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문제 정의
- 나노물질 후세대 영향 연구의 시작은 2011년 Kumar et al.이 미생물 Escherichia coli25)와 Salmonella typhimurium26)을 이용하여 나노물질의 세대전이 독성을 연구한 것이다. 일반적으로 E.
- 본 연구에서는 나노물질의 다세대 평가를 통해 나노 안전성 평가가 진행된 연구들을 심층적으로 조사하고, 나노물질로 인한 독성영향 및 세대전이 연구기법 등을 후세대 영향 또는 세대전이에 대한 연구로 나누어 분석하였다. 이를 기반으로 장차 다세대 나노물질 평가의 연구 방향을 제시하였다.
제안 방법
- Völker et al.18)은 D. magna 뿐만 아니라 Daphnia pulex 그리고 Daphnia galeata를 추가하여 총 3종의 물벼룩을 이용하여 AgNPs에 지속적 노출 및 2세대 노출 후 물벼룩의 생존률 및 생식능을 F4 세대까지 후세대 영향 평가를 진행하였다.
- 이는 작은 나노입자일 경우 전체 표면적이 증가하고, 응집현상이 일어나기 때문으로 보이며, 발달 저해, 기형 그리고 offspring 사망을 일으켰기 때문으로 보인다. 다음으로 다양한 코팅제에 따른 QDs 독성의 차이를 확인하기 위해, CdSe/ZnS core-shell QDs, CdSe core QDs22) 그리고 카드뮴 염(CdSO4)을 이용하여 후세대 영향을 관찰하고 비교하였다. 실험결과 카드뮴 염의 형태로 노출 되었을 때, 대부분의 인자에서 확연히 차이를 보였다.
- 나노물질의 생태위해성이 여러 후세대 영향(post-generational effect) 및 세대전이(trans-generation)연구에서 확인되고 있지만 현재까지는 다세대 연구의 실험적 제약(장기간의 실험, 독성 기작 규명이 어려움)때문에 많은 연구가 이루어지지 않고 있다. 본 연구에서는 나노물질의 다세대 평가를 통해 나노 안전성 평가가 진행된 연구들을 심층적으로 조사하고, 나노물질로 인한 독성영향 및 세대전이 연구기법 등을 후세대 영향 또는 세대전이에 대한 연구로 나누어 분석하였다. 이를 기반으로 장차 다세대 나노물질 평가의 연구 방향을 제시하였다.
- coli를 재분산시켜 배양한 세대를 다음 세대로 간주하여 계대전이후 시간에 따른 세포크기와 조밀도(granularity)를 분석하였다. 실험은 세포대사 활성에 기여하는 간세포의 S9 분획의 추가 유무로 나누어 ZnO+S9, Zn-S9, TiO2+S9 그리고 TiO2-S9의 4가지 분류로 나누어 실시되었다. 실험결과, ZnO-S9을 제외한 모든 노출군에서 세포 조밀도가 감소하는 것으로 나타났다.
- Contreras et al.은 두 종류의 나노물질을 C. elegans에 F3 세대까지 지속노출 후 수명, 생식능, 생장률 그리고 운동능을 평가하였다. 첫 번째로 다양한 지름(2, 5 그리고 10 nm)을 가지는AgNPs20)를 이용하여 후세대 영향을 관찰하고 비교 분석한 결과, 작은 지름의 AgNPs에 노출될수록 생식률의 감소가 눈에 띄게 나타났다.
- 저농도(0.5 μg/food disc) 그리고 고농도(5 μg/food disc)의 QDs를 포함하고 있는 알약형의 먹이를 제작한 뒤 하루 약 2알 정도를 노출한 개체에서 생산된 수정란을 이용하여 건강성 평가가 진행되었다.
- 36)은 Silica NPs 에 노출된 개체를 CLSM을 이용하여 외음부 내부와 정낭에 위치한 Silica NPs를 확인하는 기법을 제안하였다. 지금까지 본 연구에서 언급된 후세대 전이 연구를 토대로 세대전이가 되기까지의 C. elegans내부의 나노물질 거동을 도식화하여 Fig. 1으로 제시하였다.
- magna를 6세대(F0-F5) 동안 TiO2NPs에 노출하여 동일하게 생식능과 생장률을 측정하였다. 총 6개의 농도로 이루어진 노출군을 F5 세대까지 관찰하여 D. magna의 예측무영향농도(predicted no-effect concentration)를 산출하고자 하였다. 그 결과 F3 세대까지는 생존률에 큰 영향은 보이지 않았으나 F4 세대부터 다소 증가하여 최저노출농도(1.
- 5 μg/food disc) 그리고 고농도(5 μg/food disc)의 QDs를 포함하고 있는 알약형의 먹이를 제작한 뒤 하루 약 2알 정도를 노출한 개체에서 생산된 수정란을 이용하여 건강성 평가가 진행되었다. 측정 인자는 미발달 수정란, 기형 그리고 부화불능의 수정란의 비율을 계수하여 평가하였다. 더 높은 농도의 QDs 처리군에서는 낮은 농도의 QDs 처리군에 비하여 낮은 수준의 수정란 이상이 발견되었고, 대조군 대비 노출군의 부화율을 비교하면 오히려 더 높은 수준의 부화율이 확인되었다.
대상 데이터
- 나노물질의 후세대 영향 연구는 2011년부터 2014년까지 13편의 연구가 조사되었고, C-60, CNT, QDs, Ag, Au, TiO2, CeO2그리고 ZnO NPs에 대한 연구가 진행되었다(Table 1). 여러 연구에서 다양한 생태독성 시험종을 이용하여 다세대 영향을 평가하였으며, 그 중 물벼룩16~19)을 이용한 연구가 4건으로 가장 많았고, 토양선충인 Caenorhabditis elegans20~22)를 이용한 연구가 3건, 토마토,23) 애기장대24)와 같은 식물을 이용한 실험이 2건, 미생물25,26)을 이용한 연구가 2건, 마지막으로 파리과에 속하는 Drosophila melanogaster27)와 담·해수 서식종인 Fundulus heteroclitus27)를 이용한 연구가 각각 1건씩 조사되었다.
- 나노물질의 후세대 전이 연구는 2009년부터 2015년까지 총 7건의 연구가 조사되었으며(Table 2), 사용된 나노물질로는 CNPs, Fluorescent nanodiamond(FND), AgNPs, Graphite nanoplatelets(GNP), Quantum dots(QDs) 그리고 Silica NPs 등이 사용되었으며, 모든 연구에서 F0세대에 노출 후 F1 세대까지의 나노물질 전이를 확인하는 연구가 진행되었다. 2009년 Lin et al.
- 두 번째로 많은 후세대 영향 연구가 진행된 시험종은 C. elegans로 총 3건의 연구가 진행되었다. C.
- 여러 연구에서 다양한 생태독성 시험종을 이용하여 다세대 영향을 평가하였으며, 그 중 물벼룩16~19)을 이용한 연구가 4건으로 가장 많았고, 토양선충인 Caenorhabditis elegans20~22)를 이용한 연구가 3건, 토마토,23) 애기장대24)와 같은 식물을 이용한 실험이 2건, 미생물25,26)을 이용한 연구가 2건, 마지막으로 파리과에 속하는 Drosophila melanogaster27)와 담·해수 서식종인 Fundulus heteroclitus27)를 이용한 연구가 각각 1건씩 조사되었다.
성능/효과
- 1) 이러한 성질로 인해 나노물질은 반도체,2) 화장품,3) 전자제품4) 그리고 특정한 부위에 약물을 전달하는 Drug delivery5)의 용도로 산업 여러 분야에서 널리 사용되고 있고, 나노물질 시장은 2015년까지 1조 달러 규모로 커질 것으로 예상되고 있다.1) 시장에서 유통되고 있는 나노물질의 종류는 매우 다양하며, 그 종류는 이용목적에 따라 다양한 형태로 제작이 가능한 탄소계(carbon-based), 다양한 금속을 이용하여 제작된 금속계(metal based) 그리고 이미징(imaging)을 목적으로 하는 형광나노물질(fluorescent nanomaterials)로 구분할 수 있다. 탄소계열 나노물질은 결합 구조에 따라 nanodiamond, fullerene (C-60, C-540), 나노튜브 그리고 그래핀(graphene) 등으로 구분된다.
- AgNPs에 급성노출된 D. magna, D. Pulex 및 D. galeata의 EC50는 각각 121, 8.95 그리고 13.9 μg Ag/L로 나타났으며, 만성노출시 생식독성 EC10은 각각 0.92, 2.25 그리고 3.45 μg Ag/L로 나타났다.
- F0에 AuNPs에 노출된 선충은 F2를 제외한 모든 세대에서 생식능 이상이 발견되지 않았으나, F2 세대에서 유일하게 모든 노출농도(5 × 1010 - 50 × 1010 particles/mL)에서 확연한 생식률 감소가 나타났다.
- magna의 예측무영향농도(predicted no-effect concentration)를 산출하고자 하였다. 그 결과 F3 세대까지는 생존률에 큰 영향은 보이지 않았으나 F4 세대부터 다소 증가하여 최저노출농도(1.19 mg/L)를 제외한 모든 노출 농도(1.78 - 6 mg/L)에서 F5 세대 이후 전수 치사하는 것으로 나타났다. 생산력(fecundity) 인자에서는 F1 세대에서부터 영향이 나타나기 시작했으며 세대가 지나갈수록 악영향이 축적되는 양상을 보였다.
- elegans의 연구가 전체 연구 7건 중 6건을 차지하며, 이를 중심으로 연구가 진행되고 있다. 나노물질의 예상 노출 경로와 물질의 특성에 따라 다른 분석방법들이 존재하며 본문에 제시된 기법들을 이용하여 나노물질의 거동과 세대전이를 확인 할 수 있었다. 그러나 실험간 후세대 전이를 확인하기 위해 나노물질의 직접 주입31,32)과 같은 극단적인 노출 방법을 적용한 경우도 존재하였다.
- 측정 인자는 미발달 수정란, 기형 그리고 부화불능의 수정란의 비율을 계수하여 평가하였다. 더 높은 농도의 QDs 처리군에서는 낮은 농도의 QDs 처리군에 비하여 낮은 수준의 수정란 이상이 발견되었고, 대조군 대비 노출군의 부화율을 비교하면 오히려 더 높은 수준의 부화율이 확인되었다. 이는 QDs에 의해 수정란 이상이 낮은 것으로 추정되긴 하지만, QDs 노출 군에서 생산된 embryo의 양이 현저히 적었기 때문에 부화율이 증가한 것이 건강성의 증대를 의미하는 것은 아니라고 설명하였다.
- 17)의 연구결과와도 일맥상통하는 부분이다. 또한 F3 그리고 F4 두 세대 동안 회복기간을 가졌을 경우 생식능이 완전히 회복되지 못하는 것으로 보아 AgNPs로 생긴 후세대 영향은 물벼룩 내에 완전히 사라지지 못하고 수 세대 동안 잔존하는 것을 확인하였다. 반면 D.
- 기존 연구들에서는 나노물질로 인해 발생한 후세대 영향을 확인하였고, 평가 수단으로는 독성평가에 이용되는 일반적인 종말점이 이용되었다. 또한, 나노물질로 인한 생존율, 생식률의 감소, 신경독성 및 성장 제한을 확인할 수 있었다. 그러나 후세대 영향을 관찰하기 위한 농도 및 실험 조건에서 세대 간 물질전이 및 독성 기작에 대한 심층 연구가 용이하지 않기 때문에, 후세대 영향의 대상 기관 및 전이경로 등 자세한 메커니즘에 대한 심층적 연구는 아직 진행되지 않고 있다.
- 실험 결과 AgNPs에 노출된 초파리의 생식능이 F2부터 F4 세대까지 감소하는 것으로 나타났다. 반면 지속적인 반복 노출에도 불구하고 F4 세대 이후의 노출 그룹에서 생식능이 회복되는 것을 확인할 수 있었으며, F7 세대부터는 대조군과 동일한 수준의 생식능을 지니는 것으로 나타났다. 어미세대 노출 실험을 추가적으로 진행하여 비교해 본 결과 영향이 나타난 세대 이후의 빠르게 회복되는 것으로 보아 AgNPs로 인해 나타나는 부작용은 유전적으로 전달되는 영향은 아닌 것으로 예측되었다.
- 31)은 FND를 생식샘(gonad)에 주사하여 생식기관의 발달에 따라 이동되는 과정을 형광현미경을 통해 이미징하였다. 생식샘에 주사된 FND는 난모세포를 지나 수정란으로까지 전달되며 체내 밖으로 나온 수정란에서도 FND의 존재가 확인되었다. 이와 비슷한 연구로, Kuo et al.
- melanogaster)에 AgNPs 를 지속적, 어미세대 노출하여 F8까지 생식률 평가를 진행하였다. 실험 결과 AgNPs에 노출된 초파리의 생식능이 F2부터 F4 세대까지 감소하는 것으로 나타났다. 반면 지속적인 반복 노출에도 불구하고 F4 세대 이후의 노출 그룹에서 생식능이 회복되는 것을 확인할 수 있었으며, F7 세대부터는 대조군과 동일한 수준의 생식능을 지니는 것으로 나타났다.
- 다음으로 다양한 코팅제에 따른 QDs 독성의 차이를 확인하기 위해, CdSe/ZnS core-shell QDs, CdSe core QDs22) 그리고 카드뮴 염(CdSO4)을 이용하여 후세대 영향을 관찰하고 비교하였다. 실험결과 카드뮴 염의 형태로 노출 되었을 때, 대부분의 인자에서 확연히 차이를 보였다. Core-shell QDs의 경우 카드뮴 염이나 core QDs에 비하여 모든 인자에서 미약하거나 영향이 없는 것으로 나타났으며 독성영향의 크기 순서대로 CdSO4 > Core QDs > Core-shell QDs로 측정되었다.
- 실험은 세포대사 활성에 기여하는 간세포의 S9 분획의 추가 유무로 나누어 ZnO+S9, Zn-S9, TiO2+S9 그리고 TiO2-S9의 4가지 분류로 나누어 실시되었다. 실험결과, ZnO-S9을 제외한 모든 노출군에서 세포 조밀도가 감소하는 것으로 나타났다. 이는 나노물질이 E.
- lycopersicum)의 생체량을 측정하여 후세대 영향을 평가하였다. 실험결과, 세리아 나노물질 노출 첫 세대(F0)에서는 생체량이 증가하지만 노출 후 깨끗한 배지에서 한 세대가 지나게 되면 대조군과 동일 한 수준으로 돌아오며, 두 세대 연속으로 노출하게 된 경우에는 생체량이 감소하는 것으로 나타났다. 토마토의 뿌리에 세리아 나노물질이 노출 되었을 경우, 뿌리의 세포막에는 이상이 없었으며 정확한 기작은 밝혀지지 않았지만 식물의 양분 저장기능에 영향을 주어 뿌리의 성장이 더 필요했을 것으로 설명하였다.
- 반면 지속적인 반복 노출에도 불구하고 F4 세대 이후의 노출 그룹에서 생식능이 회복되는 것을 확인할 수 있었으며, F7 세대부터는 대조군과 동일한 수준의 생식능을 지니는 것으로 나타났다. 어미세대 노출 실험을 추가적으로 진행하여 비교해 본 결과 영향이 나타난 세대 이후의 빠르게 회복되는 것으로 보아 AgNPs로 인해 나타나는 부작용은 유전적으로 전달되는 영향은 아닌 것으로 예측되었다. Wang et al.
- 24) 또한 식물의 일종인 애기장대(Arabidopsis thaliana)를 이용하여 AgNPs의 후세대 영향평가를 F3 세대까지 진행하였다. 이 연구는 나노물질의 다세대 영향을 연구한 논문 중 유일하게 토양 매체에서 진행되었는데, 각 세대 별 노출 이후 작물에서 수확된 씨앗을 이용하여 최종적으로 Filter paper 상에서 발아 실험을 진행하였다 그 결과, F1, F2 그리고 F3의 개체 모두 노출군에서 발아율이 대조군 대비 약 70% 수준으로 감소하였음을 확인하였다. 마지막으로 Blickley et al.
- elegans에 F3 세대까지 지속노출 후 수명, 생식능, 생장률 그리고 운동능을 평가하였다. 첫 번째로 다양한 지름(2, 5 그리고 10 nm)을 가지는AgNPs20)를 이용하여 후세대 영향을 관찰하고 비교 분석한 결과, 작은 지름의 AgNPs에 노출될수록 생식률의 감소가 눈에 띄게 나타났다. 이는 작은 나노입자일 경우 전체 표면적이 증가하고, 응집현상이 일어나기 때문으로 보이며, 발달 저해, 기형 그리고 offspring 사망을 일으켰기 때문으로 보인다.
- 최고실험농도(10 μg Ag/L)에 노출된 D. galeata를 제외한 모든 실험에서 생존률은 대조군과 큰 차이가 없었으나, D. magna의 생식능은 노출된 모든 세대에서 감소하는 영향이 발견되었다.
후속연구
- 14) 생태계로 유입된 나노물질은 환경 중 다양한 매체에서 독성을 발현할 개연성이 있고, 나노물질이 산업과 생활에 광범위적으로 사용됨에 따라 나노물질이 가질 수 있는 잠재적인 독성의 평가는 나노기술의 지속 가능한 발전을 위해 꼭 필요하다.15) 나노물질의 안정성을 평가하기 위한 연구는 매우 다양한 접근방법으로 진행되고 있으며 특히 생태계에 나노물질이 유입시 발생할 수 있는 다세대영향(multi-generation effect)관련 연구들이 진행되고 있다.
- 나노물질의 후세대 영향을 연구한 13건의 연구 중 단 6건의 연구16,20,21,23,25,29)에서만 나노물질의 예측거동이나 메커니즘에 대한 언급이 있었으며, 세대전이 연구의 특성상 나노물질의 거동 및 메커니즘에 대한 사실을 밝혀낸 연구는 아직 진행되지 않은 것으로 보인다. 그러나 나노안전성 평가를 위해 후세대 영향을 발현하는 대상 기관과 메커니즘을 밝혀 내기 위해서는 나노물질의 세대간 전이 경로와 거동에 대한 연구도 동시에 진행되어야 할 것으로 사료된다. 또한 실제 환경노출이 일어나는 농도 수준에서의 연구가 진행될 필요가 있다.
- 그러나 나노안전성 평가를 위해 후세대 영향을 발현하는 대상 기관과 메커니즘을 밝혀 내기 위해서는 나노물질의 세대간 전이 경로와 거동에 대한 연구도 동시에 진행되어야 할 것으로 사료된다. 또한 실제 환경노출이 일어나는 농도 수준에서의 연구가 진행될 필요가 있다. 후세대 전이 연구는 2009년에 시작되어, 다세대 연구에 비교적 용이한 시험종인 C.
- Core-shell QDs의 경우 카드뮴 염이나 core QDs에 비하여 모든 인자에서 미약하거나 영향이 없는 것으로 나타났으며 독성영향의 크기 순서대로 CdSO4 > Core QDs > Core-shell QDs로 측정되었다. 이 때문에 저농도의 core-shell QDs의 경우 세대를 거친 나노물질의 추적에 사용가능 할 것이라고 제안하고 있다. Kim et al.
- 그러나 독성 종말점으로 이용한 후세대 영향을 확인한 연구까지만 진행되었으며 그 영향의 원인 및 독성기작을 확인한 연구는 아직까지 없는 실정이다. 이를 보완하기 위해서는 후세대 영향뿐만 아니라 세대전이 연구에서의 미량원소의 정량적 측정 및 형광 나노물질을 이용한 이미징 기법을 기반으로 하여 나노물질의 생체 내 거동 및 표적세포(target cell) 그리고 세대 간 전이과정에 대한 연구도 동시에 이루어져야 할 것으로 판단된다.
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