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문제 정의
- 본 연구는 肥兒丸이 골다공증에 미치는 영향을 알아보기 위한 연구이다. 골다공증에 대한 한의학적 처방의 유효성에 대한 기존의 연구를 살펴보면 최 등14)은 骨痿에 초점을 맞추고 腎氣가 熱하여 腎水가 不足하여 骨髓가 骨腔내에 충만하지 못한 것에 주목하여 加味左歸飮의 골다공증에 대한 영향을 연구하였다.
- 이 외에 골다공증에 대한 한의학적 치료법에 관한 연구는 최근 많이 이루어진 편이나, 補腎과 관련된 약물이나 처방의 골다공증에 대한 효과가 주를 이루었으며 肥兒丸의 골다공증에 대한 치료효과에 대한 연구는 보고된 바가 없어, 소아 疳病에 효과가 있는 肥兒丸이 골다공증 동물 모델에 미치는 효과를 증명하고자 하였다. 이에 저자는 난소절제술로 유도한 estrogen 결핍으로 인한 골다공증 모델13)의 흰쥐에게 肥兒丸을 8주간 구강 투여한 후 체중, 혈중 calcium, phosphrous, estradiol, total cholesterol, triglyceride, alkaline phosphatase (ALP), albumin, aspartate transaminase (AST), alanine transaminase(ALT)의 변화와 체중대비 대퇴골의 무게와 경골의 회분 함량, 대퇴골 조직에서의 골소주 두께, 골소주 면적, osteoblast와 osteoclast의 변화를 관찰하였으며, 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
- 감병은 “疳病, 因多食肥甘所致, 故命名曰疳”이라 하여, 기름지고 단 음식을 조절하지 않아 장 위에 적체되어 생긴 병으로7) 膏粱厚味를 많이 먹어 積滯가 생기고 脾胃의 기능이 저하된 현대인의 식습관 및 건강상태와 유사하여 임상적으로 체격은 肥厚하면서 오히려 골밀도는 감소한 환자에게 응용 가능하다. 이에 저자는 氣血兩虛證으로 변증되는 골다공증 환자에 대한 肥兒丸의 효과를 실험적으로 고찰하기 위해 본 연구를 진행하였다.
- 이 외에 골다공증에 대한 한의학적 치료법에 관한 연구는 최근 많이 이루어진 편이나, 補腎과 관련된 약물이나 처방의 골다공증에 대한 효과가 주를 이루었으며 肥兒丸의 골다공증에 대한 치료효과에 대한 연구는 보고된 바가 없어, 소아 疳病에 효과가 있는 肥兒丸이 골다공증 동물 모델에 미치는 효과를 증명하고자 하였다. 이에 저자는 난소절제술로 유도한 estrogen 결핍으로 인한 골다공증 모델13)의 흰쥐에게 肥兒丸을 8주간 구강 투여한 후 체중, 혈중 calcium, phosphrous, estradiol, total cholesterol, triglyceride, alkaline phosphatase (ALP), albumin, aspartate transaminase (AST), alanine transaminase(ALT)의 변화와 체중대비 대퇴골의 무게와 경골의 회분 함량, 대퇴골 조직에서의 골소주 두께, 골소주 면적, osteoblast와 osteoclast의 변화를 관찰하였으며, 유의한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
제안 방법
- Osteoblast가 차지하는 면적은 조직을 100배로 capture한 후 기준면적 0.15×107 μm2의 면적에서 osteoblast가 차지하는 면적을 측정하였다.
- 15×107 μm2의 면적에서 osteoblast가 차지하는 면적을 측정하였다. Osteoclast의 수는 각각의 근위부에서 성장판의 직하 부분 중 가로변의 길이가 성장판 길이의 2/3 정도 되는 부근까지 200배 시야에서 개수를 측정하였다.
- hematoxylin-eosin 염색을 한 조직을 광학현미경을 사용하여 40배로 capture한 후 각각의 근위부에서 성장판의 직하 부분 중 가로변의 길이가 성장판 길이의 2/3정도 되는 길이로 하는 기준면적 0.43×107 μm2인 부분을 NIH image 1.62를 이용하여 골소주의 두께와 골소주의 면적을 측정하였다.
- 肥兒丸은 Table I의 처방구성(10첩 분량)에 따라 한약재를 분말하였으며 분말한 흰쥐용 사료를 혼합하여 다시 건조 사료를 제조하였다. 肥兒丸의 성인(60 kg)의 1일 복용량은 하루 2첩(30 g)으로 하였고, 실험동물 무게로 환산한 뒤 쥐의 대사량(10배)으로 계산하여 1일 100 g 당 0.5 g이 투여되었다.
- 肥兒丸의 투여가 간기능에 미치는 영향을 살펴보기 위해 혈중 ALP, albumin, AST, ALT의 변화를 관찰하였다. ALP는 간세포 내의 담관에 존재하는 효소로, 혈청 ALP의 상승은 담관폐색, 간 내부의 담즙분비 중지 등 담즙 배설 장애에서 나타난다20).
- 肥兒丸이 골다공증에 미치는 영향을 알아보기 위해 흰쥐의 난소를 제거하여 estrogen 결핍으로 인한 골다공증을 유발시키고, 肥兒丸을 8주간 구강 투여한 후 체중, 혈중 calcium, phosphorus, estradiol, total cholesterol, triglyceride, ALP, albumin, AST, ALT의 변화와 체중대비 대퇴골의 무게와 경골의 회분함량, 대퇴골 조직에서의 골소주 두께, 골소주 면적, osteoblast와 osteoclast의 변화를 관찰하였다.
- 알코올로 피부를 소독한 후 절개하여 양측 난소를 적출한 후 봉합하였다. 난소 적출 2일 후부터 8주가 되는 날까지 肥兒丸이 포함된 건조 사료를 투여하였으며, SHAM 수술군과 난소적출군에는 동량의 건조 사료를 투여하였다.
- 난소적출 수술 후 8주가 되는 날 흰쥐를 경추탈골하여 희생시킨 후 양쪽 대퇴골과 경골을 적출하여 결합조직을 깨끗하게 정리하여 각각의 중량을 측정하였다. 우측 경골은 별도로 회분함량을 측정하기 위하여 900oC 회화로(Electric Muffle Furnare, JISICO, Korea, J-FM3)에서 24시간 동안 완전히 회화시킨 후 ash의 무게를 측정하였다.
- 흰쥐의 골다공증 유발 실험을 위한 분류는 다음과 같다. 마취 후 등쪽 피부를 절개하고 난소를 적출하지 않고 봉합한 군(SHAM, SHAM 수술군)과, 마취 후 등쪽 피부를 절개하여 난소를 적출한 대조군(OVX, 난소적출군), 역시 같은 방법으로 난소 적출 후 肥兒丸을 투여한 肥兒丸군(BAH, 肥兒丸군)으로 분류하였다. 각 군에 배정된 실험동물의 수는 모두 동일하게 8마리로 설정하여 수행하였다.
- 모든 실험동물은 낮과 밤의 주기를 각각 12시간으로, 온도 21∼23oC 습도 40∼60%인 실험실 환경에서 1주일 동안 적응시킨 후 사용하였다.
- 본 실험에서 肥兒丸이 뼈 속의 무기질 함량에 미치는 영향을 확인하기 위해 흰쥐의 체중대비 대퇴골의 무게와 경골의 회분함량을 측정하고, 대퇴골 골소주의 두께와 면적 및 osteoblast의 면적과 osteoclast의 개수를 정량하였다. 체중대비 대퇴골의 무게는 SHAM 수술군에 비해 난소적출군이 감소하는 경향을 나타내었으나 난소적출군과 肥兒丸군의 차이는 크지 않았다.
- 5%의 chloral hydrate (1 ml/100 g)를 복강주사하여 마취시킨 후 절개할 부위인 등쪽 털을 제거하였다. 알코올로 피부를 소독한 후 절개하여 양측 난소를 적출한 후 봉합하였다. 난소 적출 2일 후부터 8주가 되는 날까지 肥兒丸이 포함된 건조 사료를 투여하였으며, SHAM 수술군과 난소적출군에는 동량의 건조 사료를 투여하였다.
- 예비실험을 통하여 흰쥐 한 마리가 체중 100 g 당 1일 7 g의 사료를 섭취함을 확인하고, 300 g의 쥐 8마리가 60일 가량 섭취할 사료 9,600 g을 산출하여 총 10 kg의 사료를 제조하였다. 肥兒丸은 Table I의 처방구성(10첩 분량)에 따라 한약재를 분말하였으며 분말한 흰쥐용 사료를 혼합하여 다시 건조 사료를 제조하였다.
- 난소적출 수술 후 8주가 되는 날 흰쥐를 경추탈골하여 희생시킨 후 양쪽 대퇴골과 경골을 적출하여 결합조직을 깨끗하게 정리하여 각각의 중량을 측정하였다. 우측 경골은 별도로 회분함량을 측정하기 위하여 900oC 회화로(Electric Muffle Furnare, JISICO, Korea, J-FM3)에서 24시간 동안 완전히 회화시킨 후 ash의 무게를 측정하였다.
- 전자저울(Electronic balance, OHAUS Corporation, USA, Adventure-pro AVG812)을 사용하여 흰쥐의 체중을 난소 적출 직전과, 난소적출 후 2회/주로 8주 동안 측정하였다.
- 조직은 4 μm로 절편하여 Hematoxylin-eosin으로 염색 후 광학현미경(Olympus BX51, Japan)으로 40배와 100배의 배율로 관찰하였다.
- 희생한 흰 쥐의 대퇴골을 절편하여 hematoxilylin & Eosin 염색을 진행하여 조직학적 검사를 시행하였다(Fig. 1A∼H).
- 흰쥐 한 마리당 3.5%의 chloral hydrate (1 ml/100 g)를 복강주사하여 마취시킨 후 절개할 부위인 등쪽 털을 제거하였다. 알코올로 피부를 소독한 후 절개하여 양측 난소를 적출한 후 봉합하였다.
- 흰쥐의 난소를 적출하여 골다공증을 유발시킨 뒤 肥兒丸을 투여하였을 때의 영향을 알아보기 위해 체중 및 체중 대비 대퇴골의 무게와 경골의 회분함량, 대퇴골 조직의 골소주 두께와 골소주 면적, 혈중 calcium, phosphorus, estradiol, total cholesterol, triglyceride, ALP, albumin, AST, ALT의 변화, osteoclast와 osteoblast의 변화를 관찰한 결과를 통해 다음과 같은 결론을 얻었다. 체중의 변화에 있어 肥兒丸군은 난소적출군과 큰 차이를 보이지 않아, 肥兒丸의 투여가 체중 증가를 유발하지는 않았다.
대상 데이터
- C, 10분 동안 원심 분리하였다. Calcium, phosphorus, estradiol, total cholesterol, triglyceride, ALP, albumin, AST, ALT의 정량은 서울 의과학연구소(Yongsan-gu, Seoul, Korea)에 의뢰하였다.
- 본 실험에 사용한 약재는《東醫寶鑑·雜病篇》8)에 수록된 肥兒丸의 처방구성을 따랐으며, (주)옴니허브(대구)에서 구입한 약재를 사용하였다.
- 동물실험은 동물실험 윤리위원회의 심의를 통과한 후 진행하였으며(심의번호: KHUSP(SE)-13-051) 실험동물과 관련된 모든 실험과정과 관리는 Korean Academy of Medical Sciences에서 발행된 “동물실험지침”에 의거하여 수행되었다. 실험동물은 오리엔트바이오(Seongnam-si, Gyeonggi-do, Korea)에서 구입한 S.D. 계 암컷 흰쥐를 사용하였다. 실험동물의 체중 및 주령은 200 g, 7주령이었다.
데이터처리
- One-way ANOVA를 이용하였으며 Dunnett’s Multiple Comparison Test를 post hoc test로 분석하여, 유의수준 p-value＜0.05 인 경우 유의성이 있는 것으로 평가하였다.
- )로 표기하였다. 실험결과의 통계분석은 Graph Pad PRISM Software (Graphpad Software Inc, CA, USA) 프로그램을 이용하였다. One-way ANOVA를 이용하였으며 Dunnett’s Multiple Comparison Test를 post hoc test로 분석하여, 유의수준 p-value＜0.
이론/모형
- 동물실험은 동물실험 윤리위원회의 심의를 통과한 후 진행하였으며(심의번호: KHUSP(SE)-13-051) 실험동물과 관련된 모든 실험과정과 관리는 Korean Academy of Medical Sciences에서 발행된 “동물실험지침”에 의거하여 수행되었다.
성능/효과
- 본 실험에서 albumin은 肥兒丸군이 난소적출군에 비해 다소 증가하였으나 유의성은 없었다. AST는 난소적출군은 SHAM 수술군에 비해 증가하였으나, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 유의하게 감소하였다. ALT는 肥兒丸군이 난소적출군에 비해 다소 감소하는 경향을 보였으나 유의성은 없었다.
- 05) 감소하였으며, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 다소 증가하였으나 유의성은 없었다(Table III). AST는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 다소 증가하였으나 유의성은 없었고, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 유의하게(p＜0.05) 감소하였다(data not shown).
- Calcium은 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게(p＜0.05) 감소하였으며, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 유의하게(p＜0.05) 증가하였다(Table III). Phosphorous는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게 감소하였으며(p＜0.
- 05) 증가하였다(Table III). Estradiol은 난소적출군 및 肥兒丸군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게(p＜0.05) 감소하였으며, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 다소 증가하였으나 유의성은 없었다(Table III). AST는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 다소 증가하였으나 유의성은 없었고, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 유의하게(p＜0.
- Osteoblast가 차지하는 면적과 osteoclast의 개수는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게 증가하였으며, 肥兒丸군이 난소적출군에 비해 유의하게 감소하였다. 이는 肥兒丸의 투여로 인해 osteoclast의 개수가 감소하여 골흡수 작용이 억제되어 개별 골소주 두께의 감소 억제를 유발한 것으로 해석할 수 있다.
- Osteoblast가 차지하는 면적은 난소적출군 및 肥兒丸군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게(p＜0.05) 증가하였으며, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 유의하게(p＜0.05) 감소하였다(Fig. 1K). Osteoclast의 개수는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게(p＜0.
- 1K). Osteoclast의 개수는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게(p＜0.05) 증가하였으며, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 유의하게(p＜0.05) 감소하였다(Fig. 1L).
- 05) 증가하였다(Table III). Phosphorous는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게 감소하였으며(p＜0.05), 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 유의하게(p＜0.05) 증가하였다(Table III). Estradiol은 난소적출군 및 肥兒丸군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게(p＜0.
- 肥兒丸의 투여가 체중에 미치는 영향을 확인하여 본 결과 난소적출군 및 肥兒丸군은 SHAM 군에 비해 유의하게 체중이 증가하였으나 肥兒丸군은 난소적출군과 유의한 차이를 보이지 않아, 肥兒丸의 투여가 체중증가에 미치는 영향이 없음을 확인할 수 있었다.
- 경골의 회분 함량에 있어 난소적출군 및 肥兒丸군은 SHAM 수술군에 비해 유의하게(p＜0.05) 감소하였으나 肥兒丸군과 난소적출군 간에는 유의한 차이가 없었다(Table IV).
- 1A∼H). 골소주 두께는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게(p＜0.05) 감소하였으며, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 유의하게(p＜0.05) 증가하였다(Fig. 1I).
- 골소주 면적은 난소적출군 및 肥兒丸군이 SHAM 수술군에 비해 유의한(p＜0.05) 감소를 나타내었으며, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 다소 증가하였으나 유의성은 없었다(Fig. 1J).
- 경골의 회분함량 역시 SHAM 수술군에 비해 난소적출군이 유의하게 감소하였으나 肥兒丸군은 난소적출군과 별다른 차이는 없었다. 골소주의 두께는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게 감소하였으며, 肥兒丸군이 난소적출군에 비해 유의하게 증가하였다. 골소주의 면적은 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게 감소하였고 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 증가하였으나 유의한 차이는 없었다.
- 골소주의 두께는 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게 감소하였으며, 肥兒丸군이 난소적출군에 비해 유의하게 증가하였다. 골소주의 면적은 난소적출군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게 감소하였고 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 증가하였으나 유의한 차이는 없었다. 肥兒丸의 투여는 골소주의 면적의 감소를 억제하는 유의한 효과는 없으나 개별 골소주 두께의 감소를 억제하는 효과가 있는 것으로 판단된다.
- 혈액내 성분 중 ALP, albumin, AST, ALT의 변화를 살펴본 결과 肥兒丸의 투여가 간기능의 손상을 유발하지는 않았다. 골의 조직학적 변화를 관찰한 결과 osteoblast가 차지하는 면적은 감소시키고 osteoclast의 개수를 감소시키며 골소주 두께의 감소를 억제하는 효과가 있었다.
- 난소 적출 8주 후 흰쥐의 평균 체중변화에 있어 난소적출군 및 肥兒丸군은 SHAM 수술군에 비해 유의한 증가를 나타내었다(p＜0.05). 그러나 난소적출군과 肥兒丸군 간에는 체중변화에 유의한 차이는 없었다(Table II).
- AST와 ALT는 매우 유용하며 가장 기본적인 간기능검사 항목이며 특히 AST는 간독성 약물의 치료 감시에 효과적이다20). 본 실험에서 albumin은 肥兒丸군이 난소적출군에 비해 다소 증가하였으나 유의성은 없었다. AST는 난소적출군은 SHAM 수술군에 비해 증가하였으나, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 유의하게 감소하였다.
- 또한 혈청중의 calcium과 phosphorous의 농도는 동물의 골다공증 모델에서 골형성의 지표로 간주된다22,23). 본 실험에서 肥兒丸을 투여한 경우 혈청 calcium과 phophorous의 농도는 난소적출군에 비해 유의하게 증가하여, 肥兒丸이 골을 형성하는데 유효한 것으로 생각할 수 있다.
- 난소 적출 후 활성이 증가하기도 한다27). 본 실험에서는 ALP의 활성도가 肥兒丸 투여군이 난소적출군에 비해 감소하는 경향을 보였으나 유의성은 없었다. Albumin은 정상 혈장에 가장 많은 단백이며 다양한 유기물 또는 tyroxine, bilirubin, calcium, phosphorous 등의 무기물과 결합하여 운반하는 역할을 하며 간기능이 손상되면 혈청 albumin이 감소한다20).
- 그러므로 폐경 후 여성에게 투여될 약물은 혈청 내 지질을 증가시키지 않는 것이 좋다. 본 실험의 결과 estradiol은 SHAM 수술군에 비해 난소적출군 및 肥兒丸군에서 유의하게 감소하였으며, 肥兒丸군은 난소적출군에 비해 증가하였으나 유의성은 없었다. 肥兒丸의 투여가 estradiol의 감소를 억제하지 않는 것은 肥兒丸이 호르몬 대사에 작용하는 estrogen 유사 효과는 없으며, 호르몬 대사에 작용하지 않으면서 골소주 두께의 감소를 억제하는 것은 무기질 대사와 밀접한 영향을 가졌기 때문으로 보인다.
- 이상의 결과들을 볼 때, 난소를 적출한 흰쥐에 대한 肥兒丸의 투여는 혈청 calcium, phosphorous의 농도를 증가시키며 골소주 두께를 증가시켜주고 osteoblast가 차지하는 면적과 osteoclast 수를 유의하게 감소시키는 효과가 있었으며, 간 손상을 유발하지 않으며 체중 증가나 혈중 지질농도의 상승을 유발하지 않았다.
- 이상의 결과를 통해 肥兒丸은 혈중 calcium, phosphorous의 감소를 억제하고 osteoclast의 활성을 억제하여 골소주의 두께의 감소를 억제하는 효과가 있으며, 비아환이 간기능의 손상이나 체중 증가를 유발하지 않음을 확인하였다. 肥兒丸은 골다공증 예방과 치료에 유용하게 사용될 수 있는 처방으로, 향후 환자를 대상으로 임상효과연구를 수행하여 더 확고한 근거 마련이 필요하리라 생각된다.
- 본 실험에서 肥兒丸이 뼈 속의 무기질 함량에 미치는 영향을 확인하기 위해 흰쥐의 체중대비 대퇴골의 무게와 경골의 회분함량을 측정하고, 대퇴골 골소주의 두께와 면적 및 osteoblast의 면적과 osteoclast의 개수를 정량하였다. 체중대비 대퇴골의 무게는 SHAM 수술군에 비해 난소적출군이 감소하는 경향을 나타내었으나 난소적출군과 肥兒丸군의 차이는 크지 않았다. 경골의 회분함량 역시 SHAM 수술군에 비해 난소적출군이 유의하게 감소하였으나 肥兒丸군은 난소적출군과 별다른 차이는 없었다.
- 체중대비 대퇴골의 무게는 난소적출군 및 肥兒丸군이 SHAM 수술군에 비해 유의하게(p＜0.05) 감소하였다. 그러나 난소적출군과 肥兒丸군 간에는 체중대비 대퇴골 무게에 있어 유의한 차이는 없었다(Table IV).
- 혈액내 성분중 calcium, phosphorus의 변화를 살펴본 결과 肥兒丸의 투여가 calcium, phosphorus의 감소를 억제하는 효과가 있었다. 혈액내 성분 중 ALP, albumin, AST, ALT의 변화를 살펴본 결과 肥兒丸의 투여가 간기능의 손상을 유발하지는 않았다. 골의 조직학적 변화를 관찰한 결과 osteoblast가 차지하는 면적은 감소시키고 osteoclast의 개수를 감소시키며 골소주 두께의 감소를 억제하는 효과가 있었다.
- 체중의 변화에 있어 肥兒丸군은 난소적출군과 큰 차이를 보이지 않아, 肥兒丸의 투여가 체중 증가를 유발하지는 않았다. 혈액내 성분중 calcium, phosphorus의 변화를 살펴본 결과 肥兒丸의 투여가 calcium, phosphorus의 감소를 억제하는 효과가 있었다. 혈액내 성분 중 ALP, albumin, AST, ALT의 변화를 살펴본 결과 肥兒丸의 투여가 간기능의 손상을 유발하지는 않았다.
- 肥兒丸의 투여가 estradiol의 감소를 억제하지 않는 것은 肥兒丸이 호르몬 대사에 작용하는 estrogen 유사 효과는 없으며, 호르몬 대사에 작용하지 않으면서 골소주 두께의 감소를 억제하는 것은 무기질 대사와 밀접한 영향을 가졌기 때문으로 보인다. 혈청 지질의 경우 total cholesterol과 triglyceride 모두 肥兒丸군이 난소적출군에 비해 증가하였으나 유의한 차이는 보이지 않았다. 이는 肥兒丸이 폐경 후 estrogen 결핍으로 인한 혈중 지질농도 변화에는 별다른 영향이 없음을 시사한다.
후속연구
- 이상의 결과를 통해 肥兒丸은 혈중 calcium, phosphorous의 감소를 억제하고 osteoclast의 활성을 억제하여 골소주의 두께의 감소를 억제하는 효과가 있으며, 비아환이 간기능의 손상이나 체중 증가를 유발하지 않음을 확인하였다. 肥兒丸은 골다공증 예방과 치료에 유용하게 사용될 수 있는 처방으로, 향후 환자를 대상으로 임상효과연구를 수행하여 더 확고한 근거 마련이 필요하리라 생각된다.
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