에 안전하고, 약효도 우수한 것으로 국과연 기술시험결과 입증되었다^{[28,29,32,33]}.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	신경작용제의 독성원리는 어떻게 알려져있는가?	신경작용제는 신경말단 및 시냅스에 존재하는 AChE 를 비가역적으로 억제하여, 과량의 acetylcholine(ACh, 신경전달물질)이 시냅스에 존재하게 되어서 acetylcholine receptor(AChR)를 과잉 자극함으로서 독성작용이 시작되는 것으로 알려졌다[7,8]
	ATNAA의 특징은 무엇인가?	기존에 운용되던 MARK-1은 atropine 주사기와 PAM 주사기로 이원화 되어 있었는데(Fig. 11의 상), 2000년대 초반에 동일한 약효성분 이면서 주사기를 단일화시킨 ATNAA(Antidote Treatment Nerve Agent AutoInjector)로 대체 개발 되었다. ATNAA에는 기존 약물 (atropine, PAM)이 그대로 사용되었으며 단순히 사용 편이성을 증대시킨 것으로 판단된다.
	신경작용제의 해독을 위하여 중독 후 투여하는 약물은 무엇이 있으며 각각 어떤 작용을 하는가?	전처치제로 사용되는 pyridostigmine 정제는 일정부분 (약 30%)의 효소 AChE를 비가역적으로 저해함으로서 AChE가 신경작용제에 의해 비활성화되는 것을 막아준다[6]. 중독 후에는 anticholinergic drug인 atropine이 muscarinic receptor sites를 막아주고, 2-PAM(pyridine-2- aldoxime methylchloride)은 저해된 AChE를 재활성화시켜준다[6,10]. 그러나 이 약물들로만은 신경작용제에 의해 유발되는 seizure를 막아줄 수 없으므로 생존하더라도 치명적인 뇌손상을 초래하게 된다[11,12].

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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