[논문]제1형 고셔병 환자의 새로운 치료로서의 기질 감소 치료

손영배

제1형 고셔병 환자의 새로운 치료로서의 기질 감소 치료
A New Treatment Option for Gaucher Disease Type 1: Substrate Reduction Therapy 원문보기

대한유전성대사질환학회지 = Journal of the Korean Society of Inherited Metabolic Disease, v.16 no.3, 2016년, pp.117 - 122

초록
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제1형 고셔병(Gaucher disease type 1)은 리소좀 효소인 산성 ${\beta}$-글루코시다아제(acid ${\beta}-glucosidase$)의 결핍으로 인한 리소솜 축적 질환이다. 효소 활성도가 감소되어 기질이 축적되어, 간비종대, 빈혈, 혈소판감소증 및 골질환을 포함한 전신 증상이 발생한다. 재조합 효소 단백을 정맥 주입하는 효소 대체요법(Enzyme replacement therapy)는 지난 20년 넘게 고셔병의 표준 치료법이었다. 그러나 성공적인 효소 대체요법에도 불구하고, 심각한 폐증상과 골격 증상 등 고셔병 치료에 여전히 해결되지 않는 문제들이 남아 있다. 기질 감소 치료(Substrate reduction therapy)는 기질의 생합성을 억제하여 축적을 감소시킨다. 최근 새로운 경구용 기질감소 치료제인 엘리글루스타트(eliglustat)가 적합한 CYP2D6 대사 표현형을 가진 고셔병 성인 환자를 위한 1차 치료제로 미국과 유럽에서 승인되었다. 엘리글루스타트가 아직 한국에서는 쓰이지 않고 있지만, 본 종설에서는 문헌 검토를 통해 고셔병의 새로운 치료로서의 효소 대체요법을 소개하고자 한다. 아직 확고한 결론을 도출하기에는 연구 결과가 제한적이기는 하지만, 현재까지의 데이터에 따르면 엘리글루스타트는 임상 효능에 있어서 효소 보충 요법에 비열등성을 보인다. 장기 결과에 대한 추가 연구가 필요하지만, 엘리글루스타트의 승인은 해당 1형 고셔병 성인 환자들에게 경구 치료제라는 새로운 선택을 가능하게 하였다. 향후 국내에서 엘리글루스타트가 처방 가능해 지면, 각 환자 마다 철저한 평가를 통해 치료법을 선택할 수 있도록 해야 할 것이다. 나아가, 국내 1형 고셔병 환자들을 위해 엘리글루스타트의 사용에 관한 임상적 지침 또한 조만간 개발될 필요가 있다.

AI 본문요약
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문제 정의

기질 감소 치료는 기질인 글루코실세라마이드와 관련 물질의 합성을 억제함으로써 기질의 축적을 감소시키는 것이 목적이다. 효소 대체요법에서 사용되는 재조합 단백질과 비교했을 때, 기질 감소 치료에서 사용되는 글루코실세라마이드 합성 억제제는 경구 투여될 수 있는 작은 분자들(small molecule)이며, 뼈와 중추신경계를 포함하여 다양한 조직으로 신속하게 확산될 수 있는 잠재력을 가지고 있다¹⁵⁾.
1형 고셔병 환자를 위한 효소 대체요법은 지난 20년 넘게 국내에서도 성공적으로 사용되어 왔지만, 엘리글루스타트는 아직 국내에서는 쓰이고 있지 않기 때문에 이에 대한 의사들의 임상 경험은 전무한 상태다. 따라서 본 종설에서는 1형 고셔병 환자들을 치료에 있어 최근 새로이 승인된 엘리글루스타트를 이용한 새로운 기질 감소 치료법을 문헌 검토를 통해 소개하고자 한다. 이를 통해 가까운 미래에 1형 고셔병 환자들이 치료 옵션을 선택하는데 필요한 지침을 제공하는데 도움이될 수 있을 것이다.

제안 방법

효소 대체요법과 엘리글루스타트 치료를 직접적 비교한 무작위 제어 임상시험(randomized controlled clinical trials)은 아직까지 수행된 바 없지만, 최근 보고된 2개의 연구에서 기질 감소 치료와 효소 대체요법을 비교하였다. Ibrahim 등²⁴⁾은 이전 치료 경험 없이 엘리글루스타는 치료를 받은 46명의 환자들(제2상 임상시험에서 26명 환자의 데이터 및 제3상 임상시험에서 20명 환자의 데이터)과 이미글루세라제 효소대체요법을 받은 75명의 환자들(ICCG 고셔 등록사업 데이터) 의 임상 반응을 사후 비교(post-hoc comparison)를 통해 비교했다.

성능/효과

그러나 효소 대체요법으로 해결되지 않은 문제들이 여전히 존재한다. 비록 장기적 결과에 대한 추가 연구가 필요하지만, 성인 1형 고셔병 환자의 1차 치료제로써 엘리글루스타트의 승인으로 적합한 CYP2D6 대사 유전형을 가진 성인 1형 고셔병 환자들은 편리한 경구 치료의 옵션을 가질 수 있게 되었다. 따라서, 국내에서 엘리글루스타트가 가능해지면, 치료법 선택 및 치료법의 적정성을 판단하기 위해 개별 환자들을 철저하게 평가해야 한다.

후속연구

그러나, 다수의 데이터가 간과 비장 부피의 감소, 혈액학 및 생화학적 변수의 호전 등의 관점에서 엘리글루스타트가 효소 대체 요법에 비해 적어도 열등하지 않다는 것을 시사한다. 1형 고셔병 환자의 치료를 위한 최적화된 치료법을 선택하기 위해서 향후 더 큰 코호트에서 2가지 치료법 모두에 대한 광범위한 유사 연구들이 필요할 것으로 사료된다.
임상시험에서 일반적으로 보고된 부작용으로는 두통, 편투통, 관절통, 메스꺼움, 복통, 설사 및 현기증 등의 경증의 증상들이 보고 되어 있다¹⁰⁾. 그러나, 다발 골수종, 혈액암, 파킨슨병 및 말초신경증과 같은 고셔병의 장기 합병증에 대한 엘리글루스타트의 효과는 현재 알려지지 않았으며¹⁰⁾, 장기적 후속 연구가 필요하다.
또한, 다른 임상시험 결과 이미 효소 대체요법을 받아 질병의 활성도가 안정되어 있는 환자들에서 엘리글루스타트 치료로 전환(switch) 하였을 때 엘리글루스타트 치료는 효소 대체요법과 비교하여 비열등성을 보였다²⁰⁾. 그러나, 엘리글루스타트가 임상 시험에서 좋은 내약성을 보였지만, 새로 승인된 약제에 대해 부작용을 감시를 위한 장기적 관찰이 필요할 것으로 사료된다. 임상시험에서 일반적으로 보고된 부작용으로는 두통, 편투통, 관절통, 메스꺼움, 복통, 설사 및 현기증 등의 경증의 증상들이 보고 되어 있다¹⁰⁾.
기존에 수행된 임상시험에서 제외되었던 65세 이상 노인 환자 및 18세 미만의 소아 환자들과 같이 확장된 코호트에서의 엘리글루스타트 효능과 안전성을 확인하는 추가적인 임상시험이 필요할 것으로 사료된다. 특히 소아 고셔병 환자는 기존 임상시험에 포함되지 않았기 때문에, 소아 집단에서의 효능, 안전성 및 복용량 등을 평가하는 추가적 연구가 필요하다.
따라서, 국내에서 엘리글루스타트가 가능해지면, 치료법 선택 및 치료법의 적정성을 판단하기 위해 개별 환자들을 철저하게 평가해야 한다. 나아가, 엘리글루스타트의 사용과 관련하여 치료 개시 및 환자 관찰 등을 포함한 한국인 1형 고셔병 환자들에 대한 임상 지침도 개발되어야 할 것이다.
특히 소아 고셔병 환자는 기존 임상시험에 포함되지 않았기 때문에, 소아 집단에서의 효능, 안전성 및 복용량 등을 평가하는 추가적 연구가 필요하다. 또한, 현재 엘리글루스타트 치료를 받을 수 없는 CYP2D6 초급속 대사자들에 대한 추가 연구도 필요하다.
. 엘리글루스타트가 아직 국내에서는 사용되고 있지 않지만, 머지않은 장래에 사용 가능해 질 수 있기 때문에 의사와 환자들은 새로운 치료법의 적용 여부를 고려하게 될 것이다. 치료법 선택에 대한 결정은 환자의 특성, 기존 상태, 치료에 대한 개별 환자의 요구 및선호도, 그리고 각 치료법에 대한 접근 여부를 바탕으로 여러 측면에서 고려되어야 한다¹⁰⁾.
따라서 본 종설에서는 1형 고셔병 환자들을 치료에 있어 최근 새로이 승인된 엘리글루스타트를 이용한 새로운 기질 감소 치료법을 문헌 검토를 통해 소개하고자 한다. 이를 통해 가까운 미래에 1형 고셔병 환자들이 치료 옵션을 선택하는데 필요한 지침을 제공하는데 도움이될 수 있을 것이다.
기존에 수행된 임상시험에서 제외되었던 65세 이상 노인 환자 및 18세 미만의 소아 환자들과 같이 확장된 코호트에서의 엘리글루스타트 효능과 안전성을 확인하는 추가적인 임상시험이 필요할 것으로 사료된다. 특히 소아 고셔병 환자는 기존 임상시험에 포함되지 않았기 때문에, 소아 집단에서의 효능, 안전성 및 복용량 등을 평가하는 추가적 연구가 필요하다. 또한, 현재 엘리글루스타트 치료를 받을 수 없는 CYP2D6 초급속 대사자들에 대한 추가 연구도 필요하다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	제1형 고셔병이란?	제1형 고셔병(Gaucher disease type 1, OMIM2 30800)은 GBA 유전자 변이에 의한 상염색체 열성 유전 질환으로 산성 β-글루코시다아제(acid β-glucosidase)의 결핍으로 인해 분해되지 않은 글루코실세라마이드(glucoceramide)와 글루코스핑고신(glucosylsphingosine)이 조직 대식 세포의 리소솜에 축적되는 질환이다1) . 1형 고셔병의 임상 증상으로는 간비종대, 빈혈, 혈소판감소증, 폐질환, 면역장애, 골 질환 등이 있다.
	1형 고셔병의 진단은 어떤경우에 할 수 있는가?	1형 고셔병의 임상 증상으로는 간비종대, 빈혈, 혈소판감소증, 폐질환, 면역장애, 골 질환 등이 있다. 백혈구에서 산성 β-글루코시다아제의 활성이 감소해 있고, GBA 유전자 변이가 있으면 고셔병을 진단할수 있다2).
	1형 고셔병의 임상 증상은?	제1형 고셔병(Gaucher disease type 1, OMIM2 30800)은 GBA 유전자 변이에 의한 상염색체 열성 유전 질환으로 산성 β-글루코시다아제(acid β-glucosidase)의 결핍으로 인해 분해되지 않은 글루코실세라마이드(glucoceramide)와 글루코스핑고신(glucosylsphingosine)이 조직 대식 세포의 리소솜에 축적되는 질환이다1) . 1형 고셔병의 임상 증상으로는 간비종대, 빈혈, 혈소판감소증, 폐질환, 면역장애, 골 질환 등이 있다. 백혈구에서 산성 β-글루코시다아제의 활성이 감소해 있고, GBA 유전자 변이가 있으면 고셔병을 진단할수 있다2).

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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