가축의 경제형질은 대부분 복합형질 상태이며, 많은 유전자와 생물대사회로에 의해 조절된다. 시스템 생물학은 생명현상을 하나의 복합체로 가정하고, 형질에 관여하는 유전자들에 대한 기능적 관계를 분석하는 학문이다. 유전자 네트워크는 시스템 생물학의 하나의 연구분야로써, 유전자 기능의 상관관계를 지도화하여 오믹스 데이터를 통합 분석하여 해석한다. 유전자 네트워크는 단백질-단백질 상호작용, 공발현, 조절인자, 유전자형 기반으로 다양한 유전자의 기능적 상호작용을 표현할 수 있다. 또한, 네트워크를 구성하기 위해서는 유전자 간 연결 정도에 가중치를 두거나, 인접한 유전자 수 계산 등의 네트워크 토폴로지알고리즘이 적용된다. 가축에서는 이러한 연구가 단형질에 대한 유전자 발현, 단백질 상호작용 등에 국한되어 있는 실정이다. 본 논문에서는 유전자 공발현 네트워크와 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석법을 확립하고 소의 102개 경제형질에 대하여 유전자 네트워크 분석 결과에 대한 데이터베이스를 구축하였다. 102개의 경제형질은 Animal Trait Ontology (ATO) 명명법에 의하여 분류하여 제공하였다. 각 형질에 포함된 유전자 리스트는 Animal QTL database에서 제공하는 양적유전형질좌위의 물리적 위치에 존재하는 유전자군을 추출하였다. 유전자 공발현 네트워크는 R의 WGCNA 패키지를 활용하였으며, 단백질-단백질 상호작용 네트워크는 Human Protein Reference Database에서 사람과 소의 orthologous group에 포함된 유전자를 대상으로 단백질 상호작용 관계를 규명하였다. 네트워크 분석 결과는 관계형 테이블로 구축하였으며, 구축한 데이터베이스를 관련 연구진에게 공유하기 위하여 웹 기반의 유전자 네트워크 가시화 시스템을 구현하였다(http://www.nabc.go.kr/cg). 웹 데이터베이스 구현을 위하여 Ontle 프로그램을 활용하여 다양한 방식으로 유전자 네트워크 가시화 작업을 수행하였다. 이 시스템을 통하여 사용자는 관련 형질의 후보 유전자군 탐색, 유전자 네트워크 분석 결과, 유전자 사이의 기능적 연결관계를 손쉽게 살펴볼 수 있게 될 것이다.
가축의 경제형질은 대부분 복합형질 상태이며, 많은 유전자와 생물대사회로에 의해 조절된다. 시스템 생물학은 생명현상을 하나의 복합체로 가정하고, 형질에 관여하는 유전자들에 대한 기능적 관계를 분석하는 학문이다. 유전자 네트워크는 시스템 생물학의 하나의 연구분야로써, 유전자 기능의 상관관계를 지도화하여 오믹스 데이터를 통합 분석하여 해석한다. 유전자 네트워크는 단백질-단백질 상호작용, 공발현, 조절인자, 유전자형 기반으로 다양한 유전자의 기능적 상호작용을 표현할 수 있다. 또한, 네트워크를 구성하기 위해서는 유전자 간 연결 정도에 가중치를 두거나, 인접한 유전자 수 계산 등의 네트워크 토폴로지 알고리즘이 적용된다. 가축에서는 이러한 연구가 단형질에 대한 유전자 발현, 단백질 상호작용 등에 국한되어 있는 실정이다. 본 논문에서는 유전자 공발현 네트워크와 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석법을 확립하고 소의 102개 경제형질에 대하여 유전자 네트워크 분석 결과에 대한 데이터베이스를 구축하였다. 102개의 경제형질은 Animal Trait Ontology (ATO) 명명법에 의하여 분류하여 제공하였다. 각 형질에 포함된 유전자 리스트는 Animal QTL database에서 제공하는 양적유전형질좌위의 물리적 위치에 존재하는 유전자군을 추출하였다. 유전자 공발현 네트워크는 R의 WGCNA 패키지를 활용하였으며, 단백질-단백질 상호작용 네트워크는 Human Protein Reference Database에서 사람과 소의 orthologous group에 포함된 유전자를 대상으로 단백질 상호작용 관계를 규명하였다. 네트워크 분석 결과는 관계형 테이블로 구축하였으며, 구축한 데이터베이스를 관련 연구진에게 공유하기 위하여 웹 기반의 유전자 네트워크 가시화 시스템을 구현하였다(http://www.nabc.go.kr/cg). 웹 데이터베이스 구현을 위하여 Ontle 프로그램을 활용하여 다양한 방식으로 유전자 네트워크 가시화 작업을 수행하였다. 이 시스템을 통하여 사용자는 관련 형질의 후보 유전자군 탐색, 유전자 네트워크 분석 결과, 유전자 사이의 기능적 연결관계를 손쉽게 살펴볼 수 있게 될 것이다.
Complex traits are determined by the combined effects of many loci and are affected by gene networks or biological pathways. Systems biology approaches have an important role in the identification of candidate genes related to complex diseases or traits at the system level. The gene network analysis...
Complex traits are determined by the combined effects of many loci and are affected by gene networks or biological pathways. Systems biology approaches have an important role in the identification of candidate genes related to complex diseases or traits at the system level. The gene network analysis has been performed by diverse types of methods such as gene co-expression, gene regulatory relationships, protein-protein interaction (PPI) and genetic networks. Moreover, the network-based methods were described for predicting gene functions such as graph theoretic method, neighborhood counting based methods and weighted function. However, there are a limited number of researches in livestock. The present study systemically analyzed genes associated with 102 types of economic traits based on the Animal Trait Ontology (ATO) and identified their relationships based on the gene co-expression network and PPI network in cattle. Then, we constructed the two types of gene network databases and network visualization system (http://www.nabc.go.kr/cg). We used a gene co-expression network analysis from the bovine expression value of bovine genes to generate gene co-expression network. PPI network was constructed from Human protein reference database based on the orthologous relationship between human and cattle. Finally, candidate genes and their network relationships were identified in each trait. They were typologically centered with large degree and betweenness centrality (BC) value in the gene network. The ontle program was applied to generate the database and to visualize the gene network results. This information would serve as valuable resources for exploiting genomic functions that influence economically and agriculturally important traits in cattle.
Complex traits are determined by the combined effects of many loci and are affected by gene networks or biological pathways. Systems biology approaches have an important role in the identification of candidate genes related to complex diseases or traits at the system level. The gene network analysis has been performed by diverse types of methods such as gene co-expression, gene regulatory relationships, protein-protein interaction (PPI) and genetic networks. Moreover, the network-based methods were described for predicting gene functions such as graph theoretic method, neighborhood counting based methods and weighted function. However, there are a limited number of researches in livestock. The present study systemically analyzed genes associated with 102 types of economic traits based on the Animal Trait Ontology (ATO) and identified their relationships based on the gene co-expression network and PPI network in cattle. Then, we constructed the two types of gene network databases and network visualization system (http://www.nabc.go.kr/cg). We used a gene co-expression network analysis from the bovine expression value of bovine genes to generate gene co-expression network. PPI network was constructed from Human protein reference database based on the orthologous relationship between human and cattle. Finally, candidate genes and their network relationships were identified in each trait. They were typologically centered with large degree and betweenness centrality (BC) value in the gene network. The ontle program was applied to generate the database and to visualize the gene network results. This information would serve as valuable resources for exploiting genomic functions that influence economically and agriculturally important traits in cattle.
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제안 방법
형태를 관찰하고, 3) 가장 많이 연결되어 있는 허브 유전자군을 선별하여 실험 검증을 수행한 결과를 소개한다. 사용자는 소 유전체 네트워크 분석 시스템에서 ‘Co-expre- ssion Network’ 메뉴를 선택하여 Trait list의 category 선택 창에서 ‘Meat Traits’의 ‘Marbling score’를 선택한다.
대부분의 생물학적 네트워크에서 도수 분포는 멱함수 분포(p(k) ~ kr)를 따르고 있기 때문에 척도 없는 네트워크라 고도한다[1]. 각 형질에 대하여 power-law function을 활용하여 도수 분포도를 구성하여 해당법칙에 맞는지 확인하였다.
구축된 유전자 공발현 네트워크, 단백질-단백질 상호작용네트워크 정보는 관계형 데이터베이스로 구축하고, 웹 인터페이스 화하기 위하여, Ontle 프로그램을 이용하였다. Ontlee “웹기반의 온톨로지 편집 운영 시스템”[12]으로, 네트워크 데이터를 관계형 데이터베이스의 노드, 엣지, 엣지타입 테이블로 관리하며, 특정한 노드와 인접한 노드를 연결 수준에 따라 하나의 웹 화면에 가시화하여 출력하고, 노드와 엣지 정보를 편집할 수 있는 인터페이스를 제공한다.
주로 단백질 상호작용 정보는 효모에서 가장 많이 존재하며, 동물 특히 가축을 대상으로 단백질 상호작용 정보에 대한 데이터베이스는 존재하지 않는다. 따라서 본 연구에서는 human pro- tein-protein interaction (HPRD) 정보를 활용하여 각 유전자에 대한 단백질 상호작용 정보를 추출하여 단백질 상호작용네트워크를 구축하였다. HPRD는 기보고된 논문을 바탕으로 전문가에 의해 단백질 상호작용을 분석한 데이터베이스이다 [18].
이는 R 통계프로그램의 ‘affy’ 패키지를 활용하여 RMA (Robust Multiarray Average) 기법을 활용하였다[6]. 또한, RMA를 통해 얻어진 발현값은 로그값으로 변환시켜 추후 발현 네트워크 분석에 사용하였다. 공발현 네트워크는 유전자 하나하나는 노드로 표현되며, 유전자의 발현패턴이 비슷하다면 선으로 연결하여 표현하게 된다.
특정 유전자(Gene)는 양쪽 네트워크에 모두 포함될 수 있으며, 형질(Trait) 테이블을 참고하여, 특정 형질과 관련된 유전자를 탐색할 수 있다. 또한, 별도의 데이터로드 프로그램을 작성하여, 구축된 유전자 공 발현네트워크, 단백질-단백질 상호작용 네트워크 데이터를 OBO (Open Biomedical Ontologies) 형식으로 변환한 후[21], 본 모델에 맞도록 로드하고, 웹 사용자가 가시화된 네트워크 정보를 탐색할 수 있도록 웹 어플리케이션을 구현하였다. 이를 위하여 파이썬 프로그래밍 언어와 장고(Django) 웹프레임워크, 마이시퀄(MySQL) 데이터베이스가 사용되었다.
‘Exterior’, ‘Health’, ‘Meat traits’, ‘Milk traits’, ‘Production’, ‘Reproduction’의 6개 대분류에 따라 17개 중분류, 102개 소분류로 경제형질이 나눠진다. 또한, 소의 경제형질 관련 유전자군을 추출하기 위하여 Animal QTL database (http://www.genome.iastate.edu/cgi-bin/ QTLdb/BT/index)에서 ‘QTL location by bp’ 파일을 활용하여 각 형질에 대한 물리적 위치를 파악하여, 해당 형질의 물리적 위치에 존재하는 유전자군을 추출하였다.
소의 마이크로어레이 정보는 GEO series (GSE)15544, GSE15342, GSE 13725, GSE6918, GSE10695, GSE12327, GSE9256, GSE12688, GSE11495, GSE11312, GSE7360, GSE9344, GSE8442이다. 모든 마이크로어레이의 CEL 파일들을 대상으로 바탕값 보정 및 표준화 등 데이터 전처리를 수행한다. 이는 R 통계프로그램의 ‘affy’ 패키지를 활용하여 RMA (Robust Multiarray Average) 기법을 활용하였다[6].
본 논문에서는 소의 단일형질에 대하여 유전자 네트워크를 구축하고 분석한 결과를 확대하여 102개 경제형질에 대하여 유전자 공발현 네트워크 및 단백질 상호작용 네트워크 분석 결과에 대하여 데이터베이스를 구축하였으며, 웹 시스템으로 구현하였다. 이를 통해 축산분야에서 다양한 경제형질에 연관된 유전자군 탐색을 위해 중요한 유전자군을 위주로 접근 가능하여 실험 검증에 적용할 수 있게 되었다.
HPRD는 기보고된 논문을 바탕으로 전문가에 의해 단백질 상호작용을 분석한 데이터베이스이다 [18]. 본 시스템에서는 소의 유전자에 대한 단백질 상호작용을 분석해야 하므로, NCBI에서 제공하는 Homologene 데이터베이스(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/homologene)를 활용하여 종간 보존적인 그룹에 따라 HPRD에 존재하는 Human protein에 대응하는 소의 유전자를 찾은 후에, 관련 단백질 상호작용 정보를 추출하였다.
Ontlee “웹기반의 온톨로지 편집 운영 시스템”[12]으로, 네트워크 데이터를 관계형 데이터베이스의 노드, 엣지, 엣지타입 테이블로 관리하며, 특정한 노드와 인접한 노드를 연결 수준에 따라 하나의 웹 화면에 가시화하여 출력하고, 노드와 엣지 정보를 편집할 수 있는 인터페이스를 제공한다. 본 연구에서는 소의 경제 형질 유전자 네트워크 분석 시스템 목적에 맞도록 Ontle 의 데이터 모델을 확장하여, 통합하였다(Fig. 1). Ontlee 유전자 공발현 네트워크, 단백질-단백질 상호작용 네트워크의 2개 레코드를 포함한다.
05)를 보이는 것을 확인할 수 있었다[15]. 뿐만 아니라, 본 시스템을 활용하여 단백질 상호작용 네트워크 분석을 통해 지방대사에 의해 한우의 근내지방 형성을 촉진시키는허브 유전자군(PPARγ, C/EBPα, RUNXT1) 및 억제 유전자 (RXRA, CAMK2A)를 규명하였다[16].
소개한다. 사용자는 소 유전체 네트워크 분석 시스템에서 ‘Co-expre- ssion Network’ 메뉴를 선택하여 Trait list의 category 선택 창에서 ‘Meat Traits’의 ‘Marbling score’를 선택한다. 결과 화면은 ‘Marbling score’라는 유전좌위에 존재하는 유전자 리스트에 대하여 유전자 심볼, 유전자 설명, 염색체, 도수, 매개 중심성, 근접중심성, 연결중심성 값이 제공된다.
사용자는 연결 수준을 지정할 수 있으며, level 2는 두 번 건너서 연결된 노드를, 레벨 3은 세 번 건너서 연결된 노드를 모두 추출한다. 추출된 네트워크는 DOT 그래프 형식[5]으로 변환된 후, 이미지 파일과 HTML 파일을 각각 생성하고 결합하여 화면에 출력한다. 출력 화면에서는 연결 가중치(강도)에 따라 엣지 색깔을 다르게 표시한다.
추출된 유전자 리스트를 대상으로 네트워크 전체의 토폴로지(topology)를 관찰하기 위해서 파이썬에서 제공하는 net- workx 모듈을 활용하여 노드의 도수, 근접 중심성, 매개 중심 성값을 계산하였다. 노드의 도수는 유전자가 다른 유전자들과 연결된 정도를 의미한다.
3은 본 구축 시스템에서 네트워크 정보를 웹 가시화하는 방법과 화면 예제를 표시한다. 특정 노드(유전자) 선택시, 해당 노드와 연결된 노드를 그래프 연산을 통해 관계형 데이터베이스에서 추출한다. 사용자는 연결 수준을 지정할 수 있으며, level 2는 두 번 건너서 연결된 노드를, 레벨 3은 세 번 건너서 연결된 노드를 모두 추출한다.
대상 데이터
gov/geo/). 소의 마이크로어레이 정보는 GEO series (GSE)15544, GSE15342, GSE 13725, GSE6918, GSE10695, GSE12327, GSE9256, GSE12688, GSE11495, GSE11312, GSE7360, GSE9344, GSE8442이다. 모든 마이크로어레이의 CEL 파일들을 대상으로 바탕값 보정 및 표준화 등 데이터 전처리를 수행한다.
유전자들을 연결한 네트워크이다. 유전자 발현 micro- array 데이터 전처리를 위하여 NCBI의 GEO (Gene Expression Omnibus) 데이터로부터 소의 마이크로어레이 정보를 다운로드 받는다(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). 소의 마이크로어레이 정보는 GEO series (GSE)15544, GSE15342, GSE 13725, GSE6918, GSE10695, GSE12327, GSE9256, GSE12688, GSE11495, GSE11312, GSE7360, GSE9344, GSE8442이다.
또한, 별도의 데이터로드 프로그램을 작성하여, 구축된 유전자 공 발현네트워크, 단백질-단백질 상호작용 네트워크 데이터를 OBO (Open Biomedical Ontologies) 형식으로 변환한 후[21], 본 모델에 맞도록 로드하고, 웹 사용자가 가시화된 네트워크 정보를 탐색할 수 있도록 웹 어플리케이션을 구현하였다. 이를 위하여 파이썬 프로그래밍 언어와 장고(Django) 웹프레임워크, 마이시퀄(MySQL) 데이터베이스가 사용되었다. 사용자는 메인 메뉴를 통해 네트워크를 선택하고, 관심 형질을 선택한 후, 해당 형질과 관련된 유전자의 목록을 열람한다.
이론/모형
공발현 네트워크는 공 발현되는 유전자 그룹을 찾고, 해당 그룹에 찾고자 하는 형질과 관련성을 가지는지, 해당되는 유전자 그룹의 기능(예: 대사회로, 유전자 온톨로지 등)을 규명하는 것이 중요하다. 공 발현되는 유전자 네트워크 분석은 R 통계 프로그램의 WGCNA (Weighted Gene Co-expression Network Analysis) 패키지에서 ‘hard thresholding’ 알고리즘을 활용하여 각 형질에 대하여 공발현되는 유전자 그룹을 추출하였다[19].
모든 마이크로어레이의 CEL 파일들을 대상으로 바탕값 보정 및 표준화 등 데이터 전처리를 수행한다. 이는 R 통계프로그램의 ‘affy’ 패키지를 활용하여 RMA (Robust Multiarray Average) 기법을 활용하였다[6]. 또한, RMA를 통해 얻어진 발현값은 로그값으로 변환시켜 추후 발현 네트워크 분석에 사용하였다.
성능/효과
사용자는 소 유전체 네트워크 분석 시스템에서 ‘Co-expre- ssion Network’ 메뉴를 선택하여 Trait list의 category 선택 창에서 ‘Meat Traits’의 ‘Marbling score’를 선택한다. 결과 화면은 ‘Marbling score’라는 유전좌위에 존재하는 유전자 리스트에 대하여 유전자 심볼, 유전자 설명, 염색체, 도수, 매개 중심성, 근접중심성, 연결중심성 값이 제공된다. 사용자는 도수를 기준으로 관심있는 유전자에 대한 우선순위를 정하여 유전자 심볼을 클릭하여 해당 유전자와 공발현되는 유전자들이 어느 정도 연결되었는지 선 색의 진함 여부로 연결 강도를 살펴볼 수 있다.
사용자는 도수를 기준으로 관심있는 유전자에 대한 우선순위를 정하여 유전자 심볼을 클릭하여 해당 유전자와 공발현되는 유전자들이 어느 정도 연결되었는지 선 색의 진함 여부로 연결 강도를 살펴볼 수 있다. 도수를 기준으로 큰 도수를 갖는 6개 유전자와 큰 매개중심성 값을 가지는 5개 유전자를 마블링이 높은 그룹과 낮은 그룹에 대하여 실험 검증을 수행한 결과, TMEM 60과 DPYD 유전자가 두 그룹 사이에서 유전자 발현에 유의적인 차이(p<0.05)를 보이는 것을 확인할 수 있었다[15]. 뿐만 아니라, 본 시스템을 활용하여 단백질 상호작용 네트워크 분석을 통해 지방대사에 의해 한우의 근내지방 형성을 촉진시키는허브 유전자군(PPARγ, C/EBPα, RUNXT1) 및 억제 유전자 (RXRA, CAMK2A)를 규명하였다[16].
이러한 유전자들의 기능을 유전자 네트워크 분석에 따라 효과적으로 예측할 수 있다면 전통적으로 진행되었던 후보유전자를 선발하여 연구하는 방법에 비교해 비교적 단시간 내에 유전자의 잠재적 기능을 발굴 할 수 있을 것이다. 또한, 효모나 실험적 검증이 비교적 용이한 생물은 유전자 네트워크를 이용해 유전자의 기능상실이 초래할 형질변환의 결과도 예측하는 것이 가능할 수 있다.많은 생물체에서 형질 또는 표현형들은 단일생물 대사회로나 혹은 서로 밀접하게 연결된 다수의 생물 대사 회로들에 의해 조절되기 때문이다.
이를 통해 축산분야에서 다양한 경제형질에 연관된 유전자군 탐색을 위해 중요한 유전자군을 위주로 접근 가능하여 실험 검증에 적용할 수 있게 되었다.
후속연구
가축의 경제형질을 조절할 수 있는 원인이 되는 유전자들과 그들의 조절 유전자들을 순차적으로 밝히고 유전자들 간의 복잡한 상관관계를 규명할 수 있게 된다. 본 시스템을 활용한 유전자 네트워크접근법은 앞으로 축산분야에서 관심 있는 형질에 대한 후보 유전자의 수를 효과적으로 감소시켜줌으로써 신규 형질 후보유전자 선발에 강력한 도움을 줄 것으로 예상 된다.
유전자들의 다기능성을 고려한다면 전체 유전자 기능에서 우리가 현재 알고 있는 부분은 매우 한정적이게 된다. 이러한 유전자들의 기능을 유전자 네트워크 분석에 따라 효과적으로 예측할 수 있다면 전통적으로 진행되었던 후보유전자를 선발하여 연구하는 방법에 비교해 비교적 단시간 내에 유전자의 잠재적 기능을 발굴 할 수 있을 것이다. 또한, 효모나 실험적 검증이 비교적 용이한 생물은 유전자 네트워크를 이용해 유전자의 기능상실이 초래할 형질변환의 결과도 예측하는 것이 가능할 수 있다.
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