[논문]청뇌명신환(淸腦明神丸)이 뇌혈류저하 흰쥐의 학습 및 기억 장애 개선에 미치는 영향

장숙희; 황원덕

doi:10.14374/hfs.2017.25.1.69

청뇌명신환(淸腦明神丸)이 뇌혈류저하 흰쥐의 학습 및 기억 장애 개선에 미치는 영향
Ameliorating Effects of Cheongnoemyeongsin-hwan on Learning and Memory Impairment Induced by Cerebral Hypoperfusion in Rats 원문보기

大韓韓醫學方劑學會誌 = Herbal formula science, v.25 no.1, 2017년, pp.69 - 87

장숙희 (동의대학교 한의과대학 내과학교실) , 황원덕 (동의대학교 한의과대학 내과학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : Cheongnoemyeongsin-hwan (CNMSH) is a herb medicine to treat cognitive impairment. This study was investigated the effects of CNMSH on learning and memory impairment induced by cerebral hypoperfusion. Cerebral hypoperfusion was produced chronically by permanent bilateral common carotid artery occlusion (BCCAO) in rats. Methods : CNMSH was administered orally once a day (250 mg/kg) for 28 days starting at 4th week after the BCCAO. The acquisition of learning and the retention of memory were tested on 9th week after the BCCAO using the Morris water maze. In addition, effect of CNMSH on neuronal apoptosis and ${\beta}-amyloid$ accumulation in the hippocmapus was evaluated with immunohistochemistry and Western blotting. Results : 1. CNMSH and ChAL significantly shortened the escape latencies on the 2nd day of acquisition training trials. 2. ChAL significantly prolonged the swimming time spent in the target and peri-target zones and CNMSH also significantly prolonged the swimming time spent in the peri-target zone. 3. CNMSH and ChAL significantly increased the number of target heading in the retention test. 4. ChAL significantly shortened the time of the 1st target heading in the retention test, but CNMSH insignificantly shortened the time of that. 5. CNMSH and ChAL significantly increased the memory score in the retention test. 6. CNMSH and ChAL significantly attenuated the reduction of CA1 neurons, but insignificantly attenuated the reduction of CA1 thickness. 7. CNMSH and ChAL significantly attenuated the up-regulation of Bax expression in the CA1 of hippocampus. 8. CNMSH and ChAL significantly attenuated the up-regulation of cascapse-3 expression in the CA1 of hippocampus. 9. CNMSH and ChAL significantly attenuated the ${\beta}-amyloid$ accumulation in the CA1 of hippocampus. 10. CNMSH and ChAL significantly attenuated the up-regulation of APP expression in the CA1 of hippocampus. 11. CNMSH and ChAL significantly attenuated the up-regulation of BACE-1 expression in the CA1 of hippocampus. Conclusions : The results show that CNMSH attenuates neuronal apoptosis and ${\beta}-amyloid$ accumulation in the hippocampus and alleviates the impairment of learning and memory produced by chronic cerebral hypoperfusion. These results suggest that CNMSH may be a beneficial medicinal herb to treat cognitive impairment associated with neurodegenerative diseases.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

미토콘드리아에서 생성된 cytochrome C는 caspase-9 를 통해 caspase-3을 생성하며, 이후 caspase-3은 caspase-activated DNase를 생성하여 세포핵의 DNA 를 조각내고, 세포핵의 염색질 응축 (chromatin condensation)을 일으키고, 세포골격을 분해하여 세포 가 사망하는 자연사 기전을 유발하게 한다³⁸⁾ . Morris water maze 실험에서 청뇌명신환이 BCCAO에 의한 학습 및 기억 장애를 유의하게 개선하는 결과가 확인 되었으므로 그 기전을 관찰하기 위해 해마의 신경세포 손상에 대한 영향을 관찰하였다. 그 결과, 대조군은 만성적인 뇌혈류 저하에 의해 해마 CA1의 두께와 신경세포 수가 감소하였으며, 청뇌명신환 투여군은 대조 군에 비해 해마 CA1 신경세포 수의 감소를 유의하게 억제된 것이 관찰되었다.
, 4주 후부터 청뇌명 신환을 4주간 경구투여한 다음 Morris water maze를 사용하여 학습 및 기억 행동에 미치는 영향을 측정하였다. 또한 해마에서 신경세포 손상과 Bax 및 caspase-3 발현을 면역조직화학염색으로 관찰하였으며, β-amyloid 침착과 관련하여 Congo red 염색과 APP 및 BACE1 발현을 관찰한바 유의한 결과를 얻었으므로 이에 보고 하는 바이다.
청뇌명신환은 拱辰丹의 麝香, 鹿茸, 當歸 등을 주재로 하였으며, 拱辰丹의 山茱萸를 山藥으로 바꾸었고, 본방에 人蔘, 肉桂, 附子, 龍眼肉, 遠志, 沈香, 龍腦을 추가하여 구성된 처방이다. 이상의 약재들을 살펴보면, 현대인들의 위장운동의 부담을 덜어 주기 위하여 拱辰丹의 山茱萸를 山藥으로 바꾸었고, 人蔘, 肉桂, 附子는 전신 기능 활성화를 목적으로 추가하였으며, 龍眼肉, 遠志, 沈香, 龍腦 등은 뇌의 기 능을 활성화하여 현대인의 정신적인 스트레스로 생긴 기억력감퇴 및 치매예방을 목적으로 추가하였다. 山藥의 性은 溫無毒하고 味는 苦甘하여 脾腎經에 歸經하 여 補脾益胃, 燥濕和中하는 효능이 있어, 脾胃氣弱, 不思飮食, 倦怠少氣, 泄瀉, 痰飮 등을 치료한다¹⁰⁾ .
龍腦는 開竅醒神, 淸熱止痛, 散鬱火하는 효능을 지니고 있으며²⁹⁾ , 항 뇌빈 혈 효능이 있음이 Kong QX³⁰⁾의 연구에서 보고되었다. 이상의 연구 및 문헌에 근거하여 龍眼肉, 遠志, 沈香, 龍腦를 뇌의 기능을 활성화하여 현대인의 정신 적인 스트레스로 생긴 기억력감퇴 및 치매예방을 목적으로 사용하였다.

제안 방법

Morris 수중미로 실험은 Smith 등의 방법⁸⁾을 변형 하여 BCCAO 실시 후 9주째에 4일간 실시하였으며, 첫 3일간은 학습 훈련을, 4일째에는 공간기억력을 측정하였다. Morris 수중미로 실험장치는 원형 수조와 도피대 및 computerized video-tracking system (Panlab, Cornella, Spain)으로 구성되었다.
그러므로 청뇌명신환이 만성적인 뇌혈류저하 상태에서의 학습 및 기억 장애에 미치는 영향을 관찰하기 위해 흰쥐에서 양측 총경동맥을 영구 폐쇄하는 방법으로 만성적인 뇌혈류저하를 유발하고⁷⁾ , 4주 후부터 청뇌명 신환을 4주간 경구투여한 다음 Morris water maze를 사용하여 학습 및 기억 행동에 미치는 영향을 측정하였다. 또한 해마에서 신경세포 손상과 Bax 및 caspase-3 발현을 면역조직화학염색으로 관찰하였으며, β-amyloid 침착과 관련하여 Congo red 염색과 APP 및 BACE1 발현을 관찰한바 유의한 결과를 얻었으므로 이에 보고 하는 바이다.
2g의 환약을 4g 씩으로 75개를 만든 후, 무작위 1환을 선정하여 금박으로 조제하였다. 본 실험에는 청뇌명신환 250 mg/kg 씩을 1일 1회 4주 동안 (총 28일간) 경구투여 하였으며, 대조약물로는 choline alphoscerate 20 mg/kg과 donepezil hydrochloride 0.08 mg/kg을 1일 1회 4주 동안 동일하게 경구투여 하였다.
본 연구에서는 BCCAO에 의한 β-amyloid 응집 및 APP와 BACE-1의 발현을 살펴보았다. Congo red 염색법은 β-amyloid에 의한 amyloid 응집을 확인할 수 있는 방법 중 하나이다39) .
또한 각각의 구역에 점수를 할당하고, 각 구역을 수영한 시간에 각 구역의 점수를 곱한 값의 합산 [(time in target × 10) + (time in zone A × 8) + (time in zone B × 4) + (time in zone C × 4) + (time in zone D × 1) = memory score]으로 기억유지점수 (memory score)를 계산하였다. 공간기억력 측정을 위한 구역의 도안과 기억유지점수의 설정은 Smith 등의 연구방법을 변형하여 사용하였으며 [Ref-1], 분석과 계산에는 SMART™ software가 사용되었다.
BCCAO 이후 해마의 신경세포 손상과 명확한 학습 및 기억 장애는 급성기가 지난 약 4주 이 후부터 관찰된다고 하였다³¹⁾. 이에 따라 본 연구에서는 흰쥐에 BCCAO를 실시하고 4주가 지난 다음부터 4주간 청뇌명신환을 투여한 다음 5주째 (BCCAO 이후 9주째)에 Morris water maze를 이용한 학습 및 기억 행동을 측정하였다. 그 결과, 1일 8회 3일간의 학습 훈련에서 도피대를 찾아 오르기까지의 회피시간은 Sham군과 BCCAO의 대조군, ChAL군 및 청뇌명신환 투여군 사이에 유의성 있는 회피시간의 변화가 관찰되었으며, ChAL군과 청뇌명신환 투여군 모두 2일과 3일 차에 대조군에 비해 유의성 있는 회피시간의 단축을 나타내었다.
대조군 (Control)에는 양측 총경동맥의 영구폐쇄 (permanent bilateral common carotid artery occlusion, BCCAO) 를 실시하였고, Sham군 (Sham)은 대조군과 같이 BCCAO 를 실시하기 위한 준비수술은 하였으나 BCCAO는 실시하지 않았다. 청뇌명신환 투여군 (Sample)과 대조약물군 (ChAL)은 대조군과 같이 BCCAO를 실시하고 4주 후부터 4주 동안 (BCCAO 실시 후 5-8주, 총 28 일간) 1일 1회 씩 경구투여 하였다. 정상군에는 아무 처치를 하지 않았으며 실험 지표들의 기준으로만 삼고 실험결과를 제시하지는 않았다.
청뇌명신환이 만성적인 뇌혈류저하 상태에서의 학습 및 기억 장애에 미치는 영향을 관찰하기 위해 흰쥐에 서 양측 총경동맥을 영구 폐쇄하는 방법으로 만성적인 뇌혈류저하를 유발하고 4주 후부터 청뇌명신환을 4주 간 경구투여한 다음 Morris water maze를 사용하여 학습 및 기억 행동에 미치는 영향을 측정하였다. 또한 해마에서 신경세포 손상과 Bax 및 caspase-3 발현을 면역조직화학염색으로 관찰하였으며, β-amyloid 침착과 관련하여 Congo red 염색과 APP 및 BACE1 발현을 관찰한바 아래와 같은 결과를 얻었다.

대상 데이터

정상군에는 아무 처치를 하지 않았으며 실험 지표들의 기준으로만 삼고 실험결과를 제시하지는 않았다. 실험동물은 각 군 당 12마리씩, 총 60마리를 사용하였다.
실험동물은 나라바이오텍 (Nara Biotechnology, Seoul, Korea)에서 구입한 280-300 g의 수컷 Sprague-Dawley 흰쥐를 사용하였으며, 온도 (21-23 ℃)와 습도 (40-60%) 및 조명 (12시간 명/암)이 자동적으로 유지되는 사육실에서 무균음수와 사료가 자유롭게 공급되도록 사육되었고, 실험실 환경에 1주 이상 적응시킨 후 사용하였다.

데이터처리

본 논문에 제시된 자료들은 Mean ± Standard error로 표시되었다. 각 자료의 통계적 유의성 검증은 Student's t-test를 사용하여 p<0.05 이상의 유의수준으로 검정하였으며, 추가로 Morris 수중미로에 의한 학습 훈련 결과는 one-way ANOVA를 사용하여 분석하였다.

이론/모형

Morris 수중미로 실험이 끝난후 각 군의 실험동물을 6마리씩 무작위로 선택하여 6마리는 조직염색용으로, 6마리는 western blotting용으로 사용하였다. 조직염색을 위한 실험동물은 Zoletil로 깊게 마취한 다음 개흉하고, 심장을 통하여 0.
만성적인 뇌혈류저하 상태를 유발하기 위해 BCCAO를 실시하였다. 실험동물을 10 mg/kg의 tiletamine과 zolazepam (50:50; Zoletil, Virbac Laboratoris, Carros, France) 복강주사로 마취하였으며, 수술 동안 Electronic Temperature Controller (CMA150, CMA, Sweden)를 사용하여 정상체온 (37±0.

성능/효과

10. ChAL과 CNMSH 모두 해마조직에서 APP 발현 증가를 유의하게 억제하였다.
11. ChAL과 CNMSH 모두 해마조직에서 BACE1 발현 증가를 유의하게 억제하였다.
5. ChAL과 CNMSH은 기억유지 점수를 대조군에 비해 유의하게 증가시켰다.
6. ChAL과 CNMSH 모두 해마 CA1 신경세포 수의 감소를 유의하게 억제하였으며, 해마 CA1 두께의 감소를 억제했으나 유의성은 없었다.
7. ChAL과 CNMSH 모두 해마 CA1 구역에서 Bax 발현의 증가를 유의하게 억제하였다.
8. ChAL과 CNMSH 모두 해마 CA1 구역에서 caspase-3 발현의 증가를 유의하게 억제하였다.
9. ChAL과 CNMSH 모두 해마 CA1 구역에서 β -amyloid 침착을 유의하게 억제하였다.
Morris water maze 실험에서 청뇌명신환이 BCCAO에 의한 학습 및 기억 장애를 유의하게 개선하는 결과가 확인 되었으므로 그 기전을 관찰하기 위해 해마의 신경세포 손상에 대한 영향을 관찰하였다. 그 결과, 대조군은 만성적인 뇌혈류 저하에 의해 해마 CA1의 두께와 신경세포 수가 감소하였으며, 청뇌명신환 투여군은 대조 군에 비해 해마 CA1 신경세포 수의 감소를 유의하게 억제된 것이 관찰되었다. 또한 청뇌명신환은 해마의 CA1 구역에서 BCCAO에 의해 증가된 Bax와 caspase-3 발현을 대조군에 비해 유의하게 억제하였다.
Choline alphoscerate 는 이전의 acetylcholinesterase (AChE) inhibitor와는 달리 직접적인 콜린성 전구물질로 acetylcholine의 생성과 분비를 증가시켜 퇴행성 뇌질환이나 혈관성 질환에 의한 인지장애를 개선하는 효능을 나타낸다^32,33) . 본 실험의 결과, 청뇌명신환은 양성대조약물인 choline alphoscerate의 효능에 다소 미치지는 못하였지만 만성적인 뇌혈류 저하에 의한 학습능력의 저하와 기억장 애를 개선하는 효능이 있는 것으로 판단된다. 그러나 복합 처방인 청뇌명신환과 단일 화학물인 choline alphoscerate의 직접적인 효용성 비교는 제한점이 많으므로 이에 대해서는 임상적인 추가 연구가 필요한 것으로 판단된다.
본 연구의 결과들을 총괄하면, 拱辰丹을 근간으로 한 청뇌명신환은 만성적인 뇌혈류 저하에 의한 학습 및 기억 장애를 유의하게 개선하였으며, 해마 CA1의 신경세포 손상을 억제하고, Bax와 caspase-3 발현을 억제하는 작용을 나타내었다. 또한 해마에서 β -amyloid의 응집과 APP 및 BACE-1 발현을 억제하였다.
또한 해마에서 β -amyloid의 응집과 APP 및 BACE-1 발현을 억제하였다. 이러한 결과는 청뇌명신환이 해마의 신경세포 자연사를 억제하는 작용과 β-amyloid 생성을 억제하는 작용에 의해 학습과 기억 장애를 개선하는 것으로 설명할 수 있으며, 그러므로 청뇌명신환은 인지기능 장애를 수반하는 퇴행성 뇌질환에 대해 유용한 약물이 될 수 있다는 것을 보여주는 결과로 판단된다.
이러한 결과들은 청뇌명신환이 만성적인 뇌혈류저하에 의한 해마 신경세포의 자연사를 억제하며, β-amyloid 침착을 억제하는 작용에 의해 학습과 기억 장애를 개선하는 효능이 있음을 보여준다.

후속연구

본 실험의 결과, 청뇌명신환은 양성대조약물인 choline alphoscerate의 효능에 다소 미치지는 못하였지만 만성적인 뇌혈류 저하에 의한 학습능력의 저하와 기억장 애를 개선하는 효능이 있는 것으로 판단된다. 그러나 복합 처방인 청뇌명신환과 단일 화학물인 choline alphoscerate의 직접적인 효용성 비교는 제한점이 많으므로 이에 대해서는 임상적인 추가 연구가 필요한 것으로 판단된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	치매의 원인 질환 중에서 가장 큰 비율을 차지하는 것은?	그러므로 치매는 단일 질환이 아니라 여러 가지 뇌질환에서 복 합적으로 나타난다. 치매의 원인 질환 중에서 가장 큰 비율을 차지하는 것은 알츠하이머병 (Alzheimer’s disease, AD)과 혈관성 치매 (Vascular dementia, VaD) 이며, 그 밖의 루이체 치매, 전측두엽 퇴행, 파 킨슨병 등의 퇴행성 뇌질환들과 두부 외상, 뇌종양, 대사성 질환, 결핍성 질환, 중독성 질환 그리고 감염 성 질환 등의 다양한 원인 질환에 의해서도 치매가 발 생할 수 있다2) . 알츠하이머병과 혈관성 치매 모두에서 인지장애가 유발되는 병리적 기전에는 비정상적인 뇌 혈류 저하를 포함한 혈관인자가 작용하며3) , 만성적인 뇌혈류 저하는 신경세포 손상과 인지기능 장애를 유발 하는 요인이 된다4) .
	청뇌명신환의 주 재료는?	危亦林의 醫書 인 世醫得效方에 최초로 언급된 拱辰丹에 대해 東醫寶鑑雜病篇虛勞에서는 타고난 원기를 든든히 하여 五臟自和, 百病不生하게 하는 데에 拱辰丹을 쓴다고 하 였다6) . 본 환은 拱辰丹의 麝香, 鹿茸, 當歸 등을 주재 로 하였으며, 拱辰丹의 山茱萸를 山藥으로 바꾸었고, 본방에 龍眼肉, 遠志, 人蔘, 肉桂, 附子, 沈香, 龍腦를 추가하여 구성하였다. 본 연구에 사용된 청뇌명신환은 陰陽俱虛證의 聖藥인 拱辰丹의 효능에 추가로 현대인 의 정신적인 과로로 인한 허로와 이로 인한 기억력감 퇴와 치매예방을 목적으로 저자가 임상에서 사용중 인 처방이다.
	치매란?	치매 (dementia)는 노화 상태에서 나타나며, 또한 다양한 원인으로 인해 인지기능과 관련된 뇌 부위가 손상되어 기억력과 시공간 파악능력 등이 지속적이고 전반적으로 저하된 임상 증후군을 말한다1) . 그러므로 치매는 단일 질환이 아니라 여러 가지 뇌질환에서 복 합적으로 나타난다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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