만성간질환(Chronic diffuse hepatopathy)의 진단은 간경화, 간부전, 간암으로 인한 사망률과 유병율을 감소시키는 중요한 임상과제 중 하나이다. 이에 본 연구에서는 초음파진단 영상을 바탕으로 간탄력도검사(Fibroscan)를 통해 지방간, 만성간질환을 예측할 수 있는 기준을 알아보고자 하였다. 280명의 환자를 대상으로 혈청학적 검사, 간탄력도 검사 측정값(kPa)을 분석하였으며 ROC 곡선분석을 이용하여 지방간 및 만성간질환을 예측을 위한 간탄력도 측정값의 cut-off value를 결정하였다. 혈청학적 검사에서 Bililubin, PT(prothrombin time)은 질병예측에 관련성이 없었으며(p=0.243, p=0.115), 혈당과 중성지방수치는 지방간에서 의미 있는 차이를 보이며 높게 나타났다(p<0.05). 간탄력도 측정값은 정상 대조군, 지방간, 만성간질환 순으로 높게 측정되었으며 만성간질환 예측을 위한 cut-off value는 10.3 kPa(AUC 0.98, Sensitivity 94.94%, Specificity 94.93%)로 결정하였다. 따라서 정량적인 평가로 만성간질환 환자의 진단에 일차적인 도구로 활용될 것으로 사료된다.
만성간질환(Chronic diffuse hepatopathy)의 진단은 간경화, 간부전, 간암으로 인한 사망률과 유병율을 감소시키는 중요한 임상과제 중 하나이다. 이에 본 연구에서는 초음파진단 영상을 바탕으로 간탄력도검사(Fibroscan)를 통해 지방간, 만성간질환을 예측할 수 있는 기준을 알아보고자 하였다. 280명의 환자를 대상으로 혈청학적 검사, 간탄력도 검사 측정값(kPa)을 분석하였으며 ROC 곡선분석을 이용하여 지방간 및 만성간질환을 예측을 위한 간탄력도 측정값의 cut-off value를 결정하였다. 혈청학적 검사에서 Bililubin, PT(prothrombin time)은 질병예측에 관련성이 없었으며(p=0.243, p=0.115), 혈당과 중성지방수치는 지방간에서 의미 있는 차이를 보이며 높게 나타났다(p<0.05). 간탄력도 측정값은 정상 대조군, 지방간, 만성간질환 순으로 높게 측정되었으며 만성간질환 예측을 위한 cut-off value는 10.3 kPa(AUC 0.98, Sensitivity 94.94%, Specificity 94.93%)로 결정하였다. 따라서 정량적인 평가로 만성간질환 환자의 진단에 일차적인 도구로 활용될 것으로 사료된다.
Chronic diffuse hepatopathy is one of the important clinical tasks to reduce mortality and morbidity due to liver cirrhosis, liver failure, and liver cancer. The purpose of this study was to evaluate the criteria for predicting liver and chronic liver disease using Fibroscan based on ultrasound diag...
Chronic diffuse hepatopathy is one of the important clinical tasks to reduce mortality and morbidity due to liver cirrhosis, liver failure, and liver cancer. The purpose of this study was to evaluate the criteria for predicting liver and chronic liver disease using Fibroscan based on ultrasound diagnosis. Serum and liver stiffness measurement(kPa) were analyzed in 280 patients and cut-off values of liver stiffness measurement for predicting fatty liver and chronic diffuse hepatopathy were determined using ROC curve analysis. Bilirubin and PT(prothrombin time) were not related to disease prediction(p=0.243, p=0.115). Serum glucose and triglyceride levels were significantly higher in the liver (p<0.05). The cut-off value for predicting chronic diffuse hepatopathy was determined as 10.3 kPa(AUC 0.98, sensitivity 94.94%, specificity 94.93%) in the order of control group, fatty liver and chronic diffuse hepatopathy. Therefore, it will be used as a primary tool for the diagnosis of chronic liver disease patients with quantitative evaluation.
Chronic diffuse hepatopathy is one of the important clinical tasks to reduce mortality and morbidity due to liver cirrhosis, liver failure, and liver cancer. The purpose of this study was to evaluate the criteria for predicting liver and chronic liver disease using Fibroscan based on ultrasound diagnosis. Serum and liver stiffness measurement(kPa) were analyzed in 280 patients and cut-off values of liver stiffness measurement for predicting fatty liver and chronic diffuse hepatopathy were determined using ROC curve analysis. Bilirubin and PT(prothrombin time) were not related to disease prediction(p=0.243, p=0.115). Serum glucose and triglyceride levels were significantly higher in the liver (p<0.05). The cut-off value for predicting chronic diffuse hepatopathy was determined as 10.3 kPa(AUC 0.98, sensitivity 94.94%, specificity 94.93%) in the order of control group, fatty liver and chronic diffuse hepatopathy. Therefore, it will be used as a primary tool for the diagnosis of chronic liver disease patients with quantitative evaluation.
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문제 정의
따라서 본 연구에서는 초음파영상 진단에 따른 지방간과 간경화를 포함한 만성간질환 발현의 관련 인자들을 분석하고 Fibroscan을 이용한 간탄력도 검사에서 간 섬유화의 예측 표지자로서의 기준을 제시하고자 하였다.
이에 본 연구에서는 Fibroscan을 이용한 간탄력도 검사를 초음파판독 결과와 비교하여 유용성을 알아보고자 하였다. 간탄력도검사에 대한 대부분의 연구는 만성 C형 바이러스 간염 환자들을 대상으로 진행되었으며 이[13]의 연구에서 간탄력도 측정 값(Liver Stiffness Measurement; LSM)이 간섬유화 정도와 높은 상관관계를 보이며 간경화의 예측에 유용하다는 결과를 도출하였다.
제안 방법
초음파검사와 간탄력도 검사가 시행된 시점에서 진단검사의학과에서 보고된 결과를 비교 분석하였다. 간기능검사(liver function test)에 포함되는 AST(aspatate aminotransferase, IU/L), ALT(alanine aminotransferase, IU/L), ALP(alkaline phosphatase, IU/L), GGT(gamma glutamyl transferase, IU/L), Bilirubin(mg/dL), Albumin(g/dL), 혈액응고검사(blood coagulation test)에 포함되는 PT(prothrombin time, sec), aPTT(activated partial thromboplastin time, sec), PLT(platelet, 109 /L)와 혈당(glucose, mg/dL), 중성지방(triglyceride, mg/dL))측정은 Toshiba 200FR Neo Chemistry autoanalyzer(Toshiba Medical Systems Co., Ltd., Tokyo, Japan), CA-7000TM (Sysmex Corporation, Japan) 장비를 사용하여 측정하였다.
간초음파 검사는 한명의 검사자에 의해 8시간 이상 금식(nothing per oral) 시킨 후 시행하였다. 초음파 영상의 깊이는 14 cm로 고정하였으며 획득한 DICOM (digital imaging and communications in medicine) 영상을 PACS에 저장한 다음 영상의학과 전문의에 의해 판독한 결과를 정상대조군, 지방간, 만성간질환으로 분류하였다.
환자의 오른팔을 머리 뒤로 들어 올리고 누운 상태에서 간 위치 즉 우측 늑간의 피부표면에 수직으로 탐촉자를 위치시킨 다음 검사자는 화면상 간 내 혈관구조를 피하여 적절한 (두께 6 cm 이상, 용적 3 cm 이 상)의 병소를 향하여 탐촉자의 버튼을 눌러 측정값을 획득하였다. 반복적으로 최소한 10번 이상 측정하고 최소한의 호흡을 유지하며 중앙값과 오차를 기록하였다.[11] 전체 검사시간은 약 5분 정도 소요되었으며 저주파의 탄력 파동은 물을 통과할 수 없기 때문에 복수(ascites)가 존재하는 환자, 고도 비만환자는 측정이 부정확한 단점이 있어 체질량지수 28 kg/m2 이상인 경우는 검사에서 제외하였다.
간초음파 검사는 한명의 검사자에 의해 8시간 이상 금식(nothing per oral) 시킨 후 시행하였다. 초음파 영상의 깊이는 14 cm로 고정하였으며 획득한 DICOM (digital imaging and communications in medicine) 영상을 PACS에 저장한 다음 영상의학과 전문의에 의해 판독한 결과를 정상대조군, 지방간, 만성간질환으로 분류하였다. 초음파장비는 주파수 3.
초음파검사와 간탄력도 검사가 시행된 시점에서 진단검사의학과에서 보고된 결과를 비교 분석하였다. 간기능검사(liver function test)에 포함되는 AST(aspatate aminotransferase, IU/L), ALT(alanine aminotransferase, IU/L), ALP(alkaline phosphatase, IU/L), GGT(gamma glutamyl transferase, IU/L), Bilirubin(mg/dL), Albumin(g/dL), 혈액응고검사(blood coagulation test)에 포함되는 PT(prothrombin time, sec), aPTT(activated partial thromboplastin time, sec), PLT(platelet, 109 /L)와 혈당(glucose, mg/dL), 중성지방(triglyceride, mg/dL))측정은 Toshiba 200FR Neo Chemistry autoanalyzer(Toshiba Medical Systems Co.
초음파진단 결과와 독립변수들 간의 차이검정은 독립 K표본 검정(Kruskal-Wallis test)을 실시하였으며 사후분석은 Mann-Whitney test 후 Bonferroni’s method를 이용해 보정하였다. 초음파진단에 따른 간탄력도 측정값의 정확도평가와 최적의 cut-off value를 결정하기 위해 수신자 조작특성(receiver operating characteristic; ROC) 곡선분석을 시행하였으며 곡선하면적(area under the curve; AUC), 민감도(sensitivity), 특이도(specificity)를 산출하였다. 통계적 유의성은 p-value 0.
간탄력도 검사는 식사 후 적어도 2시간 이후에 시행하였다. 환자의 오른팔을 머리 뒤로 들어 올리고 누운 상태에서 간 위치 즉 우측 늑간의 피부표면에 수직으로 탐촉자를 위치시킨 다음 검사자는 화면상 간 내 혈관구조를 피하여 적절한 (두께 6 cm 이상, 용적 3 cm 이 상)의 병소를 향하여 탐촉자의 버튼을 눌러 측정값을 획득하였다. 반복적으로 최소한 10번 이상 측정하고 최소한의 호흡을 유지하며 중앙값과 오차를 기록하였다.
대상 데이터
2016년 8월부터 2017년 4월까지 부산소재 P 대학 병원을 내원한 환자 중 간초음파검사와 간탄력도 검사를 시행한 280명을 대상으로 하였으며, 평균 연령은 58.5±9.9세(중앙값, 58세)로 남자141명(50. 4%), 여자139명(49.6%)이었다.
데이터처리
Fig. 3 은 정상대조군과 비교하여 지방간과 만성간질환을 예측할 수 있는 간탄력도 측정값의 유효한 cut-off value를 도출하기 위해 ROC 곡선분석을 실시하였으며 곡선하면적(AUC), 민감도, 특이도를 구하여 정확도의 지표로 사용하였다. 간탄력도 측정값의 cut-off value는 지방간 7.
모든 변수들은 정규성검정(Kolmogorov-Smirnov test)을 실시한 다음 초음파진단에 따른 정상대조군, 지방간(fatty liver), 만성간질환(chronic diffuse hepatopathy)의 간탄력도(liver stiffness) 측정값과 혈청학적검사 결과의 최소, 최대, 중앙값을 구하였다. 초음파진단 결과와 독립변수들 간의 차이검정은 독립 K표본 검정(Kruskal-Wallis test)을 실시하였으며 사후분석은 Mann-Whitney test 후 Bonferroni’s method를 이용해 보정하였다.
초음파진단 결과와 독립변수들 간의 차이검정은 독립 K표본 검정(Kruskal-Wallis test)을 실시하였으며 사후분석은 Mann-Whitney test 후 Bonferroni’s method를 이용해 보정하였다.
초음파진단에 따른 간탄력도 측정값의 정확도평가와 최적의 cut-off value를 결정하기 위해 수신자 조작특성(receiver operating characteristic; ROC) 곡선분석을 시행하였으며 곡선하면적(area under the curve; AUC), 민감도(sensitivity), 특이도(specificity)를 산출하였다. 통계적 유의성은 p-value 0.05 미만인 경우를 기준으 로 판정하였으며, 모든 통계적 처리는 MedCalc Statistical Software Ver. 15.8(Ostend, Belium)을 사용하였다.
성능/효과
[15] 이는 섬유소의 간 내 침착이 간조 직의 탄력도에 영향을 주는 주요한 인자이지만 만성 간질환 이외의 광범위한 염증성 침윤, 조직괴사, 조직부종 등도 탄력도에 영향을 줄 수 있다는 것을 나타낸다.[16] 이를 바탕으로 본 연구에서도 간탄력도 측정값을 지방간과 만성간질환을 구분하여 비교하였으며, 지방간의 예측에서 AUC는 0.67로 미만성간질환에 비해 정확도에 있어서 낮게 나타나 기존 연구와 일치하였다.
[1] 염증반응이 진행됨에 따라 활성화된 간성상 세포(hepatic stellate cell; HSC) 에서 다량의 교원질을 분비하고 이는 세포외기질(extracellular matrix, ECM)과 결합 (cross-linking)함으로써 간섬유화 현상은 진행되고 있다.[2] 만성간질환(chronic diffuse hepatopathy) 환자에서 간섬유화의 진행은 간의 경도(stiffness)를 증가시키고 간 내 혈류의 흐름을 저하시켜 결국에는 간부전(liver failure) 또는 간경화(liver cirrhosis)를 일으키게 된다.[3,4] 특히 이 시기에는 질병의 예후에 영향을 미치는 복수(ascites), 식도정맥류(esophageal varix), 간성뇌증(hepatic encephalopathy), 간암 등의 합병증이 나타날 수 있다.
95로 독립적인 간탄력도 검사와 비교하여 큰 차이를 보이지 않았다고 하였다. 간경화를 포함한 만성간질환의 정확도를 평가한 본 연구결과에서도 AUC 0.98로 간탄력도 검사는 간섬유화 예측력이 높은 것으로 나타나 기존 연구와 유사한 결과를 나타내었다.
Ganne-Carrie 등[14]의 연구에서는 간섬유화 예측에 대한 간탄력도 검사의 LSM값, Fibrotest, APRI(aspartate transaminase to platelet ration index)의 유용성을 비교하였다. 결과 F4 예측시 간 탄성률치의 AUC는 0.95(cut-off value 12.5 kPa), Fibrotest AUC 0.87, APRI AUC 0.83으로 간탄력도검사가 간 경화 진단능에 있어 가장 높은 정확도를 나타냈으며 3가지를 조합한 AUC는 0.95로 독립적인 간탄력도 검사와 비교하여 큰 차이를 보이지 않았다고 하였다. 간경화를 포함한 만성간질환의 정확도를 평가한 본 연구결과에서도 AUC 0.
정상 5.9kPa(2.2-12.4), 지방간 7.5kPa(3.3-20.0), 만성간질환 16.3kPa(6.8-31.2) 순으로 증가하였으며, 또한 사후검정에서 3군은 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.001).
후속연구
최근 비침습적인 검사 방법인 Fibroscan을 이용한 간탄력도 검사에 대한 관심이 증가하고 있다. 간탄력도 검사는 정상인들 중에서 잠재적인 간질환을 가지고 있는 환자들을 구별해 낼 수 있으며 만성간질환을 가진 환자중에서는 의미 있는 간섬유화의 존재를 예측함으로써 항바이러스 약물의 시작 여부의 판단에 도움을 줄 수 있고 간병변증 환자 중에서는 문맥압 항진증이 동반된 환자들이나 간세포암 발생의 위험을 예측하는데 도움을 줄 수 있는 Fibroscan을 이용한 간탄력도 검사의 역할이 기대된다.
본 연구의 제한점은 일개병원에서 시행되어 비교적 소수의 환자를 대상으로 시행된 후향적 연구이고 간조직생검의 확진결과를 기준으로 시행되지 않은 것으로 볼 수 있으며 간탄력도만으로 간섬유화나 간경화를 진단하기에는 다른 요소들도 영향을 미치기 때문에 추후에는 간염이나, 간흡충증 등의 질병을 보정한 전향적인 연구가 이루어져야 할 것이다. 하지만 초음파진단 결과를 토대로 각 질환 별 Fibroscan의 kPa cut-off value를 제시하였고, 임상 진단의 여러 가지 혈액학적 요소와의 비교 분석 결과를 제시하여 만성간질환 환자의 진단에 일차적인 도구로 사용될 수 있을 것으로 사료된다.
본 연구의 제한점은 일개병원에서 시행되어 비교적 소수의 환자를 대상으로 시행된 후향적 연구이고 간조직생검의 확진결과를 기준으로 시행되지 않은 것으로 볼 수 있으며 간탄력도만으로 간섬유화나 간경화를 진단하기에는 다른 요소들도 영향을 미치기 때문에 추후에는 간염이나, 간흡충증 등의 질병을 보정한 전향적인 연구가 이루어져야 할 것이다. 하지만 초음파진단 결과를 토대로 각 질환 별 Fibroscan의 kPa cut-off value를 제시하였고, 임상 진단의 여러 가지 혈액학적 요소와의 비교 분석 결과를 제시하여 만성간질환 환자의 진단에 일차적인 도구로 사용될 수 있을 것으로 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
간섬유화 현상이란?
간섬유화 현상(Liver fibrogenesis)은 간조직에서 나타나는 상처치유(wound-healing) 과정의 일종으로서 거듭되는 간조직의 손상과 재생과정을 통하여 간경변증(liver cirrhosis)이 발생되고 있다.[1] 염증반응이 진행됨에 따라 활성화된 간성상 세포(hepatic stellate cell; HSC) 에서 다량의 교원질을 분비하고 이는 세포외기질(extracellular matrix, ECM)과 결합 (cross-linking)함으로써 간섬유화 현상은 진행되고 있다.
Liver fibrogenesis의 진행 원리는 어떠한가?
간섬유화 현상(Liver fibrogenesis)은 간조직에서 나타나는 상처치유(wound-healing) 과정의 일종으로서 거듭되는 간조직의 손상과 재생과정을 통하여 간경변증(liver cirrhosis)이 발생되고 있다.[1] 염증반응이 진행됨에 따라 활성화된 간성상 세포(hepatic stellate cell; HSC) 에서 다량의 교원질을 분비하고 이는 세포외기질(extracellular matrix, ECM)과 결합 (cross-linking)함으로써 간섬유화 현상은 진행되고 있다.[2] 만성간질환(chronic diffuse hepatopathy) 환자에서 간섬유화의 진행은 간의 경도(stiffness)를 증가시키고 간 내 혈류의 흐름을 저하시켜 결국에는 간부전(liver failure) 또는 간경화(liver cirrhosis)를 일으키게 된다.
혈청학적 검사에는 무엇이 있는가?
혈청학적 검사에는 혈청 내 효소치를 측정하여 분석하는 간기능검사(liver function test), 혈액응고검사(blood coagulation test) 등이 있으며 비 혈청학적 검사에는 초음파영상을 바탕으로 한 간탄력도검사 (fibroscan, transient elastography)가 개발되어 사용되고 있다. 정량적이고 비침습적인 검사로 만성간질환의 간섬유화 측정에 유용하다고 보고하였다.
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