[논문]Dexamethasone에 의하여 유발된 근육 위축 생쥐의 비복근 근섬유에서 apoptosis와 염증 반응에 미치는 오미자 추출물의 영향

최영현

doi:10.14374/hfs.2017.25.3.363

Dexamethasone에 의하여 유발된 근육 위축 생쥐의 비복근 근섬유에서 apoptosis와 염증 반응에 미치는 오미자 추출물의 영향
Effects of Schisandrae Fructus Supplementation on Apoptosis and Inflammatory Response in Gastrocnemius Muscle of Dexamethasone-Induced Muscle Atrophy Mice 원문보기

大韓韓醫學方劑學會誌 = Herbal formula science, v.25 no.3, 2017년, pp.363 - 374

최영현 (동의대학교 근.골격계 질환제어 융합연구실, 항노화연구소 및 한의과대학 생화학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Dried fruits of Schizandra chinensis Baillon, Fructus Schisandrae, have been widely used for many years to prevent and treat various diseases in Asian countries including Korea and Russia. It has recently been reported that extracts of Fructus Schisandrae are effective for controlling muscle and skeletal diseases. In this study, we investigated the efficacy of ethanol extract of Fructus Schisandrae (EEFS) on apoptosis and inflammatory response in gastrocnemius muscle of dexamethasone-induced catabolic muscle atrophy mice as part of natural substance discovery and functional analysis for improving muscle function. According to the results of this study, EEFS supplementation attenuated body weight gains and suppressed calf thickness loss in dexamethasone-induced muscle atrophic mice. Gastrocnemius muscle immunohistochemistry showed that expression of caspase-3 and poly(ADP-ribose) polymerase, which are representative apoptotic markers, was markedly increased in dexamethasone control mice; however, their expression was effectively reduced in the EEFS-fed mice. EEFS supplementation also prevented dexamethasone-induced increases in immunoreactivity of muscle fibers for myostatin, an important negative regulator of skeletal muscle mass. In addition, EEFS significantly normalized the increased numbers of nitrotyrosine, 4-hydroxynonenal and inducible nitric oxide synthase-positive muscle fibers compared to that found in dexamethasone control mice. These results suggest that EEFS protects dexamethasone-induced muscular atrophy by decreasing apoptosis and inflammatory responses, and EEFS is more likely to be developed as a muscle strengthening agent.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

이러한 스테로이드성 근병증은 dexamethasone, betamethasone 및 triamcinolone과 같은 불소화 스테로이드(fluorinated steroid)의 사용과 더 일반적으로 연관되지만 prednisolone 및 hydrocortisone 같은 비불소화 스테로이드(non-fluorinated steroid)에 의해서도 발생할 수 있다³²⁾. 따라서 dexamethasone과 같은 약물을 이용한 이화성 근육 위축 모델은 골격근의 기능과 연관된 다양한 연구에 적절히 사용되고 있으며⁴⁾, 본 연구에서는 생쥐의 dexamethasone 유도 근육 위축에서 EESF가 유의적인 보존 효과가 있음을 관찰하였다.
비록 본 연구실에서의 선행 결과들에 의하면 오미자 추출물은 골격근 위축의 차단 효과가 있음이 확실하지만, 골격근 위축과 연관된 근섬유의 apoptosis 차단 및 염증반응 억제 등과 연관된 연구는 여전히 미진하다. 따라서 본 연구에서는 선행 연구²⁵⁾에서 나타난 결과에 준하여 오미자 에탄올 추출물(ethanol extract of Fructus Schisandrae, EEFS)이 dexamethasone 처리에 따른 근섬유의 apoptosis 및 염증성 반응에 미치는 영향을 조사하였다.
이상에서 관찰된 비복근 근섬유에서 dexamethasone에 의한 apoptosis 및 염증반응에 대한 EEFG의 차단효과가 근육 성장의 유지와 연관성이 있는지를 조사하기 위하여 근육 성장의 강력한 음성조절인자인 myostatin에 대한 반응성의 변화 여부를 조사하였다. Fig.

제안 방법

Dexamethasone 처리에 따른 근육 손상에 미치는 EEFS의 영향을 조사하기 위하여 비복근 근육 샘플을 분리하고 10% 중성 완충 포르말린(neutral-bufferedformalin, Sigma-Aldrich Chemical Co.)을 이용하여 고정하고, 파라핀에 매립한 후, 3-4 μm 두께의 절편을 제작하였다.
Dexamethasone 처리에 따른 종아리 두께(calfthickness)의 변화에 미치는 EEFS의 영향을 조사하기 위하여 해당 동물들을 희생한 후, 좌측 뒷다리 종아리근육(비복근, gastrocnemius muscle)을 노출시킨 후electronic digital caliper (Mytutoyo, Tokyo, Japan)를 사용하여 두께를 측정하였다. 종아리 두께의 변화는 시험 물질 섭식 14일 동안의 변화와, 투여 기간 10일과 총 24일의 투여 기간을 추가로 계산하여 아래의 식에 준하여 조사하였다.
Dexamethasone 처리에 따른 체중 증가량(bodyweight gains)에 미치는 EEFS의 영향을 조사하기 위하여 시험 물질 전처리, 투여 기간의 10일 및 투여 기간의 총 24일 동안 14일 동안의 증체량 변화를 아래 식에 준하여 조사하였다.
Dexamethasone에 의한 체중 및 종아리 두께의 감소에 EEFS가 유의적인 보호 효과가 관찰되었기에, 근육감소의 주요 요인 중의 하나인 근섬유의 apoptosis 유발에 미치는 EEFS의 영향을 조사하였다. 이를 위하여비복근 근육 다발(gastrocnemius muscle bundles)을 대상으로 두 가지 주요 apoptosis 표적인자인 caspase-3 및 PARP에 대한 면역조직화학 관찰을 시도하였다.
EEFS 처리에 따른 체중 증가량 변화가 종아리 두께의 회복과 연관성이 있는지를 조사하기 위하여 비복근의 두께 변화를 측정하였다. Table 4에 나타낸 바와 같이, 14일간의 약물 전 투여 기간 동안의 종아리 두께변화량이 dexamethasone 대조군에 비하여 oxymetholone 처리군에서 다소 증가된 반면, EEFS 투여군에서는 실험군에 따른 변화가 심하게 나타났다.
²⁹⁾의 방법에 준하여 구연산염 완충액 항원(citrate buffer antigen, epitope)을 처리하였다. Epitope를 회수 후, Ki et al.³⁰⁾의 avidin-biotincomplex (ABC) 방법에 준하여 caspase-3, poly(ADP-ribose)polymerase (PARP), nitrotyrosine, 4-hydroxynonenal(4-HNE), inducible nitric oxide synthase (iNOS)및 myostatin (Table 2)을 면역 염색하여 형광현미경(Carl Zeiss, Oberkochen, Germany) 하에서 관찰하였다.
. Levene test에서 variance homogeneity에서 유의한 편차가 없을 경우, one-way ANOVA와 LSD(least-significant difference multi-comparison) 테스트에 의해 분석하여 실험군과의 유의성 여부를 결정하였다.
The sections were immunostained using ABC methods for nitrotyrosine, 4-HNE and iNOS (A, Intact vehicle control; B, dexamethasone control; C, 50 mg/kg oxymetholone-treated mice; D, 125 mg/kg SF orally treated mice; E, 250 mg/kg SF mg/kg orally treated mice; F, 500 mg/kg SF orally treated mice; Scale bars = 40 μm).
실험군은 총 6개 군으로, 각 군은 (1) Intact vehicle control: 정상 대조군, (2) Dexamethasone control:멸균 증류수 투여 및 dexamethasone 처리 유발 대조군,(3) Oxymetholone 처리군: oxymetholone 50 mg/kg투여 및 dexamethasone 처리 대조 약물군, (4) EESF125: EESF 125 mg/kg 투여 및 dexamethasone 처리 저용량 약물군, (5) EESF 250: EESF 250 mg/kg 투여 및dexamethasone 처리 중간용량 약물군, (6) EESF 500:EESF 500 mg/kg 투여 및 dexamethasone 처리 고용량 약물군으로 구분하였으며, 군 분리, 실험 개시 및 투여 조건은 Table 1과 같다. 근육 위축의 유발은 선행방법²⁵⁾에 준하여 1 mg/kg의 dexamethasone을 매일1회씩 10일간 피하 주사하였으며, 정상 대조군에서는dexamethasone 대신 동일한 용량의 생리식염수만을 피하 주사하였다. 또한 oxymetholone 투여 용량은 선행 연구의 방법²⁸⁾에 준하여 50 mg/kg로 선정하였다.
본 연구에 사용된 오미자는 경상북도 문경시 주변에서 수거하여 동의대학교 한의과대학 홍수현 교수가 동정하였으며, 세척한 후 -20℃에서 보관하였다. 냉동된 오미자를 분쇄기로 균질화시킨 후, 에탄올 추출물(EEFS; 표본번호: DEU#2016-04)을 얻기 위하여 20% 에탄올로 실온에서 24시간 동안 추출하였다. 추출 용액은 여과하고 rotary vacuum evaporator (Rotavapor® R-300, Büchi Labortechnik AG, Flawil, Switzerland)를 사용하여 농축시켰다.
다음은 dexamethasone에 의한 비복근 근섬유의 염증반응에 미치는 EEFS의 영향을 조사하기 위하여 3가지 주요 염증 지표인 nitrotyrosine, 4-HNE 및 iNOS의 반응 정도를 비교하였다. 3가지 주요 지표에 대한 반응에서도 dexamethasone 대조군에서 면역 반응성 섬유의 현저한 증가가 관찰되었으나, EESF는 처리 용량 의존적으로 dexamethasone 관련 변화를 정상화시켰다.
42 mm)가 일정한 실험동물을 군당 8마리씩 선정하였다. 모든 실험동물은 실험물질의 경구 투여 시작일 및 최종 부검일에 각각 18시간 정도 절식을 실시하였다²⁵⁾.
실험군은 총 6개 군으로, 각 군은 (1) Intact vehicle control: 정상 대조군, (2) Dexamethasone control:멸균 증류수 투여 및 dexamethasone 처리 유발 대조군,(3) Oxymetholone 처리군: oxymetholone 50 mg/kg투여 및 dexamethasone 처리 대조 약물군, (4) EESF125: EESF 125 mg/kg 투여 및 dexamethasone 처리 저용량 약물군, (5) EESF 250: EESF 250 mg/kg 투여 및dexamethasone 처리 중간용량 약물군, (6) EESF 500:EESF 500 mg/kg 투여 및 dexamethasone 처리 고용량 약물군으로 구분하였으며, 군 분리, 실험 개시 및 투여 조건은 Table 1과 같다. 근육 위축의 유발은 선행방법²⁵⁾에 준하여 1 mg/kg의 dexamethasone을 매일1회씩 10일간 피하 주사하였으며, 정상 대조군에서는dexamethasone 대신 동일한 용량의 생리식염수만을 피하 주사하였다.
본 연구의 결과는 EESF가 dexamethasone 처리에 의한 단백질 합성의 감소 및 분해를 차단하여 근육의 위축을 개선하는데 긍정적인 효과가 있음을 보여주었다. 이를 뒷받침하여 주는 주요 결과로는 dexamethasone 처리에 의한 비복근 근육 섬유의 apoptosis 차단과 염증성 반응의 억제, 그리고 근육 성장 음성조절인자의 활성 억제 등을 제시하였다. 비록 EESF에 대한 3가지 주요 현상과 연계된 기전 연구와 EESF 내의 주요 생리활성 성분에 대한 추가적인 연구가 수행되어야겠지만, 오미자 추출물은 근육 위축의 차단을 위한 선도후보물질로서의 가능성이 매우 높음을 보여주었다.
Dexamethasone에 의한 체중 및 종아리 두께의 감소에 EEFS가 유의적인 보호 효과가 관찰되었기에, 근육감소의 주요 요인 중의 하나인 근섬유의 apoptosis 유발에 미치는 EEFS의 영향을 조사하였다. 이를 위하여비복근 근육 다발(gastrocnemius muscle bundles)을 대상으로 두 가지 주요 apoptosis 표적인자인 caspase-3 및 PARP에 대한 면역조직화학 관찰을 시도하였다. Fig.

대상 데이터

8일간 사육실(12 h/12 h light/dark cycle condition)에서 순화시킨 다음 체중(35.76±1.32 g,33.40~38.50 g) 및 종아리 두께 (3.15±0.14 mm, 2.84~3.42 mm)가 일정한 실험동물을 군당 8마리씩 선정하였다.
About eighty-four male mice were prepared, and six groups of eight mice each were selected based on the body weights (35.76±1.32 g, ranged in 33.40~38.50 g) and calf thicknesses (3.15±0.14 mm, ranged in 2.84~3.42 mm) after 8 days of acclimatization.
대조 약물로는 oxymetholone [17β-hydroxy-2-(hydroxymethylene)-17-methyl-5α-androstane-3-one; Celltrion Pharm Inc.,Jincheon, Korea]을 사용하였다.
본 연구에 사용된 오미자는 경상북도 문경시 주변에서 수거하여 동의대학교 한의과대학 홍수현 교수가 동정하였으며, 세척한 후 -20℃에서 보관하였다. 냉동된 오미자를 분쇄기로 균질화시킨 후, 에탄올 추출물(EEFS; 표본번호: DEU#2016-04)을 얻기 위하여 20% 에탄올로 실온에서 24시간 동안 추출하였다.
본 연구에 사용한 SPF/VAF outbred CrljOri:CD1(ICR) 수컷 마우스는 OrientBio Inc. (Seungnam, Korea)에서 구입하였다. 8일간 사육실(12 h/12 h light/dark cycle condition)에서 순화시킨 다음 체중(35.

이론/모형

각 실험군 단 통계적 유의성은 Levene test에 준하여 실시하였다³¹⁾. Levene test에서 variance homogeneity에서 유의한 편차가 없을 경우, one-way ANOVA와 LSD(least-significant difference multi-comparison) 테스트에 의해 분석하여 실험군과의 유의성 여부를 결정하였다.
근육 위축의 유발은 선행방법²⁵⁾에 준하여 1 mg/kg의 dexamethasone을 매일1회씩 10일간 피하 주사하였으며, 정상 대조군에서는dexamethasone 대신 동일한 용량의 생리식염수만을 피하 주사하였다. 또한 oxymetholone 투여 용량은 선행 연구의 방법²⁸⁾에 준하여 50 mg/kg로 선정하였다.
)을 이용하여 고정하고, 파라핀에 매립한 후, 3-4 μm 두께의 절편을 제작하였다. 면역조직학적 염색을 위하여 파라핀을제거한 후, Shi et al.²⁹⁾의 방법에 준하여 구연산염 완충액 항원(citrate buffer antigen, epitope)을 처리하였다. Epitope를 회수 후, Ki et al.

성능/효과

아울러 EEFS 투여군에서 다소 차이는 나타났으나 EESF 처리 농도 증가에 따른 유의성 있는 변화는 관찰되지 않았다. 10일간의 dexamethasone 투여기간에서는 dexamethasone 대조군에서 정상 대조군에 비하여 유의적으로 감소되었으나, oxymetholone 처리군에서는 유의적으로 증가되었으며, EEFS 투여 농도 증가에 따라 oxymetholone 처리군과 유사한 수준으로 회복되었다. 24일간의 실험 전 기간 동안의 체중 증가량 변화에서도 dexamethasone에 의하여 감소된 체중 증가량이 oxymetholone 및 EEFS 처리군에서 유의적인 회복 현상을 보였다.
10일간의 dexamethasone 투여기간에서는 dexamethasone 대조군에서 정상 대조군에 비하여 유의적으로 감소되었으나, oxymetholone 처리군에서는 유의적으로 증가되었으며, EEFS 투여 농도 증가에 따라 oxymetholone 처리군과 유사한 수준으로 회복되었다. 24일간의 실험 전 기간 동안의 체중 증가량 변화에서도 dexamethasone에 의하여 감소된 체중 증가량이 oxymetholone 및 EEFS 처리군에서 유의적인 회복 현상을 보였다.
다음은 dexamethasone에 의한 비복근 근섬유의 염증반응에 미치는 EEFS의 영향을 조사하기 위하여 3가지 주요 염증 지표인 nitrotyrosine, 4-HNE 및 iNOS의 반응 정도를 비교하였다. 3가지 주요 지표에 대한 반응에서도 dexamethasone 대조군에서 면역 반응성 섬유의 현저한 증가가 관찰되었으나, EESF는 처리 용량 의존적으로 dexamethasone 관련 변화를 정상화시켰다. 아울러 oxymetholone 또한 nitrotyrosine, 4-HNE 및iNOS에 대한 양성 근섬유 수치를 dexamethasone 대조군 수준에 근접되게 감소시켰다.
Dexamethasone에 의한 근육 위축 유도 여부를 조사하기 위하여 체중의 변화 정도를 조사한 결과한 결과,dexamethasone 처리 시작 5일 후부터 정상 대조군에 비해 체중의 감소가 나타나기 시작하여 24일간의 실험전 기간 동안의 증체량 역시 유의성 있는 감소를 각각 나타내었다. 그러나 oxymetholone, EEFS 투여군에서는 dexamethasone 대조군에 비해 유의성 있는 체중의 증가가 관찰되고(data not shown), 이에 따른 증체량의 변화를 산출하였다.
이상에서 관찰된 비복근 근섬유에서 dexamethasone에 의한 apoptosis 및 염증반응에 대한 EEFG의 차단효과가 근육 성장의 유지와 연관성이 있는지를 조사하기 위하여 근육 성장의 강력한 음성조절인자인 myostatin에 대한 반응성의 변화 여부를 조사하였다. Fig. 1의 결과에 제시하였듯이, myostatin의 양성 반응의 정도가 정상 대조군에 비하여 dexamethasone 대조군에서 현저히 증가하였다. 그러나 EESF는 dexamethasone 대조군에 비하여 myostatin 양성 근섬유의 수를 처리 농도 의존적으로 현저하게 감소시켰고, oxymetholone 처리군에서도 유의적인 감소가 관찰되었다.
이를 위하여비복근 근육 다발(gastrocnemius muscle bundles)을 대상으로 두 가지 주요 apoptosis 표적인자인 caspase-3 및 PARP에 대한 면역조직화학 관찰을 시도하였다. Fig. 1의 결과에서 알 수 있듯이, dexamethasone 대조군에서는 정상 대조군에 비하여 caspase-3과 PARP의 면역 반응성 섬유의 현저한 증가가 관찰되었으나, oxymetholone 처리군에서는 두 항체에 대한 반응성이 매우 감소되었다. 그리고 EEFS 처리군에도 EEFS의 처리 농도 증가에 따라 caspase-3 및 PARP의 면역 반응성이 EEFS 처리 농도 의존적으로 감소되었다.
1의 결과에 제시하였듯이, myostatin의 양성 반응의 정도가 정상 대조군에 비하여 dexamethasone 대조군에서 현저히 증가하였다. 그러나 EESF는 dexamethasone 대조군에 비하여 myostatin 양성 근섬유의 수를 처리 농도 의존적으로 현저하게 감소시켰고, oxymetholone 처리군에서도 유의적인 감소가 관찰되었다.
본 연구의 결과에 의하면,dexamethasone에 의한 근육 위축 동물에서 myostatin의 발현이 현저하게 증가되었다. 그러나 dexamethasone에 의한 myostatin 면역반응성 섬유의 수적 증가가EESF 처리군에서는 투여 용량 의존적으로 현저히 억제되었으며, 500 mg/kg 처리군에서 oxymetholone50 mg/kg 투여군과 유사한 효과가 관찰되었다. 따라서 EESF 투여에 따른 비복근 근섬유의 apoptosis 및 염증성 반응의 차단은 근육 성장을 저해하는 myostatin의 발현 감소와 직접적인 연관성이 있음을 알 수 있다.
1의 결과에서 알 수 있듯이, dexamethasone 대조군에서는 정상 대조군에 비하여 caspase-3과 PARP의 면역 반응성 섬유의 현저한 증가가 관찰되었으나, oxymetholone 처리군에서는 두 항체에 대한 반응성이 매우 감소되었다. 그리고 EEFS 처리군에도 EEFS의 처리 농도 증가에 따라 caspase-3 및 PARP의 면역 반응성이 EEFS 처리 농도 의존적으로 감소되었다.
본 연구의 결과는 EESF가 dexamethasone 처리에 의한 단백질 합성의 감소 및 분해를 차단하여 근육의 위축을 개선하는데 긍정적인 효과가 있음을 보여주었다. 이를 뒷받침하여 주는 주요 결과로는 dexamethasone 처리에 의한 비복근 근육 섬유의 apoptosis 차단과 염증성 반응의 억제, 그리고 근육 성장 음성조절인자의 활성 억제 등을 제시하였다.
따라서 myostatin은 근육 성장을 제한하는 대표적인 음성조절인자로 작용한다^8,54). 본 연구의 결과에 의하면,dexamethasone에 의한 근육 위축 동물에서 myostatin의 발현이 현저하게 증가되었다. 그러나 dexamethasone에 의한 myostatin 면역반응성 섬유의 수적 증가가EESF 처리군에서는 투여 용량 의존적으로 현저히 억제되었으며, 500 mg/kg 처리군에서 oxymetholone50 mg/kg 투여군과 유사한 효과가 관찰되었다.

후속연구

이를 뒷받침하여 주는 주요 결과로는 dexamethasone 처리에 의한 비복근 근육 섬유의 apoptosis 차단과 염증성 반응의 억제, 그리고 근육 성장 음성조절인자의 활성 억제 등을 제시하였다. 비록 EESF에 대한 3가지 주요 현상과 연계된 기전 연구와 EESF 내의 주요 생리활성 성분에 대한 추가적인 연구가 수행되어야겠지만, 오미자 추출물은 근육 위축의 차단을 위한 선도후보물질로서의 가능성이 매우 높음을 보여주었다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	근육감소증은 신체에 어떠한 악영향을 미치는가?	고령화에 따른 근육감소증(sarcopenia)은 신체 활동 저하에 중대한 영향을 미치며, 신체 활동의 감소는 골격근 위축(skeletal muscular atrophy)을 유도하여 위축성 과정의 악순환을 야기 한다1). 다양한 원인에 의하여 근육의 위축이 유발되지만, 공통적인 특징은 근육긴장의 감소에 따른 근육 세포의 단백질 합성 감소와 분해의 증가이다2).
	근육감소증을 발생시키는 원인의 공통적인 특징은 무엇인가?	고령화에 따른 근육감소증(sarcopenia)은 신체 활동 저하에 중대한 영향을 미치며, 신체 활동의 감소는 골격근 위축(skeletal muscular atrophy)을 유도하여 위축성 과정의 악순환을 야기 한다1). 다양한 원인에 의하여 근육의 위축이 유발되지만, 공통적인 특징은 근육긴장의 감소에 따른 근육 세포의 단백질 합성 감소와 분해의 증가이다2). 특히 골격근 위축은 패혈증, 암, 신부전, glucocorticoid 과다 생성, 탈 신경증(denervatio), 근육 쇠약 등을 포함한 여러 원인에 의하여 야기된다1,2).
	현재 알려진 오미자 추출물 및 구성 성분들의 약리학적 효능은 무엇인가?	그중, 우리나라 대한약전에서 규정하고 있는 오미자(五味子, Schisandrae Fructus)는 오미자과(Schisandraceae)의 오미자(Schizandra chinensis Baillon)에 속하는 덩굴성 식물의 열매를 말린 것으로 다양한 의약 목적의 예방과 치료를 위해 우리나라를 포함한 아시아 및 러시아 지역의 전통 의학에서 널리 사용되어 왔다11). 현재까지 알려진 오미자 추출물 및 구성 성분들은 항산화, 항종양, 간기능 보호, 항패혈증, 신경 보호, 항염증 및 항 당뇨 효과 등을 포함한 다양한 약리학적 효능이 있는 것으로 알려져 있다12-18). 그동안 본 연구실에서도 오미자 추출물 및 생리활성 물질에 의한 근육세포에서의 항산화, 대식세포에서의 항염증, 죽상동맥경화증 예방, 인지장애 억제, 혈구암 세포의 증식 차단 및 관절염 억제 효능 등을 보고한 바 있다12,19-24).

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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