Engelhardtia chrysolepis의 라디칼 소거능 및 신경세포의 산화 스트레스 보호효과 Radical Scavenging Effect and Neuroprotective Activity from Oxidative Stress of Engelhardtia chrysolepis Leaf원문보기
In this study, the radical scavenging activity and protective effect of ethanol extract from leaf of Engelhardtia chrysolepis HANCE (ECE) against oxidative stress were investigated under in vitro and cellular system. ECE showed strong radical scavenging activities in 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl, h...
In this study, the radical scavenging activity and protective effect of ethanol extract from leaf of Engelhardtia chrysolepis HANCE (ECE) against oxidative stress were investigated under in vitro and cellular system. ECE showed strong radical scavenging activities in 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl, hydroxyl(${\cdot}OH$) and nitric oxide(NO) radical as a concentration-dependent manner. Particularly, strong scavenging activity against the ${\cdot}OH$ and NO radical were observed with the $IC_{50}$ value of $1.30{\mu}g/ml$ and $12.61{\mu}g/ml$, respectively. Furthermore, the cellular oxidative stress was induced by amyloid beta($A{\beta}_{25-35}$) in C6 glial cells. The treatment of $A{\beta}_{25-35}$ to C6 glial cells generated high levels of reactive oxygen species(ROS) and declined cell viability. However, production of ROS was decreased by the treatment of ECE. In addition, the cell viability was significantly increased at each concentration(10, 25, $50{\mu}g/ml$) as dose-dependent manner. The Alzheimer's disease-related protein expressions in $A{\beta}_{25-35}$-treated C6 glial cells were analyzed. The ECE treatment inhibited expression of amyloid precursor protein(APP), C-terminal fragment-${\beta}(CTF-{\beta})$, ${\beta}$-site APP cleaving enzyme(BACE), phosphorylated tau(p-tau) proteins in C6 glial cells induced by $A{\beta}_{25-35}$. The present study indicated that ECE has strong radical scavenging activity and neuroprotective effect through attenuating oxidative stress.
In this study, the radical scavenging activity and protective effect of ethanol extract from leaf of Engelhardtia chrysolepis HANCE (ECE) against oxidative stress were investigated under in vitro and cellular system. ECE showed strong radical scavenging activities in 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl, hydroxyl(${\cdot}OH$) and nitric oxide(NO) radical as a concentration-dependent manner. Particularly, strong scavenging activity against the ${\cdot}OH$ and NO radical were observed with the $IC_{50}$ value of $1.30{\mu}g/ml$ and $12.61{\mu}g/ml$, respectively. Furthermore, the cellular oxidative stress was induced by amyloid beta($A{\beta}_{25-35}$) in C6 glial cells. The treatment of $A{\beta}_{25-35}$ to C6 glial cells generated high levels of reactive oxygen species(ROS) and declined cell viability. However, production of ROS was decreased by the treatment of ECE. In addition, the cell viability was significantly increased at each concentration(10, 25, $50{\mu}g/ml$) as dose-dependent manner. The Alzheimer's disease-related protein expressions in $A{\beta}_{25-35}$-treated C6 glial cells were analyzed. The ECE treatment inhibited expression of amyloid precursor protein(APP), C-terminal fragment-${\beta}(CTF-{\beta})$, ${\beta}$-site APP cleaving enzyme(BACE), phosphorylated tau(p-tau) proteins in C6 glial cells induced by $A{\beta}_{25-35}$. The present study indicated that ECE has strong radical scavenging activity and neuroprotective effect through attenuating oxidative stress.
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문제 정의
따라서, 본 연구에서는 E. chrysolepis잎 Ethanol(EtOH) 추출물의 free radical 소거능과 C6 glial cell을 이용하여 Amyloid beta (Aβ25-35)로 유도된 산화적 스트레스에 대한 개선 효과를 검토하였다.
본 연구에서는 in vitro에서 ECE의 radical 소거능과 C6 glial cell을 이용한 Aβ25-35로 유도된 산화적 스트레스 개선 효과를 살펴보았다.
제안 방법
33) Aβ25-35로 유도된 산화적 스트레스로부터 C6 glial cell을 보호하는 ECE의 효과를 확인하기 위하여 MTT assay를 이용하여 측정하였다.
24시간 배양 후에, 각 well의 배지를 제거하고 5 mg/ml의 MTT를 200 μl씩 첨가하여 37℃에서 4시간 동안 재배양 하였다. 4시간 후 MTT를 제거하고 생성된 formazan 결정을 빛이 차단된 상태에서 DMSO에 녹여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
ROS 생성 억제 효과 − DCF-DA는 세포막을 자유롭게 통과하여 세포 내의 esterase에 의해 DCFH로 탈아세틸화 되며, DCFH는 ROS인 H2O2에 의해 산화되어 강한 형광을 나타내는 DCF가 되는 방법을32) 이용하여 ECE의 세포 내 ROS 생성 억제 효과를 알아보았다.
Western Blot에 의한 단백질 발현 측정− 시료를 10%또는 13% sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel (SDS-PAGE)을 이용하여 80 V에서 전기영동(Power Pac 300. Bio-Rad. CA, USA) 하였다.
세척한 membrane은 primary antibody를 희석한 용액에 넣고 4℃에서 overnight 반응시킨 후, 부착되지 않은 primary antibody를 PBS-T로 세척한 뒤, secondary antibody를 희석한 용액에 1시간 반응시켰다. 반응 후 PBST로 10분간 3회 세척하여 부착되지 않은 secondary antibody를 제거하고 enhanced chemiluminescence 용액을 가하여 발광시켜 Davinch-ChemiTM(Davinch-K, Seoul, Korea)에서 단백질 발현을 촬영하였다. 촬영된 Western blot band 이미지는 Image J software (NIH, Bethesda, MD)를 사용하여 normal군에 대한 상대적 density를 측정하였다.
본 실험에서는 western blot을 통해 C6 glial cell에 Aβ25-35를 처리함으로써 APP, BACE, CTF-β, brain derived neurotrophic factor(BDNF), p-Tau와 같은 인지능력과 관련된 단백질 인자 발현에 ECE가 미치는 영향을 알아보았다(Fig. 3).
세포가 부착되면 ECE를 각 농도(10, 25, 50 μg/ml)로 처리하여 2시간 배양한후 Aβ25-35(25 μM)를 처리하여 24시간 배양하였다.
Nitric Oxide(NO) 소거능 측정− 10 mM sodiumnitroprusside solution에 methanol에 녹인 각 농도의 시료를 넣은후 실온에서 150분간 반응시켰다. 이 반응 혼합액은 griess reagent와 동량으로 96-well plate에 넣어 실온에서 30분간 배양한 뒤 540 nm에서 흡광도를 측정하여 NO의 저해활성을 확인하였다.25) 저해 활성은 sample의 첨가구와 무첨가구의 흡광도 감소율로 나타내었다.
반응 후 PBST로 10분간 3회 세척하여 부착되지 않은 secondary antibody를 제거하고 enhanced chemiluminescence 용액을 가하여 발광시켜 Davinch-ChemiTM(Davinch-K, Seoul, Korea)에서 단백질 발현을 촬영하였다. 촬영된 Western blot band 이미지는 Image J software (NIH, Bethesda, MD)를 사용하여 normal군에 대한 상대적 density를 측정하였다.
대상 데이터
(St Louis, MO, USA), polyvinylidene fluoride(PVDF) membrane 은 Millipore(Billerica, MA, USA)에서 구매하였으며, primary antibody와 secondary antibody는 Sigma Chemical Co.(St Louis, MO, USA), Cell Signaling Technology(Beverly, MA, USA)와 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, MA, USA)에서 구입하여 사용하였다.
세포 종류 및 시약-실험에 사용한 C6 glial cell은 한국 세포주 은행(KCLB, Seoul, Korea)에서 분양 받아 사용하였다. 세포 배양을 위한 10%의 fetal bovine serum(FBS)과 100 units/ml penicillin streptomycin, Trypsin EDTA 용액이 첨가된 Dulbecco’s modified eagle medium(DMEM) 배지는 Welgene(Daegu, Korea)에서 구입하여 사용하였고, 산화적 스트레스를 유발하기 위해 사용한 Aβ25-35와 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide(MTT), DMSO 및 dichlorofluorescin diacetate(DCF-DA)는 Sigma Chemical Co.
, Ltd.에서 제공받아 dimethyl sulfoxide(DMSO)에 녹여 실험에 사용하였다.
데이터처리
a-iMeans with the different letters are significantly different (P<0.05) by Duncan’s multiple range test.
a~cMeans with the different letters among same concentrations are significantly different (P<0.05) by Duncan’s multiple range test.
a~dMeans with the different letters among same concentrations are significantly different (P<0.05) by Duncan’s multiple range test.
a~eMeans with the different letters among same concentrations are significantly different (P<0.05) by Duncan’s multiple range test.
a~fMeans with the different letters among same concentrations are significantly different (P<0.05) by Duncan’s multiple range test.
a~gMeans with the different letters among same concentrations are significantly different (P<0.05) by Duncan’s multiple range test.
통계분석-대조군과 시료로부터 얻은 실험 결과들은 평균±표준편차로 나타내었고, 대조군과 실험군의 실험 결과는 ANOVA(analysis of variance)를 구한 후 Duncan’s multiple range test를 이용하여 유의수준 0.05에서 유의성을 검증하였다.
성능/효과
25 μg/ml에서는 ascorbic acid보다 높은 활성을 보였으며, ·OH radical 소거 효과를 IC50로 살펴본 결과 1.30 μg/ml로 우수한 radical 소거능을 가진 것으로 확인되었다.
3,4) 생체 기관은 활성산소가 낮은 수준을 유지하도록 생성 및 제거 조절시스템을 가지고 있으나 이 시스템의 불균형으로 인해 활성산소 수준이 증가 하게 되면 세포의 돌연변이, 암, 노화, Alzheimer’s disease (AD) 등 만성질환의 주요 원인이 된다.
30,31) ECE의 NO 소거능을 확인해 본 결과(Table III), 농도의존적으로 증가하는 경향을 보였고, 5, 10 μg/ml의 낮은 농도에서도 ascorbic acid보다 높은 활성을 나타내었으며, 12.61 μg/ml의 IC50값을 보여 ECE는 우수한 NO radical 소거 효과를 가지는 것을 확인할수 있었다.
36) BDNF가 감소된 형질전환 mouse에서 시냅스 손상, 장기기억력 약화 및 학습 능력 손상이 나타났으며, AD 환자의 경우 BDNF의 전구체 미성숙형 단백질의 발현이 낮게 나타나 기억 손상과 BDNF 발현은 서로 관계가 있는 것으로 나타났다.37) Fig.
37) Fig. 5에서 BDNF와 단백질 발현을 살펴본 결과, BDNF는 control군에서 가장 낮은 단백질 발현 정도를 나타냈으며, 10, 25, 50 μg/ml 농도에서 control군보다 높은 발현양상을 관찰할 수 있었다.
50분 기준으로 control군을 100%로 하였을 때, ECE를 10, 25, 50 μg/ml 농도로 처리한 군에서 각각 75.08%, 73.89%, 71.00%의 낮은 ROS 생성율을 나타낸 것으로 보아 E. chrysolepis잎이 Aβ25-35에 의한 ROS생성에 대해 억제 효과가 있는 것으로 사료된다(Fig. 1B).
Aβ25-35를 처리하여 신경세포의 산화적 손상을 유도한 후, ECE를 10, 25, 50 μg/ml 농도로 처리하여 신경세포 보호 효과를 측정한 결과(Fig. 2), normal군의 세포 생존율을 100%라고 했을 때 Aβ25-35를 처리한 control군의 경우 44.62%을 나타내어 Aβ25-35에 의해 신경세포가 사멸한 것을 알 수 있 었다.
APP는 ECE를 처리한 25, 50 μg/ml 농도에서 control군 보다 발현이 억제된 것을 알수 있었으며 ECE를 처리한 모든 농도에서 control군과 비교하여 BACE, CTF-β의 발현이 낮게 나타났다.
ECE를 이용한 단백질 발현 분석 결과, AD유발에 관여하는 APP, p-Tau, BACE, CTF-β 단백질의 발현은 저해시키고, 신경 영양 인자인 BDNF의 발현은 증가시키는 것을 확인할수 있었다.
ECE의 DPPH radical 소거능을 농도 별로 살펴본 결과는 Table I과 같으며, 농도의존적으로 우수한 소거능을 보였고, 처리농도 25 μg/ml 이상에서는 80%이상의 높은 소거능을 확인하였다.
ECE의 DPPH, ·OH, NO radical 소거능을 측정한 결과 농도의존적으로 우수한 소거 활성을 보였으며, 특히 ·OH와 NO radical 소거능 측정 결과에서, IC50값이 각각 1.30, 12.61 μg/ml을 나타내어 radical 소거활성이 우수함을 확인하였다.
그 결과, C6 glial cell 에서 Aβ25-35를 처리하였을 때 시간이 지남에 따라 모든 군에서 ROS 생성량이 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, ECE처리군에서는 control군에 비해 낮은 증가율을 나타냈다(Fig. 1A).
그러나 ECE를 처리하였을 때 세포 생존율이 농도 의존적으로 증가하였으며, 50 μg/ml의 농도에서 64.30%의 세포생존율을 나타내어 ECE는 신경세포 손상에 대한 보호 효과를 가지는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, ECE는 Aβ 생성 관련 단백질 발현을 조절함으로써 Aβ25-35로 유도된 산화적 스트레스에 대한 신경세포 보호효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, Aβ25-35에 의해 산화적 스트레스가 유도된 C6 glial cell에 ECE를 처리하였을 때 ROS 생성은 감소하고 세포 생존율은 증가시킨 것을 알 수 있었다.
아무것도 처리하지 않은 normal군에 비해 Aβ25-35만을 처리한 control군에서 APP, BACE, CTF-β와 같은 단백질 인자발현이 증가된 것을 확인하였다.
후속연구
이상의 결과에서 E. chrysolepis는 radical 소거능과 Aβ25-35로 유도된 신경세포의 산화적 스트레스에 대한 보호 효과에 뛰어난 것을 확인함으로써, AD와 같은 퇴행성 뇌질환 예방에 도움을 줄 소재로서의 이용 가능성이 있을 것으로 판단된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
활성산소종은 어떤 위험성을 지니고 있는가?
인체 내의 산화적 손상을 일으키는 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)에는 superoxide anion(O2− ), hydroxyl radical(·OH), hydrogen peroxide(H2O2)등으로,1,2) 인체 내에서 에너지를 생산하기 위한 산화과정으로 생성되며 체내에서 적정한 수준이 유지될 경우 세포 신호 전달, 세포 성장, 세포 분화 등에 이용된다.3,4) 생체 기관은 활성산소가 낮은 수준을 유지하도록 생성 및 제거 조절시스템을 가지고 있으나 이 시스템의 불균형으로 인해 활성산소 수준이 증가 하게 되면 세포의 돌연변이, 암, 노화, Alzheimer’s disease (AD) 등 만성질환의 주요 원인이 된다.5,6) ROS 뿐만 아니라 nitric oxide(NO), nitrogen dioxide(NO2), peroxynitrite (ONOO− ) 등의 활성질소종(reactive nitrogen species, RNS) 도 염증 반응 시 과생성되면 아미노산을 변형시키고, 에너지 대사이상, DNA 손상을 초래한다고 보고되었다.
Engelhardtia chrysolepis HANCE는 무엇인가?
Engelhardtia chrysolepis HANCE는 가래나무과에 속하는 식물로 중국 남부와 동아시아 지역에 분포하고 있으며, 그 잎은 해열 및 진통 효과를 가진다고 보고되고 있다.15-17) 주로 차의 형태로 음용되어 지고 있는 E.
E. chrysolepis의 잎에는 어떤 성분들이 포함되어 있는가?
15-17) 주로 차의 형태로 음용되어 지고 있는 E. chrysolepis의 잎에는 dihydroflavonol인 taxifolin과 그 배당체인 astilbin, 그리고 이 성체인 isoastilbin, neoastilbin 등이 포함되어 있으며,18,19) 이러한 E. chrysolepis에 대한 항산화,17,20) 항암,21) 그리고 aldose reductase와 sorbitol 생성 억제효과22) 등이 보고되고 있으나, 신경세포의 산화적 스트레스에 대한 보호 효과와 작용기전에 대한 연구는 아직 미흡한 실정이다.
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