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문제 정의
- 그러나 우리나라에서 SLC25A13 유전자 돌연변이로 확진된 citrin 결핍증 환자는 NICCD 11례, CTLN2 6례(Table 2)에 불과하며, 현재까지 국내에서 FTTDCD로 진단된 citrin 결핍증 환자에 대한 보고가 없다. 따라서 저자들은 우리나라에서 처음으로 FTTDCD형의환자를 진단하여 보고하는 바이다.
- 우리나라에서는 현재까지 NICCD, CTLN2에서는 유전자검사로 확진된 례가 소수 보고되었으나(Table 1)6,9), FTTDCD는 보고되지 않았다. 저자들은 반복적인 저혈당을 주소로 내원하여 생후 31개월에 targeted exome sequencing을 통하여 citrin 결핍증을 진단하였으며, FTTDCD로 발현한 citrin 결핍증 환자를 우리나라에서 처음으로 보고하는 바이다.
- 또한 저혈당으로 내원하였을때 일반적인 검사로는 원인 규명이 어려울 수 있다. 저자들은 생후 30개월에 반복적인 저혈당으로 내원하여 소변 유기산 분석, 호르몬 검사와 같은 대사 이상 검사에서 명확한 특정 진단명이 의심되지 않아, 생후 31개월에 targeted exome sequencing을 통해 복합이형접합 SLC25A13 유전자 돌연변이[c.852_855del (p.Met285Profs*2), c.1177+1G>A]를 발견하여 성장부진과 이상지질혈증으로 발현한 citrin 결핍증을 우리나라에서 최초로 진단하여 보고하는 바이다.
제안 방법
- 1 ng/mL)으로 모두 정상 범위로 확인되었다. Ketotic hypoglycemia의 가능성을 염두에 두고 영양교육 시행 후 외래 추적 관찰 하였다.
- 환자의 질병 진단과 유전자 결함을 밝히기 위하여, 가능성이 있는 다양한 질병들과 관련된 여러유전자(Table 1)를 동시에 살펴보기 위해서 targeted exome sequencing을 시행하였다. 말초 혈액에서 genome DNA를 추출하였고, 라이브러리는 임상 관련성 있는 12 Mb 영역 및 4,813개의 유전자를 포함하는 TruSight One sequencing panel을 사용하여 이루어졌으며 Illumina NextSeq plat form을 사용하여 대규모 병렬 sequencing을 시행하였다. Picard-tool 1.
- 반복적인 저혈당 병력 및 저혈당 정도에 비해 인슐린이 상승되어 있는 소견이 관찰되어 ketotic hypoglycemia 이외에 hyperinsulinism과 같은 다른 질환의 가능성을 배제하기 위해서, 생후 31개월에 입원하여 8시간 금식 후 혈당이 68 mg/dL일 때 추가 검사를 시행하였다. 소변 유기산 분석에서는 ketone body인 3-Hydroxybutyric acid의 증가 394.
- 저혈당 환자는 일반적으로 대사성 산증 유무에 따라서 산증이 없을 경우에는 지방산 증가여부에 따라 지방산 산화장애, 인슐린 과다증 등으로 나뉘고, 대사성 산증이 있을 경우에는 젖산 상승 혹은 케톤체 상승 여부에 따라서 당신생 장애 및 ketotic hypoglycemia 등으로 원인을 감별한다11). 생후 17개월에는 저체중 및 발열, 경구 섭취량 감소가 동반되어있어 ketotic hypoglycemia를 의심하였지만, 발병 연령이 비교적 어리고 저혈당이 반복적으로 관찰되어 ketotic hypoglycemia 외에 다른 질환의 가능성을 염두에 두고 추가검사를 진행하게 되었다. 환자의 젖산 수치를 포함한 다른 검사에서 이상소견이 발견된 것은 없었으나, 젖산/피루브산 비율의 증가가 관찰되었기 때문에 당신생 장애를 의심하였으며, 복부초음파에서 간 실질 음영 증가소견으로 미루어 당원축척병을 의심하였다.
- 96을 사용하여 중복 읽기가 제거되었고 변형은 variant effect predictor와 dbNSFP에 의해 주석 처리되었고 소수의 대립유전자 빈도가 1% 이상인 일반적인 변이형은 일반데이터베이스(1000 Genome Project, Exome variant server, Exome Aggregation Consortium)에의해 걸러졌다. 표준염기에 mapping 하여 비교분석을 시행하였다. 의심되는 각 유전자의 coverage를 Table 1에 나타내었다.
- 6 IU/mL (참고치 0-10 IU/mL)로 특이 소견 없었다. 환자의 임상 양상(신생아 시기 담즙 정체 과거력, 성장부진 병력, 반복적인 저혈당) 및 혈액, 생화학 검사(젖산/피루브산 비율 증가)와 유전자 돌변연이 결과에 미루어 성장부진과 이상지질혈증형을 보이는 citrin 결핍증으로 진단하였다. 저탄수화물, 고단백 및 고지방 식이를 할 것을 교육하고 외래 추적 관찰 중이며, 생후 36개월 현재까지 추가적인 저혈당 및 신경학적 증상 없다.
- 생후 17개월에는 저체중 및 발열, 경구 섭취량 감소가 동반되어있어 ketotic hypoglycemia를 의심하였지만, 발병 연령이 비교적 어리고 저혈당이 반복적으로 관찰되어 ketotic hypoglycemia 외에 다른 질환의 가능성을 염두에 두고 추가검사를 진행하게 되었다. 환자의 젖산 수치를 포함한 다른 검사에서 이상소견이 발견된 것은 없었으나, 젖산/피루브산 비율의 증가가 관찰되었기 때문에 당신생 장애를 의심하였으며, 복부초음파에서 간 실질 음영 증가소견으로 미루어 당원축척병을 의심하였다. 이에 Table 1에 명시한 여러 질환들을 동시에 감별하고자 targeted exome sequencing을 시행하여 SLC25A13 유전자에 돌연변이가 확인되었고 임상양상을 후향적으로 검토한 결과 citrin 결핍증으로 확진할 수가 있었다.
- 반복되는 저혈당 병력과 저혈당시 소변 유기산 분석에서 심한 케톤체 상승, 젖산/피루브산 비율 증가, 복부 초음파상 간 실질 음영 증가로 미루어보아, ketotic hypoglycemia, 제 0, 1, 3, 6, 9형 당원 축적병, gluconeogenesis 장애(Fructose-1,6-bisphosphatase deficiency, Phosphoenolpyruvate carboxykinase deficiency, Pyruvate carboxylase deficiency), citrin metabolism defect 등 질환의 가능성이 있다고 판단되었다. 환자의 질병 진단과 유전자 결함을 밝히기 위하여, 가능성이 있는 다양한 질병들과 관련된 여러유전자(Table 1)를 동시에 살펴보기 위해서 targeted exome sequencing을 시행하였다. 말초 혈액에서 genome DNA를 추출하였고, 라이브러리는 임상 관련성 있는 12 Mb 영역 및 4,813개의 유전자를 포함하는 TruSight One sequencing panel을 사용하여 이루어졌으며 Illumina NextSeq plat form을 사용하여 대규모 병렬 sequencing을 시행하였다.
대상 데이터
- 30개월에 전날 저녁 식사를 하지 않은 채로 잠이 들어 내원 당일 아침 얼굴 창백, 식은땀, 처짐을 주소로 응급실로 다시 내원하였다. 발열 등의 다른 증상은 없었다.
- 산전 진찰에서 특이 소견은 없었고, 근친결혼 아니며, 대사질환을 포함하여 특이 가족력은 없었고, 신생아시기에 시행했던 선천성 대사이상 선별검사 및 이중질량분석법(tandem mass spectrometry)에서 이상 소견 없었다. 과거력에서 2개월에 공막 황달 주소로 내원하였고, 총 빌리루빈 5.9 mg/dL (참고치 0.2-1.5 mg/dL), 직접 빌리루빈 3.0 mg/dL (참고치 0-0.5 mg/dL), AST/ALT 68/26 unit/L (참고치 0-40 unit/L)으로 포합형고빌리루빈혈증이 확인되었다. 복부 초음파에서는 담도폐쇄소견 없었으며 그 밖에 특이소견은 없었다.
- 또 다른 치료방법으로 Sodium pyruvate 및 arginine 투여가 보고되고 있다2). 본 증례의 환자는 17개월에는 성장부진이었지만, 30개월에는 정상 범위에 속하였다. 이는 음식에 선호도가 생기며 환자가 원하는 음식을 먹게 됨으로써 저절로 호전 중인 것으로 보인다.
- 본 증례의 환자는 반복적인 저혈당을 주소로 내원을 하였다. 저혈당 환자는 일반적으로 대사성 산증 유무에 따라서 산증이 없을 경우에는 지방산 증가여부에 따라 지방산 산화장애, 인슐린 과다증 등으로 나뉘고, 대사성 산증이 있을 경우에는 젖산 상승 혹은 케톤체 상승 여부에 따라서 당신생 장애 및 ketotic hypoglycemia 등으로 원인을 감별한다11).
- 환아는 17개월에 발열, 구토, 경구 섭취량 저하, 처짐을 주소로 응급실 내원하여 혈당 23 mg/dL로 저혈당 소견 보여 포도당 수액 투여 후에 호전되어 귀가하였다. 당시 키는 74 cm (-2.
- 환자는 재태연령 38주 6일, 출생 체중 3,100 g (25-50th percentile), 자연분만으로 출생하였다. 산전 진찰에서 특이 소견은 없었고, 근친결혼 아니며, 대사질환을 포함하여 특이 가족력은 없었고, 신생아시기에 시행했던 선천성 대사이상 선별검사 및 이중질량분석법(tandem mass spectrometry)에서 이상 소견 없었다.
성능/효과
- 4 g/dL), 혈소판 수 580,000/mm3(참고치141,000-316,000/mm3) 이었다. AST/ALT 78/41unit/L (참고치 0-40 unit/L), BUN/Creatinine 22.2/0.2 mg/dL (참고치 8-22/0.6-1.1 mg/dL), 정맥혈 가스 분석 상 pH 7.198, PCO2 28.8 mmHg, HCO311.0 mmol/L, base excess -15.7 mmol/L로 대사성 산증이 확인되었다. 나트륨 134 mEq/L (참고치 136-145 mEq/L), 칼륨 4.
- 일본의 생후 21개월, 28개월에 저혈당, 젖산증, 케톤뇨가 확인되었고, 경구 포도당 부하검사에서 젖산감소 소견이 보였으며, 글루카곤 자극 검사에서는 금식 및 식후 모두에서 혈당 상승은 관찰되지 않았다. 과거력상 환자는 신생아 시기에 페닐알라닌, 메티오닌, 갈락토스 증가와 저체중, 간비대를 보였고, 생후 40일경 페닐알라닌, 메티오닌은 정상으로 회복되었으나 황달과 시트룰린 혈증소견을 보였으며, 생후 6개월경 저체중에서 회복되고 혈액검사 수치가 회복되었다. 상기 병력 및 검사결과로 citrin 결핍증 의심하에 유전자 검사로 확진이 되었다13).
- 그 결과 다른 의심유전자에서는 의미 있는 변이가 발견되지 않았으나 SLC25A13 유전자에서 두 개의 변이 [c.852_855del (p. Met285Profs*2),c.1177+1G>A (IVS11+1G>A)]가 이형접합체로 발견되었고, 이는 Sanger sequencing을 통해 확인되었으며 부모가 각각 이형접합체 보인자로 확인되었다(Fig. 1).
- 글루카곤 자극 검사에서 기저 인슐린 6.0 μIU/mL (참고치 1.25-17 μIU/mL), Cpeptide 0.28 ng/mL (참고치 0.69-3.59 ng/mL)이었으며 글루카곤 투여 30분, 60분, 90분 혈당은 각각 81, 57, 69 mg/dL, 인슐린은 각각 6.6, 4.1, 5.5 μIU/mL로 인슐린 분비는 정상적으로 억제되는 것으로 확인되었다.
- 5 μIU/mL로 인슐린 분비는 정상적으로 억제되는 것으로 확인되었다. 복부 초음파에서 생후 2개월에 시행했던 결과와는 다르게 간 신질 음영이 전반적으로 불균일하게 증가되어있어 지방증(steatosis), 당원 축적병(glycogen storage disease)과 같은 대사 질환으로 인한 간 침착이 의심되었다.
- 상기 병력 및 검사결과로 citrin 결핍증 의심하에 유전자 검사로 확진이 되었다13). 본 증례 환자는 글루카곤 자극 검사에서 혈당 상승이 관찰되었다. 병태생리로 미루어보아 citrin 결핍증 환자에서는 해당작용과 당신생은 이루어지지 않으나, 글리코겐 분해(glycogenolysis)는 정상적으로 나타날 것으로 생각된다.
- 반복적인 저혈당 병력 및 저혈당 정도에 비해 인슐린이 상승되어 있는 소견이 관찰되어 ketotic hypoglycemia 이외에 hyperinsulinism과 같은 다른 질환의 가능성을 배제하기 위해서, 생후 31개월에 입원하여 8시간 금식 후 혈당이 68 mg/dL일 때 추가 검사를 시행하였다. 소변 유기산 분석에서는 ketone body인 3-Hydroxybutyric acid의 증가 394.9 mmol/moL of creatinine (참고치 0.0-62.6 mmol/moL of creatinine), cis-aconitic acid 103 mmol/moL of creatinine (참고치 0.0 mmol/moL of creatinine)가 관찰되었으며, 그 외에 모든 유기산의 비특이적인 증가가 관찰되었으나 이는 특정 대사질환 보다는 ketosis에 의한 2차적인 소견으로 판단되었다. 혈장 아실카르니틴(acylcarnitine) 검사에서는 특별한 이상이 발견되지 않았다.
- 복부 초음파에서는 담도폐쇄소견 없었으며 그 밖에 특이소견은 없었다. 신생아 담즙 정체증으로 진단하고 ursodeoxycholic acid를 복용한 후, 생후 5개월에 혈액 검사 소견 호전되었다.
- 현재까지 우리나라에서 보고된 citrin 결핍증 환자 중에는 저혈당을 주소로 내원한 경우는 없었으며(Table 2), 일본에서는 1례가 보고되었다13). 일본의 생후 21개월, 28개월에 저혈당, 젖산증, 케톤뇨가 확인되었고, 경구 포도당 부하검사에서 젖산감소 소견이 보였으며, 글루카곤 자극 검사에서는 금식 및 식후 모두에서 혈당 상승은 관찰되지 않았다. 과거력상 환자는 신생아 시기에 페닐알라닌, 메티오닌, 갈락토스 증가와 저체중, 간비대를 보였고, 생후 40일경 페닐알라닌, 메티오닌은 정상으로 회복되었으나 황달과 시트룰린 혈증소견을 보였으며, 생후 6개월경 저체중에서 회복되고 혈액검사 수치가 회복되었다.
- 혈장 아실카르니틴(acylcarnitine) 검사에서는 특별한 이상이 발견되지 않았다. 젖산 1.49 mmol/L (참고치 0.5-2.2 mmol/L), 혈장 피루브산 0.068 mmol/L (참고치 0.057-0.159 mmol/L)은 정상이었지만, 젖산/피루브산 비율은 21.9 (참고치 7-13)로 증가 소견이 확인되었다. hGH 0.
- 25-17 μIU/mL), 소변 케톤체 강양성(+++) 이었다. 환아는 포도당 수액 투여 후 창백함, 활동성 호전되었고 혈당 및 대사성 산증 회복되어 귀가하였다.
후속연구
- 따라서 아직 간에 글리코겐이 고갈되지 않은 상태에서 글루카곤 자극 검사를 시행하면 혈당 상승이 있을 것으로 추측된다. Citrin 결핍증으로 인한 저혈당의 기전 및 진단 방법에 대한 추가적인 연구가 필요하겠다.
- 이는 음식에 선호도가 생기며 환자가 원하는 음식을 먹게 됨으로써 저절로 호전 중인 것으로 보인다. FTTDCD환자에서 CTLN2로의 진행에 대한 보고는 없으나 CTLN2로 발현하면 신경학적 후유증이 나타날 수 있는 등 예후가 좋지 않으므로, 장기간의 추적 관찰이 필요하겠다.
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