신생아 후기에 증상을 발현하여 비교적 양호한 예후를 보이는 Carbamoyl Phosphate Synthetase 1 Deficiency 1례 A Case of Carbamoyl Phosphate Synthetase 1 Deficiency with a Relatively Good Prognosis Presented in the Late Neonatal Period원문보기
Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) 결핍은 고암모니아혈증을 특징으로 하는 요소 회로 이상 질환 중 하나로 상염색체 열성으로 유전되며 2q35 염색체에 존재하는 CPS1 유전자 변이로 인해 발생된다. CPS1 결핍은 발병 연령에 따라 신생아형과 신생아기 이후에 발생하는 지연형으로 나뉜다. CPS1 결핍의 임상 양상의 중증도는 주로 효소 활성 결핍의 정도에 따라 다를 수 있으며, 고암모니아혈증으로 신경 기능 이상 및 장애를 초래하게 된다. 본 증례는 생후 25일 즈음 구토, 의식 저하, 고암모니아혈증을 보여 시행한 생화학적, 분자유전학적 검사(targeted gene panel sequencing)를 통해 CPS1 결핍을 진단하였다. 수액 치료, 관장, 소듐 벤조에이트 치료로 고암모니아혈증 및 임상 양상 호전 보여 응급 투석을 시행하지 않았으며 생후 17개월까지 관찰한 결과 고암모니아혈증의 재발없이 성장과 발달 및 신경학적 예후가 좋음을 보고하는 바이다.
Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) 결핍은 고암모니아혈증을 특징으로 하는 요소 회로 이상 질환 중 하나로 상염색체 열성으로 유전되며 2q35 염색체에 존재하는 CPS1 유전자 변이로 인해 발생된다. CPS1 결핍은 발병 연령에 따라 신생아형과 신생아기 이후에 발생하는 지연형으로 나뉜다. CPS1 결핍의 임상 양상의 중증도는 주로 효소 활성 결핍의 정도에 따라 다를 수 있으며, 고암모니아혈증으로 신경 기능 이상 및 장애를 초래하게 된다. 본 증례는 생후 25일 즈음 구토, 의식 저하, 고암모니아혈증을 보여 시행한 생화학적, 분자유전학적 검사(targeted gene panel sequencing)를 통해 CPS1 결핍을 진단하였다. 수액 치료, 관장, 소듐 벤조에이트 치료로 고암모니아혈증 및 임상 양상 호전 보여 응급 투석을 시행하지 않았으며 생후 17개월까지 관찰한 결과 고암모니아혈증의 재발없이 성장과 발달 및 신경학적 예후가 좋음을 보고하는 바이다.
Carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency (CPS1D) is a rare autosomal recessive urea cycle disorder characterized by hyperammonemia. CPS1D is caused by mutations in the CPS1 gene on chromosome 2q35. Based on the age of onset, there are two phenotypes: the neonatal type and the delayed-onset type. ...
Carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency (CPS1D) is a rare autosomal recessive urea cycle disorder characterized by hyperammonemia. CPS1D is caused by mutations in the CPS1 gene on chromosome 2q35. Based on the age of onset, there are two phenotypes: the neonatal type and the delayed-onset type. The severity of clinical manifestation depends on the degree of CPS1 residual enzymatic activity, and can result in hyperammonemia and neurological dysfunction. We report a case of CPS1D in a neonate who developed vomiting, decreased consciousness and hyperammonemia at 25th day after birth. She showed excellent response to treatment including hydration, ammonia-lowering drugs and a low-protein diet without hemodialysis. Her growth, development and neurological outcomes were fair at the last follow-up at 17 months of age.
Carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency (CPS1D) is a rare autosomal recessive urea cycle disorder characterized by hyperammonemia. CPS1D is caused by mutations in the CPS1 gene on chromosome 2q35. Based on the age of onset, there are two phenotypes: the neonatal type and the delayed-onset type. The severity of clinical manifestation depends on the degree of CPS1 residual enzymatic activity, and can result in hyperammonemia and neurological dysfunction. We report a case of CPS1D in a neonate who developed vomiting, decreased consciousness and hyperammonemia at 25th day after birth. She showed excellent response to treatment including hydration, ammonia-lowering drugs and a low-protein diet without hemodialysis. Her growth, development and neurological outcomes were fair at the last follow-up at 17 months of age.
지연형은 신생아형에 비해 드물고 신생아 시기 이후에 식욕 감퇴, 만성적 구토, 저긴장증, 지능장애, 성장부진을 보이며 반복적, 간헐적으로 고암모니아 혼수가 동반되나, 증상이 경한 경우도 있으며 성인이 된 후에 첫 증상이 나타나기도 한다2,3). 본 증례에서는 생후 한달 무렵에 구토,의식 저하, 고암모니아혈증을 보여 시행한 targetedgene panel sequencing을 통해 CPS1 결핍을 확진한 환자의 17개월까지의 경과에 대해 보고하는 바이다.
제안 방법
CPS1 유전자는 43개의 엑손으로 이루어진 비교적 큰 유전자로, CPS1 결핍을 비롯하여 NAGS 결핍증을 포함한 요소 회로 이상 질환과 관련된 여러 유전자를 동시에 살펴보기 위해서 targeted gene panel sequencing을 시행하였다. 말초 혈액으로부터 genomic DNA를 추출하였고, 라이브러리는 임상 관련성 있는 12 Mb영역 및 4,813개의 유전자를 포함하는 TruSight One 시퀀싱 패널을 사용하여 이루어졌으며 Illumina NextSeq plat form을 사용하여 대규모 병렬 시퀀싱이 시행되었다.
또한 내원 당시 환자가 기면 상태로 뇌수막염 등의감염 배제되지 않아 ampicillin, gentamycin, metronidazole 항생제 치료를 시작하였다. 전원 되자 마자 확인된 고암모니아 혈증에 대해 지속적 신대체 요법을준비하던 중 수액 치료와 관장만으로 입원 6시간 뒤에 암모니아는 295.1 μmol/L, 입원 11시간 뒤에 암모니아 116.0 μmol/L으로 감소하였고 의식 상태 회복하는추세를 보여서 지속적 신대체 요법은 시행하지 않았고 소듐 벤조에이트(sodium benzoate 480 mg/kg/day)복용을 시작하였다. 입원 3일 째에는 혈중 암모니아32.
대상 데이터
환자는 재태연령 37주 4일, 출생체중 3,690 g, 제왕절개로 출생하였다. 산전 진찰에서 특이소견은 없었고, 근친 결혼은 아니었으며, 특별한 가족력은 없었다.
성능/효과
3μmol/L) 미만으로 정상 범위를 유지하였고 혈장 아미노산 분석 결과 알라닌만 831 μmol/L (정상 범위,143-439 μmol/L)로 경도 증가되었고 글루타민 891μmol/L (정상 범위, 246-1,182 μmol/L)으로 정상 소견 보였다. 생후 13개월부터 경구 약물 요법(소듐 벤조에이트, 아르기닌) 시행하지 않고 생후 16개월째에 시행 한 검사에서 혈중 암모니아는 39.1 μmol/L (참고치, 14.7-55.3 μmol/L)으로 정상 범위를 유지하였으나(Fig. 1), 본 증례의 환자는 신생아 시기에 고암모니아 혈증을 보였고, 분자유전학적으로 CPS1 결핍을 진단받았기에 저단백 식이와 약물 치료(sodium benzoate110 mg/kg/day, arginine 110 mg/kg/day #3)를 유지하며 추적 관찰 중이다.
후속연구
Pro1211Ser)가 이형접합체로 발견되었다. 각각 bicarbonate phosphorylation과 carbamate phosphorylation domain의missense 돌연변이로 CPS1 효소의 기능장애를 일으키는 기전 및 CPS1 효소의 활성에 어떠한 영향을 주는지에 대해서 추가 연구가 필요하다12).
추후 암모니아 수치 및 발달 등에 대한 지속적인 추적 관찰이 필요하겠다. 또한 신생아 후기 혹은 영아기에 고암모니아혈증이 발생하여 CPS1 결핍 진단된 증례 보고가 적어 앞으로 이러한 환자들에 대한 장기적인 관찰에 대한 연구가 필요하다.
본 증례의 환자는 지속적 신대체 요법치료 없이 금식, 수액치료 및 경구 약물 요법(소듐 벤조에이트, 아르기닌)으로 고암모니아혈증 및 임상 증상의 호전을 보였으며 생후 17개월까지 비교적 양호한 발달 상태를 보이는 경한 임상 양상을 보이고 있다. 추후 암모니아 수치 및 발달 등에 대한 지속적인 추적 관찰이 필요하겠다. 또한 신생아 후기 혹은 영아기에 고암모니아혈증이 발생하여 CPS1 결핍 진단된 증례 보고가 적어 앞으로 이러한 환자들에 대한 장기적인 관찰에 대한 연구가 필요하다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
CPS1 결핍의 중증도에서 초래되는 것은 무엇인가?
CPS1 결핍은 발병 연령에 따라 신생아형과 신생아기 이후에 발생하는 지연형으로 나뉜다. CPS1 결핍의 임상 양상의 중증도는 주로 효소 활성 결핍의 정도에 따라 다를 수 있으며, 고암모니아혈증으로 신경 기능 이상 및 장애를 초래하게 된다. 본 증례는 생후 25일 즈음 구토, 의식 저하, 고암모니아혈증을 보여 시행한 생화학적, 분자유전학적 검사(targeted gene panel sequencing)를 통해 CPS1 결핍을 진단하였다.
CPS1 결핍이란 무엇인가?
Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) 결핍은 고암모니아혈증을 특징으로 하는 요소 회로 이상 질환 중 하나로 상염색체 열성으로 유전되며 2q35 염색체에 존재하는 CPS1 유전자 변이로 인해 발생된다. CPS1 결핍은 발병 연령에 따라 신생아형과 신생아기 이후에 발생하는 지연형으로 나뉜다.
신생아형 CPS1 결핍이 보인는 예후는 어떠한가?
CPS1 결핍은 CPS1효소의 유전자의 돌연변이의 종류에 따라 활성이 완전히 소실되는 경우부터, 정상인에 비해 저하되었으나 어느 정도의 활성이 남아있는 경우까지 다양한 임상 양상이 나타나며, 이에 따라 질환의 양상도 여러가지 중증도를 가지게 된다6,7). 신생아형은 대부분 특징적인 생화학 소견인 심한 고암모니아혈증을 보이며 심한 임상 양상 및 나쁜 예후를 보인다7). Burgard, P 등에 의하면35년 이상 관찰 연구 결과, 신생아형 CPS1 결핍 환자는 영구적인 질병 발현 및 조기 사망의 위험이 높았다8).
참고문헌 (12)
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Burgard P, Kolker S, Haege G, Lindner M, Hoffmann GF. Neonatal mortality and outcome at the end of the first year of life in early onset urea cycle disorders--review and meta-analysis of observational studies published over more than 35 years. J Inherit Metab Dis 2016;39:219-29.
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Kurokawa K, Yorifuji T, Kawai M, Momoi T, Nagasaka H, Takayanagi M, et al. Molecular and clinical analyses of Japanese patients with carbamoylphosphate synthetase 1 (CPS1) deficiency. J Hum Genet 2007;52:349-54.
Rapp B, Haberle J, Linnebank M, Wermuth B, Marquardt T, Harms E, et al. Genetic analysis of carbamoylphosphate synthetase I and ornithine transcarbamylase deficiency using fibroblasts. Eur J Pediatr 2001; 160:283-7.
Diez-Fernandez C, Gallego J, Haberle J, Cervera J, Rubio V. The Study of Carbamoyl Phosphate Synthetase 1 Deficiency Sheds Light on the Mechanism for Switching On/Off the Urea Cycle. J Genet Genomics 2015;42:249-60.
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