[논문]불면장애에 대한 천왕보심단의 체계적 문헌 고찰 및 메타분석 연구

사공종원; 김동희; 하지원; 조윤송; 김보경

doi:10.7231/jon.2018.29.4.267

불면장애에 대한 천왕보심단의 체계적 문헌 고찰 및 메타분석 연구
Herbal Medicine (Cheonwangbosim-Dan, Tianwangbuxin-Pellet) for Insomnia Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials 원문보기

동의신경정신과학회지 = Journal of oriental neuropsychiatry, v.29 no.4, 2018년, pp.267 - 280

사공종원 (동의대학교 부속한방병원 한방신경정신과) , 김동희 (동의대학교 부속한방병원 한방신경정신과) , 하지원 (동의대학교 한의과대학원 한방신경정신과교실) , 조윤송 (동의대학교 한의과대학원 한방신경정신과교실) , 김보경 (동의대학교 한의과대학 한방신경정신과교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives: The objective of this study was to provide clinical evidence to support the use of a herbal medicine (Cheonwangbosim-Dan/Tianwangbuxin-Pellet (TWBXP)) for insomnia. Methods: Randomized controlled trials that verified effects of Herbal Medicine (Cheonwangbosim-Dan, Tianwangbuxin-Pellet) treating primary insomnia were carried out. A literature search of English, Chinese, Korean databases was also performed. The selected literature were assessed by Risk of Bias (RoB). Results: The total number of selected trials was 13 RCTs. Among the 13 RCTs, 10 were meta-analyzed. The Chinese Classification of Mental Disorders-3 (CCMD-3) was frequently used as the diagnostic criteria for interventions during the analysis of the use of herbal medicine (Cheonwangbosim-Dan/Tianwangbuxin-Pellet) for management of primary insomnia. As for outcome measurement, the effective rate was used. From the Meta-analysis of the studies, it was established that the insomnia cure effective rate in the TWBXP group was higher than that in the Western Medicine (WM) group (RR: 1.15, 95% CI: 1.07 to 1.24, p<0.0001, $I^2=33%$). Also, the effective rate in the TWBXP+ACU group was significantly different compared to the WM group (RR: 1.32, 95% CI: 1.13 to 1.54, p=0.0004, $I^2=0%$). The quality of the selected RCTs was low. Conclusions: Herbal medicine (Cheonwangbosim-Dan/Tianwangbuxin-Pellet) is effective for treating primary insomnia. It is worth noting that this studies were of relatively poor quality. The sample sizes were also small. Therefore, further investigations into the diagnosis and treatment of insomnia are warranted.

주제어

표/그림 (10)

그림 Fig. 1. Flow chart of the trial selection process.
표 Table 1. Analysis of Studies
표 Table 1. Continued 1
표 Table 1. Continued 2
표 Table 1. Continued 3
그림 Fig. 2. Risk of Bias graph.
표 Table 2. Adverse Events
그림 Fig. 3. Risk of Bias summary.
그림 Fig. 4. Forest plot comparison: Tianwangbuxin-Pellet (TWBXP) vs Western Medicine (WM), outcome: effective rate.
그림 Fig. 5. Forest plot comparison: Tianwangbuxin-Pellet (TWBXP)+Acupuncture (ACU) vs Western Medicine (WM), outcome: effective rate.

AI 본문요약
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문제 정의

따라서 본 연구에서는 현재까지 이루어진 불면에 대한한약치료 가운데 특히 천왕보심단의 무작위대조임상연구에 대하여 체계적으로 고찰하여 그 효과를 알아보고 임상적 근거 자료를 마련하고자 본 연구를 시행하여 보고자 하는 바이다.
본 연구에서는 불면에 대한 한약치료 가운데 특히 천왕보심단의 효과에 대하여 파악하기 위해 2018년 9월 7일까지 발표된 연구 논문을 분석한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
본 연구에서는 현재까지 이루어진 불면에 대한 한약치료가운데 특히 천왕보심단의 무작위대조임상연구에 대하여 체계적으로 고찰하여 그 효과를 알아보고 임상적 근거 자료를 마련하고자 하였다.

제안 방법

3) 천왕보심단과 양약을 비교한 연구, 천왕보심단과 양약병용군과 양약을 비교한 연구, 천왕보심단과 침 병용군과 양약을 비교한 연구를 포함하였다.
6편에서 중약신약임상연구지도원칙(中藥新藥臨床硏究指導原則)을 이용하였으며, 2편에서 중의내과학(中醫內科學), 중국성인실면진단여치료지남(中國成人失眠診斷與治療指南)을 이용하였다. 각각 1편씩 ICD-10 (10th revision of the International Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems, 질병 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류 제 10차 개정판)과 중의내과상견병진료지남(中醫内科常見病診療指南), 중의진단학(中醫診斷學)을 이용하였다.
의견이 불일치할 경우 2명의 연구자간의 합의 및 제3의 연구자(BKK)의 자문을 구하여 최종 포함여부를 결정하였다. 검색된 문헌을 서지관리 프로그램 Endnote X8을 활용하여 정리 및 관리하였으며 중복제거 기능을 이용하였다.
독립된 2명의 연구자(JWH, YSJ)가 최종 선정된 연구들의 구조와 크기, 대상자, 평가지표, 주요결과, 안정성 등에 대해각각 분석하였다. 검토한 내용이 불일치하는 경우 제3의 연구자(BKK)의 자문을 구하여 합의를 거쳐 결정하였다.
, 본연구에서도 RoB 도구를 이용한 비뚤림 위험 측정을 시행하고, 메타분석에 포함하였다. 독립된 2명의 연구자(JWH,YSJ)가 세부 항목을 평가하였으며 의견이 불일치할 경우 2명의 연구자간의 합의 및 제3의 연구자(BKK)의 자문을 구하여 토의를 거쳐 합의하였다.
본 연구에 포함된 연구 중에서 중재 방법과 평가 지표가 동일한 무작위대조임상연구들을 메타 분석하였다. 천왕보심단 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구8편의 측정치를 합성한 결과 양약 치료군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다.
신체 혹은 정신적 질환과 동반한 불면을 배제하기 위해심혈관, 폐, 간, 신장 등 조혈계통의 원발성 질환이 있는 경우와 동통, 발열, 해수 등 전신성 질환을 의심할 수 있는증상이 나타나는 경우, 출혈성 질환이 있는 경우, 알코올 및약물 의존, 우울장애, 불안장애 등의 정신질환이 있는 경우, 임산부 혹은 수유 여성 등을 기준으로 제시하였다.
독립된 2명의 연구자(JWH, YSJ)가 진행하였으며 각자 검색된 결과를 상호 비교하여 누락되는 연구가 없도록 하였다.의견이 불일치할 경우 2명의 연구자간의 합의 및 제3의 연구자(BKK)의 자문을 구하여 최종 포함여부를 결정하였다. 검색된 문헌을 서지관리 프로그램 Endnote X8을 활용하여 정리 및 관리하였으며 중복제거 기능을 이용하였다.
중재 방법과 평가 지표가 동일한 무작위대조임상연구들을 양적 합성하여 유효성을 비교하였다. 천왕보심단 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 8편과 천왕보심단과 침 병용 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 2편의 결과를 합성하였다.

대상 데이터

(2) 다른 치료의 병용 : 천왕보심단과 양약의 병용 치료의경우 diazepam (n=1)과 estazolam (n=1), eszopiclone(n=1)을 사용하였다.
1. 총 13편의 무작위대조임상연구가 선정되었다.
검색원으로는 중국 데이터베이스 검색 사이트인 중국학술정보원 CNKI (Chinese National Knowledge Infrastructure Database, including China Academic JournalsFull-text Database (CJFD), China Doctoral Dissertationsand Masters’ Theses Full-text Database (CDMD)와 영문데이터베이스 검색 사이트인 Pubmed, EMBASE, CochraneLibrary 그리고 국내 데이터베이스 검색 사이트인 국가과학기술정보센터(National Discovery for Science Leaders,NDSL), 한국교육학술정보원(Research Information SharingService, RISS), 전통의학정보포털(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), 한국학술정보(Koreanstudies Information Service System, KISS)등 총 8개의 데이터베이스에서 2018년 9월 7일에 검색을 진행하였다(Appendix 1).
먼저 제목(title)과 초록(abstract)을 보고 대상, 중재 및연구구조상 관련 없는 논문을 배제하였다. 검색을 통해 CNKI에서 총 95편의 논문이 검색되었으며 출판되지 않은연구(n=26), RCT가 아닌 연구(n=8), 불면증이 아닌 연구(n=16), 천왕보심단을 중재로 사용하지 않은 연구(n=20), 대조군이 적합하지 않은 연구(n=12)을 제외하고 13편을 1차 선별하였다.
그 다음 선별된 논문들의 원문을 확보하여 추가적인 정보를 얻어 최종적으로 13편의 논문을 최종 분석에 사용하였다(Fig. 1).
모든 연구에서 대조군은 양약을 투여하였으며 9편에서 estazolam을, 2편에서 alprazolam을, 1편에서 각각 diazepam과 eszopiclone이 사용되었다. 이 약물들은 모두 디아제핀 계열의 항불안제로 중국에서 불면증 치료를 목적으로 자주 사용됨을 알 수 있었다.
본 연구에서 선정된 13편의 모든 연구에 대하여 RoB를 수행하였다(Fig. 2, 3).
본 연구의 치료 방법은 천왕보심단 치료군과 양약 치료군의 비교 연구가 7편, 천왕보심단과 양약의 병용 치료군과양약 치료군을 비교한 연구가 3편, 천왕보심단과 침 병용치료군과 양약 치료군을 비교한 연구가 2편, 천왕보심단 치료군과 양약 치료군, 무처치대기군을 비교한 연구가 1편이었다.
선정한 연구는 총 13편이었고 그 중 6편에서 CCMD-3가 불면증의 진단 기준으로 사용되었고 3편에서 CCMD-2-R이, 1편에서 ICD-10이 사용되었다. 현재 중국의 정신과 전문의들이 정신질환의 진단에 CCMD-3를 가장 높은 비율(63.
연구 대상자는 64명에서 133명으로 다양했으며 평균91.9명이었다.
연구는 각각 2012년에 1편, 2013년에 3편, 2014년에 1편, 2015년에 3편, 2016년에 3편, 2017년에 1편, 2018년에 1편이 발행되었다.
중재 결과를 평가하기 위한 도구들을 살펴보면 13편에서 유효율을 평가도구로 사용하였으며 PSQI를 사용한 것이 6편, 중의변증평분이 2편 그리고 SDRS, 전후동반증상비교,SAS, AIS, 수면시간, 수면상관지표, 갑상선호르몬 수치가 각각 1편씩 사용되었다.
중재 방법과 평가 지표가 동일한 무작위대조임상연구들을 양적 합성하여 유효성을 비교하였다. 천왕보심단 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 8편과 천왕보심단과 침 병용 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구 2편의 결과를 합성하였다.

데이터처리

결과 합성은 Review Manager (RevMan) 5.3을 이용하였다. 고정 효과 모형을 이용하여 메타분석을 수행하였으며, 이분형 자료의 경우 상대위험도(Risk ratio, RR)와 양측95% 신뢰구간(CI)을 이용하여 표시하였고, 연속형 자료의 경우 평균차(mean difference, MD) 또는 표준화 평균차(standardized mean difference, SMD)를 95% 신뢰구간과 함께 표시하였다.
3을 이용하였다. 고정 효과 모형을 이용하여 메타분석을 수행하였으며, 이분형 자료의 경우 상대위험도(Risk ratio, RR)와 양측95% 신뢰구간(CI)을 이용하여 표시하였고, 연속형 자료의 경우 평균차(mean difference, MD) 또는 표준화 평균차(standardized mean difference, SMD)를 95% 신뢰구간과 함께 표시하였다. 통계학적 이질성은 Higgin’s I2 통계를 이용하여 검정하였다.
통계학적 이질성은 Higgin’s I2 통계를 이용하여 검정하였다.

이론/모형

(1) 진단 및 변증 도구 : 6편에서 CCMD-3 (The ChineseClassification of Mental Disorders-3, 중국정신질병분류방안여진단표준)를 이용하였고, 3편에서 CCMD-2-R을 이용하였다. 6편에서 중약신약임상연구지도원칙(中藥新藥臨床硏究指導原則)을 이용하였으며, 2편에서 중의내과학(中醫內科學), 중국성인실면진단여치료지남(中國成人失眠診斷與治療指南)을 이용하였다.
(1) 진단 및 변증 도구 : 6편에서 CCMD-3 (The ChineseClassification of Mental Disorders-3, 중국정신질병분류방안여진단표준)를 이용하였고, 3편에서 CCMD-2-R을 이용하였다. 6편에서 중약신약임상연구지도원칙(中藥新藥臨床硏究指導原則)을 이용하였으며, 2편에서 중의내과학(中醫內科學), 중국성인실면진단여치료지남(中國成人失眠診斷與治療指南)을 이용하였다. 각각 1편씩 ICD-10 (10th revision of the International Statistical Classification ofDiseases and Related Health Problems, 질병 및 관련 건강 문제의 국제 통계 분류 제 10차 개정판)과 중의내과상견병진료지남(中醫内科常見病診療指南), 중의진단학(中醫診斷學)을 이용하였다.
통계학적 이질성은 Higgin’s I2 통계를 이용하여 검정하였다. 이질성이 과도한 경우, 변량 효과 모형(Random effect model)을 활용하였다. 출판 편향(Publication bias)을 평가하기 위해 깔때기 분포(Funnelplot)을 사용하려고 하였으나 메타 분석에 포함된 연구가 10개 미만이라서 출판 편향이 평가되지 못했다.

성능/효과

(1) 유효율 : 2편의 연구들의 측정치를 합성한 결과 양약단독 치료군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다(RR: 1.32, 95% CI: 1.13 to 1.54, p=0.0004, I2=0%)(Fig. 5).
(1) 유효율 : 8편의 연구들의 측정치를 합성한 결과 양약치료군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다(RR: 1.15, 95% CI: 1.07 to 1.24, p＜0.0001, I2=33) (Fig.4).
(1) 치료기간 : 치료기간은 15일부터 6주까지 다양하였으나 4주나 30일이 9편으로 가장 많았으며, 평균 30일이었다.
(2) 선정기준 및 배제기준 : 선정 및 배제 기준에 대한세부 내용은 논문에 따라 다양하였다.
(3) 결과 확인 비뚤림 : 평가자의 눈가림과 관련하여 모든연구에서 언급한 부분은 없어 ‘불확실’한 것으로 판단하였다.
(3) 대조군 : 대조군은 무처치대기군 1편을 제외하고 모두 양약 치료군이었으며(n=13), 그 중 estazolam이 가장 흔하게 사용되었고(n=9), 다음으로 alprazolam (n=2), diazepam (n=1), eszopiclone (n=1)순으로 사용되었다.
(4) 탈락 비뚤림 : 12편의 연구에서 제시한 결과값에서 결측치는 없는 것으로 보고되어 불완전한 결과 자료에 대한 비뚤림은 ‘낮다’로 판정하였다.
2. 진단 기준으로 CCMD-3가 가장 많이 사용되었으며, 중재 효과에 대한 평가 도구로는 유효율이 가장 많이 보고되었다.
3. 모든 논문에서 양약 투여를 중재 방법으로 사용하였으며 사용된 양약은 estazolam, alprazolam, diazepam, eszopiclone순이었으며 모두 디아제핀 계열의 항불안제이다.
4. 메타 분석한 결과 천왕보심단의 치료는 양약 치료보다 통계적으로 유의미하게 높은 유효율을 보였다.
5. 분석한 논문들의 연구 질이 비교적 낮았으며, 평가 항목에 대한 비뚤림의 위험이 대부분 불확실하다고 판단되었다.
다만 분석의 대상이 된 논문들의 수가 매우 적었고, 각연구들의 설계를 비교하였을 때 처방 및 복용량, 치료기간, 환자들의 병정기간이 상이한 점과 논문들의 질이 전반적으로 낮아 메타분석의 비교 결과 신뢰도는 불명확하였다.
1편의 연구에서는 추적조사를 시행하여 재발 환자의 수를 조사하였는데, 양약 치료군의 재발 환자의 수가 천왕보심단과 침 병용치료군보다 더 많이 발생하였음을 보고하였다. 따라서 이상반응과 추적조사의 연구 결과를 종합해볼 때 대체적으로 천왕보심단 치료가 양약에 비해서 안전하고 부작용이 적다고할 수 있다.
천왕보심단 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 연구8편의 측정치를 합성한 결과 양약 치료군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다. 또한 천왕보심단과 침 병용 치료군과 양약 치료군 중에서 유효율을 비교한 2편에서도 측정치를 합성한 결과 양약 치료군에 비하여 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다. 따라서 불면에 대한 한약치료가운데 특히 천왕보심단의 효과는 양약보다 증상 개선에 대해서 우수한 효과를 나타내고 있다고 볼 수 있다.
연구에서 양약치료군은 대부분 유효에 해당(32/50)하며 이를 제외하여 산출할 경우 천왕보심단 치료군의 유의확률(p-value)이 현저하게 높아지므로 비뚤림이 ‘높다’로 판정하였다.
모든 연구에서 대조군은 양약을 투여하였으며 9편에서 estazolam을, 2편에서 alprazolam을, 1편에서 각각 diazepam과 eszopiclone이 사용되었다. 이 약물들은 모두 디아제핀 계열의 항불안제로 중국에서 불면증 치료를 목적으로 자주 사용됨을 알 수 있었다.
천왕보심단과 침을 병용 치료한 경우 대추, 신맥, 관원, 조해를 30분/1회 또는 간수, 심수, 비수, 폐수, 신수를 60분/1회 매일 자침하거나 내관, 풍지, 태계를 득기(得氣) 후 25분/1회 매일 전침을 시술하였다는 기술은 시술자의 숙련도 및 교육 정도에 대해서는 언급이 없었다.

후속연구

또한 실행 비뚤림의 경우 독특한 맛과 향을 내는 한약의 특성상 양약, 침치료 시술과 확연히 구별되는 중재 어려움이 있어서 연구 참여자의 눈가림을 시행하기 어려운 측면이있다. 또한 본 연구에 포함된 13편의 모든 연구가 중국어를이용하여 중국에서 출판된 문헌으로 언어 편향이 존재하는점에서 한계점을 갖는다.
비뚤림 위험에 대한 평가에서 배정방법과 배정순서 은폐, 평가자의 눈가림, 선택적 결과보고에서 비뚤림을 최소화하기 위한 방법이 논문에 기술되어 있지 않아 비뚤림을 판단하기에 어려웠다. 향후 연구에서는 비뚤림을 줄이기 위한노력에 대해 구체적이고 투명한 서술이 필요하다고 사료된다. 또한 실행 비뚤림의 경우 독특한 맛과 향을 내는 한약의 특성상 양약, 침치료 시술과 확연히 구별되는 중재 어려움이 있어서 연구 참여자의 눈가림을 시행하기 어려운 측면이있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	불면증이란 무엇인가?	불면증은 잠이 들기 어렵거나, 자주 깨거나 깬 뒤에 다시 잠들기 힘들거나, 이른 아침에 각성하여 다시 잠들지 못하여 수면의 양적, 질적 장애가 초래된 것으로 2013년 개정된 정신장애의 진단 및 통계 편람(Diagnositic and StatisticalManual of Mental Disorder, 5th edition)의 진단 기준에 의하면 위와 같은 수면 문제가 일주일에 적어도 3일 이상 발생하고 3개월 이상 지속되어야 불면장애를 진단 내릴 수있다1).
	불면장애 진단을 내리는 기준은 무엇인가?	불면증은 잠이 들기 어렵거나, 자주 깨거나 깬 뒤에 다시 잠들기 힘들거나, 이른 아침에 각성하여 다시 잠들지 못하여 수면의 양적, 질적 장애가 초래된 것으로 2013년 개정된 정신장애의 진단 및 통계 편람(Diagnositic and StatisticalManual of Mental Disorder, 5th edition)의 진단 기준에 의하면 위와 같은 수면 문제가 일주일에 적어도 3일 이상 발생하고 3개월 이상 지속되어야 불면장애를 진단 내릴 수있다1).
	한의학에서 불면증은 어떻게 표현됐는가?	한의학에서는 황제내경(黃帝內經)에서부터 불면의 병인병기와 치료법에 대해 언급되기 시작하였고4,5) 이후 역대 많은 의가들에 의해 불면의 병기와 증후에 대한 다양한 분류가 시도되었으며 불면에 대하여 실면(失眠), 무면(無眠), 불매(不寐), 소매(少寐), 불수(不睡), 소수(少睡), 부득와(不得臥), 부득면(不得眠) 등의 다양한 표현으로 기록이 되어 있다6).

저자의 다른 논문 :

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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