High Glucose로 유도된 산화 스트레스에 대한 황칠나무 잎 추출물의 뇌신경세포 보호 효과 Neuronal Cell Protective Effect of Dendropanax morbifera Extract against High Glucose-Induced Oxidative Stress원문보기
본 연구는 한국 고유 식용 자원인 황칠나무의 잎을 이용한 항산화 효과 및 고혈당으로 인한 신경/뇌신경세포 보호 효과를 알아보고자 실시하였다. 황칠나무 잎 추출물의 총폴리페놀 함량, ABTS와 DPPH 라디칼 소거 활성을 측정하였으며 활성이 가장 높은 80% 에탄올 추출물을 이용하여 극성 정도에 따라 분획을 하였다. 이들 중 ethyl acetate 분획물이 총 항산화력(FRAP assay)과 지질과산화물(MDA) 생성 억제 활성이 다른 분획물에 비하여 유의적으로 높은 값을 나타냈다. 이를 이용하여 신경세포로서의 PC12 세포와 인간 뇌조직 유래 뇌신경세포로서의 MC-IXC 세포에서 $H_2O_2$와 고혈당에 의한 세포생존율을 측정하였고, ethyl acetate 분획물은 산화적 스트레스로부터의 효과적인 세포 보호 효과를 나타냈다. 또한, 뇌신경말단에서 신경전달물질(ACh)의 분해를 유발하는 효소(AChE)의 저해 효과를 측정하였고, ethyl acetate 분획물은 유의적인 AChE 저해 효과를 보였다. 마지막으로 황칠나무 잎 ethyl acetate 분획물의 생리활성 물질을 확인하고자 HPLC 분석을 하였으며, 주요 생리활성 물질은 rutin으로 추정되었다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 고려할 때 황칠나무 잎 추출물은 천연 항산화제의 역할을 가지고 있을 뿐만 아니라 이를 통해 산화적 스트레스로부터 뇌신경세포 등을 효과적으로 보호할 수 있으며 더불어 AChE 저해 활성을 통한 인지기능 개선 가능 소재로서 연구될 수 있을 것으로 판단된다.
본 연구는 한국 고유 식용 자원인 황칠나무의 잎을 이용한 항산화 효과 및 고혈당으로 인한 신경/뇌신경세포 보호 효과를 알아보고자 실시하였다. 황칠나무 잎 추출물의 총폴리페놀 함량, ABTS와 DPPH 라디칼 소거 활성을 측정하였으며 활성이 가장 높은 80% 에탄올 추출물을 이용하여 극성 정도에 따라 분획을 하였다. 이들 중 ethyl acetate 분획물이 총 항산화력(FRAP assay)과 지질과산화물(MDA) 생성 억제 활성이 다른 분획물에 비하여 유의적으로 높은 값을 나타냈다. 이를 이용하여 신경세포로서의 PC12 세포와 인간 뇌조직 유래 뇌신경세포로서의 MC-IXC 세포에서 $H_2O_2$와 고혈당에 의한 세포생존율을 측정하였고, ethyl acetate 분획물은 산화적 스트레스로부터의 효과적인 세포 보호 효과를 나타냈다. 또한, 뇌신경말단에서 신경전달물질(ACh)의 분해를 유발하는 효소(AChE)의 저해 효과를 측정하였고, ethyl acetate 분획물은 유의적인 AChE 저해 효과를 보였다. 마지막으로 황칠나무 잎 ethyl acetate 분획물의 생리활성 물질을 확인하고자 HPLC 분석을 하였으며, 주요 생리활성 물질은 rutin으로 추정되었다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 고려할 때 황칠나무 잎 추출물은 천연 항산화제의 역할을 가지고 있을 뿐만 아니라 이를 통해 산화적 스트레스로부터 뇌신경세포 등을 효과적으로 보호할 수 있으며 더불어 AChE 저해 활성을 통한 인지기능 개선 가능 소재로서 연구될 수 있을 것으로 판단된다.
Antioxidant activities and neuroprotective effects of ethyl acetate fraction from Dendropanax morbifera (EFDM) against high glucose-induced oxidative stress and neurotoxicity were investigated to confirm their physiological activities. An 80% ethanolic extract of D. morbifera showed the highest cont...
Antioxidant activities and neuroprotective effects of ethyl acetate fraction from Dendropanax morbifera (EFDM) against high glucose-induced oxidative stress and neurotoxicity were investigated to confirm their physiological activities. An 80% ethanolic extract of D. morbifera showed the highest contents of total phenolic compounds as well as 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) and 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical scavenging activities. The extract was fractionated using several solvents, and the ethyl acetate fraction showed the highest activities in ferric reducing/antioxidant power and malondialdehyde inhibitory assays. To evaluate the neuroprotective effect based on antioxidant activities, cell viability was assessed using PC12 and MC-IXC cells in $H_2O_2$- and high glucose-induced cytotoxic assays, respectively. EFDM evidently showed neuroprotective effects in all cells (neuron-like PC12 cells and human brain-originated neuroblastoma MC-IXC cells). Inhibitory effect of the extract on acetylcholinesterase (AChE) as an acetylcholine-hydrolyzing enzyme was performed to examine the effect on cognitive function. EFDM presented an AChE inhibitory effect. Finally, high-performance liquid chromatography analysis showed that the major phenolic compound of EFDM is probably a rutin.
Antioxidant activities and neuroprotective effects of ethyl acetate fraction from Dendropanax morbifera (EFDM) against high glucose-induced oxidative stress and neurotoxicity were investigated to confirm their physiological activities. An 80% ethanolic extract of D. morbifera showed the highest contents of total phenolic compounds as well as 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) and 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical scavenging activities. The extract was fractionated using several solvents, and the ethyl acetate fraction showed the highest activities in ferric reducing/antioxidant power and malondialdehyde inhibitory assays. To evaluate the neuroprotective effect based on antioxidant activities, cell viability was assessed using PC12 and MC-IXC cells in $H_2O_2$- and high glucose-induced cytotoxic assays, respectively. EFDM evidently showed neuroprotective effects in all cells (neuron-like PC12 cells and human brain-originated neuroblastoma MC-IXC cells). Inhibitory effect of the extract on acetylcholinesterase (AChE) as an acetylcholine-hydrolyzing enzyme was performed to examine the effect on cognitive function. EFDM presented an AChE inhibitory effect. Finally, high-performance liquid chromatography analysis showed that the major phenolic compound of EFDM is probably a rutin.
따라서 본 연구에서는 황칠나무 잎 에탄올 추출물의 ethyl acetate 분획물을 이용하여 in vitro 항산화 활성과 고농도의 포도당 등으로 유도된 산화적 스트레스에 대한 신경세포 및 뇌신경세포 보호 효과를 확인하였다. 더불어 cholinergic system에서 뇌신경 전달물질인 acetylcholine을 분해하는 효소로서의 acetylcholinesterase(AChE) 활성 억제를 확인함으로써 고혈당으로 인해 발생할 수 있는 인지기능 저하에 대한 황칠나무 잎 추출물의 개선 가능성을 확인하고자 하였다.
따라서 본 연구에서는 황칠나무 잎 에탄올 추출물의 ethyl acetate 분획물을 이용하여 in vitro 항산화 활성과 고농도의 포도당 등으로 유도된 산화적 스트레스에 대한 신경세포 및 뇌신경세포 보호 효과를 확인하였다. 더불어 cholinergic system에서 뇌신경 전달물질인 acetylcholine을 분해하는 효소로서의 acetylcholinesterase(AChE) 활성 억제를 확인함으로써 고혈당으로 인해 발생할 수 있는 인지기능 저하에 대한 황칠나무 잎 추출물의 개선 가능성을 확인하고자 하였다.
제안 방법
본 연구에 사용된 황칠나무 잎은 경상남도 하동군 화개면에 위치한 화개제다(주)로부터 2015년 6월 제공받아 사용하였으며, 샘플을 동결건조기(Operon, Gimpo, Korea)를 이용하여 건조한 후 분쇄하여 -20°C에서 냉장 보관하여 사용하였다. 건조한 샘플 40 g을 50배의 0, 20, 40, 60, 80 및 95% 에탄올 용매를 이용하여 40°C에서 환류 냉각하여 2시간 동안 추출한 후, 이 추출액을 No. 2 여과지(Whatman PLC, Kent, UK)로 여과하여 진공농축기(N-N series, Eyela Co., Tokyo, Japan)로 농축하였다. 가장 활성이 높은 80% 에탄올 용매를 통해 전과 같은 방법으로 추출한 후, 3차 증류수 300 mL에 다시 녹인 농축물을 동량의 n-hexane을 이용하여 극성 차이로 분획하였고, 남은 3차 증류수 층을 n-hexane과 같은 방법으로 chloroform, ethyl acetate 용매를 각각 사용하여 분획하였다(Fig.
여러 연구에서 폴리페놀성 화합물은 라디칼 등을 효과적으로 소거할 수 있는 것으로 나타났는데(19), 황칠나무 잎의 에탄올 추출물 역시 많은 폴리페놀성 화합물을 함유하고 있어(10) 이상과 같은 연구 결과가 나타난 것으로 판단된다. 이러한 in vitro 항산화 실험을 통해 유의적으로 우수한 항산화 활성을 보인 80% 에탄올 추출물을 극성 정도에 따라 분획하였고, 이를 이용하여 다음의 항산화 활성 실험을 진행하였다.
대상 데이터
PC12 세포(KCLB 21721, Korean Cell Line Bank, Seoul, Korea)는 신경세포의 특성을 나타내는 세포로 rat의 pheochromocytoma에서 유도된 것을 사용하였고, MC-Ⅸ C 세포(CRL-2270, ATCC, Manassas, VA, USA)는 뇌신경세포의 특성을 나타내는 세포로 인간의 뇌 조직에서 유도된 것을 사용하였다. PC12 세포는 25 mM HEPES, 25 mM sodium bicarbonate, 10% fetal bovine serum, 50 units/ mL penicillin 및 100 μg/mL streptomycin이 포함된 RPMI 1640 배지에 접종하여 37°C, 5% CO2 조건에서 배양하였고, MC-ⅨC 세포는 10% fetal bovine serum, 50 units/mL penicillin 및 100 μg/mL streptomycin이 포함된 DMEM 배지에 접종하여 37°C, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
본 연구에 사용된 황칠나무 잎은 경상남도 하동군 화개면에 위치한 화개제다(주)로부터 2015년 6월 제공받아 사용하였으며, 샘플을 동결건조기(Operon, Gimpo, Korea)를 이용하여 건조한 후 분쇄하여 -20°C에서 냉장 보관하여 사용하였다. 건조한 샘플 40 g을 50배의 0, 20, 40, 60, 80 및 95% 에탄올 용매를 이용하여 40°C에서 환류 냉각하여 2시간 동안 추출한 후, 이 추출액을 No.
데이터처리
모든 실험은 3회 반복 시행하여 mean±SD로 나타냈으며, 각 평균값에 대한 유의성 검증은 SAS software(version 9.1, SAS Institute, Cary, NC, USA)를 이용하여 분산분석 (analysis of variance, ANOVA)을 실시하고, Duncan의 다중범위검정법(Duncan's multiple range test)으로 각 시료 간의 유의적인 차이를 P<0.05 수준에서 검증하였다.
성능/효과
3B). 1,000μg/mL 농도의 DFDM, HFDM, CFDM 그리고 EFDM 분획물의 MDA 생성 억제 효과는 각각 61.41%, 58.18%, 44.94%, 79.20%로 EFDM 분획물에서 유의적으로 높은 지질과산화 억제 효과를 나타냈다. 또한, DFDM을 제외한 모든 분획물에서 농도가 증가함에 따라 높은 MDA 생성 억제 효과를 가지는 것으로 나타나 FRAP assay(Fig.
3A). 1,000μg/mL 농도의 DFDM, HFDM, CFDM 그리고 EFDM 분획물의 항산화력은 각각 1.80, 0.717, 1.26, 2.83으로 EFDM 분획물에서 유의적으로 높은 항산화력을 나타낸 것으로 나타났다. 모든 분획물은 농도가 증가함에 따라 높은 항산화력을 가지는 것으로 나타났다.
또한, 황칠의 주요 생리활성 물질로 확인된 rutin은 항응고, 항고 혈압, 항바이러스 등의 역할과 함께 ERK1/2 활성의 저해를 통해 면역질환 치료제로도 사용되고 있으며(36), 활성산소 종의 생성을 저해하여 신경세포 보호 효과와 인지기능의 보호 효과를 가지는 것으로도 보고되고 있다(37). 본 연구 결과에서 황칠나무 잎 추출물의 항산화 활성 및 이를 통한 신경/뇌신경세포 보호 효과 그리고 AChE 저해 효과는 rutin을 포한한 황칠나무 유래의 폴리페놀성 화합물 등에 의한 것으로 추정된다.
양성 대조군으로 사용된 acarbose는 α-glucosidase와 α-amylase에 대한 저해제의 하나로 당뇨 환자들에게서 혈당을 낮춰줄 수 있는 효과를 위한 치료제로 사용되며, 신체질량지수(body mass index, BMI)를 낮추어 당뇨의 개선을 도와주는 역할을 하는 것으로 보고되고 있다(29). 이러한 생리적 기능을 가진 acarbose와 비교하였을 때 황칠나무 잎의 EFDM 분획물은 H2O2와 high glucose를 처리한 신경세포에서 상당한 보호 효과를 가지는 것으로 생각하며, 이는 신경세포 및 뇌신경세포에 민감한 산화적 스트레스를 효과적으로 감소시켜 이들 세포를 보호하는 것으로 판단된다.
또한, ACh은 뇌신경 말단(cholinergic system)에서 AChE에 의해 분해되며 AChE의 활성이 지나치게 증가하게 될 경우 인지기능의 감소를 유발할 수 있는 것으로 보고되고 있다(31). 황칠나무 잎에서 얻은 EFDM 분획물은 상기의 결과에서 비교적 우수한 antioxidant activity를 바탕으로 신경세포(PC12 cell) 및 뇌신경세포(MC-ⅨC cell)를 효과적으로 보호할 수 있음이 확인되었다. 이와 더불어 뇌신경 말단에서 아세틸콜린 분해효소(AChE)를 저해할 수 있는 효과가 확인된다면 고혈당에 의한 인지기능 저하 현상을 개선할 수 있는 우수한 건강기능식품 소재로 활용할 수 있어 그 가능성을 살펴보았다(Fig.
후속연구
Tacrine은 donepezil, rivastigmine, 그리고 galantamine 등과 함께 알츠하이머성 치매를 치료 해주는 AChE 저해제로 사용됐으며, 뇌 조직에서의 ACh의 함량을 증가시켜 시냅스의 신경전달 기능을 강화해주는 역할을 하였으나(32) 낮은 민감성과 간 독성 등과 같은 다양한 부작용으로 인해 인체 사용이 제한되어 왔고(33) 현재는 실험용 대조군 등으로 활용되고 있다. 결국 위 결과를 바탕으로 고려할 때 황칠나무 잎의 EFDM 분획물은 AChE 저해 효과를 통한 뇌 신경전달물질의 유지 및 항산화 효과에서 기인하는 뇌신경세포 보호 효과 등을 통해 인지기능 개선을 위한 천연 소재로 연구될 수 있을 것으로 판단된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
당뇨란?
당뇨는 여러 다른 종류들로 이뤄진 인슐린의 결함(type 1)이나 인슐린 저항성(type 2)에 의한 만성 고혈당증과 관련된 대사질환이다(1). 혈중 포도당의 농도가 높아지면 뇌, 혈관 등의 신체 조직에 산화적 스트레스가 증가하여 다양한 대사질환을 유발하며(2), 특히 당뇨로 인한 고혈당은 뇌 조직에서 산화적 스트레스를 유발하여 지질과산화, 자가면역 질환, 비효소적 당화반응을 일으킨다(3).
황칠나무에 함유된 폴리페놀성 생리활성 물질은?
천연식물 중 하나인 황칠나무(Dendropanax morbifera) 는 한국에서 자생하는 식물 중 하나로, 식품의약품안전처 식품원재료 데이터베이스에서 잎과 뿌리, 줄기 부위가 식용 가능한 소재로 등록되어 있으며(9), (+)−.catechin, chlorogenic acid, ferulic acid 등의 폴리페놀성 생리활성 물질을 함유한 것으로 보고되고 있다(10). 이러한 생리활성 물질을 기반으로 황칠나무 잎은 항산화, 항암 활성(11)을 가지고 있을 뿐만 아니라 lipopolysaccharide(LPS)에 의해 유발되는 nitric oxide synthase(iNOS)와 cyclooxigenase-2 (COX-2)의 발현을 억제하는 항염증 활성도 가지는 것으로 보고된다(10).
산화적 스트레스로부터 체내를 보호하기 위한 항산화 시스템은?
이러한 결과는 세포 내 산화적 스트레스를 증가시켜 신경병증을 유도할 뿐만 아니라 자유라디칼을 활성화하며 미토콘드리아에서 포도당의 산화적 대사를 손상하기도 한다(4). 체내에서는 이와 같은 산화적 손상으로부터 세포를 보호하려는 작용을 하고 있으며, superoxide dismutase, glutathione, catalase 등과 같은 항산화 시스템이 존재하여 조직을 보호하려는 작용을 한다(6). 그러나 지속해서 고혈당에 노출될 경우 이들 시스템이 급격히 저하될 뿐만 아니라(7) 활성산소종(reactive oxygen species)의 생성을 급격하게 증가하며, 항산화 시스템의 능력을 떨어뜨려 산화적 스트레스에 대해 취약해진다.
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