에스트로겐(E2)은 유방암의 발달과 진행에 관여하며, 에스트로겐 수용체(ER)에 의해 매개된다. ER은 유방암세포에서 epidermal growth factor receptor와 insulin-like growth factor-1 receptor의 신호전달경로들 사이에서 다양한 cross-talk을 통하여 세포의 증식, 이주, 침습 및 약물에 대한 저항성을 일으키는데 중요한 역할을 수행한다. 유방암은 내분비신호전달의 항상성 붕괴에 의해 주로 발생되며, 특히 E2/IGF-1/EGF와 ER/G-protein estrogen receptor (GPER)/IGF-1R/EGFR, 그리고 이들의 세포내 신호전달 매개인자들의 통제되지 않는 발현과 활성증가에 의해 유발된다. 이러한 변화는 E2와 성장인자 신호전달 사이의 복잡한 cross-talk에 영향을 주어 결국 암의 진행과 내분비조절인자들에 대한 저항성을 갖게 된다. 따라서, E2와 성장인자들 사이의 cross-talk에 관한 분자적 기전을 단계별로 규명하는 것은 유방암의 다양한 유형에 따른 맞춤형 치료에 기여할 것으로 사료된다. 특히, 다양한 유전형 및 표현형을 가진 유방암의 치료를 위한 전략으로서, ER+ 호르몬의존성 유방암세포에 대한 aromatase 억제제 및 E2작용 차단제의 사용과 E2와 성장인자들 사이의 cross-talk에 의한 암세포의 증식억제를 위한 IGF-1R/EGFR 활성차단제의 사용 등을 들 수 있다. 뿐만 아니라, ER과 EGFR/IGF-1R 사이의 cross-talk에 의해 조절되는 ECM 분자들의 발현변화는 유방암세포의 전이에 대한 표적치료제를 위해 활용될 수 있다. 따라서, 암의 진행과 관련된 ER, GPER, IGF-1R 및 EGFR 매개에 의한 신호전달경로들 사이의 cross-talk에 관한 보다 더 자세한 분자적 수준의 규명이 필요할 것으로 사료된다.
에스트로겐(E2)은 유방암의 발달과 진행에 관여하며, 에스트로겐 수용체(ER)에 의해 매개된다. ER은 유방암세포에서 epidermal growth factor receptor와 insulin-like growth factor-1 receptor의 신호전달경로들 사이에서 다양한 cross-talk을 통하여 세포의 증식, 이주, 침습 및 약물에 대한 저항성을 일으키는데 중요한 역할을 수행한다. 유방암은 내분비신호전달의 항상성 붕괴에 의해 주로 발생되며, 특히 E2/IGF-1/EGF와 ER/G-protein estrogen receptor (GPER)/IGF-1R/EGFR, 그리고 이들의 세포내 신호전달 매개인자들의 통제되지 않는 발현과 활성증가에 의해 유발된다. 이러한 변화는 E2와 성장인자 신호전달 사이의 복잡한 cross-talk에 영향을 주어 결국 암의 진행과 내분비조절인자들에 대한 저항성을 갖게 된다. 따라서, E2와 성장인자들 사이의 cross-talk에 관한 분자적 기전을 단계별로 규명하는 것은 유방암의 다양한 유형에 따른 맞춤형 치료에 기여할 것으로 사료된다. 특히, 다양한 유전형 및 표현형을 가진 유방암의 치료를 위한 전략으로서, ER+ 호르몬의존성 유방암세포에 대한 aromatase 억제제 및 E2작용 차단제의 사용과 E2와 성장인자들 사이의 cross-talk에 의한 암세포의 증식억제를 위한 IGF-1R/EGFR 활성차단제의 사용 등을 들 수 있다. 뿐만 아니라, ER과 EGFR/IGF-1R 사이의 cross-talk에 의해 조절되는 ECM 분자들의 발현변화는 유방암세포의 전이에 대한 표적치료제를 위해 활용될 수 있다. 따라서, 암의 진행과 관련된 ER, GPER, IGF-1R 및 EGFR 매개에 의한 신호전달경로들 사이의 cross-talk에 관한 보다 더 자세한 분자적 수준의 규명이 필요할 것으로 사료된다.
Estrogen (E2) is involved in the development and progression of breast cancer and is mediated by estrogen receptor (ER). ER plays important roles in cellular proliferation, migration, invasion and causing drug resistance through diverse cross-talks with epidermal growth factor receptor (EGFR) and in...
Estrogen (E2) is involved in the development and progression of breast cancer and is mediated by estrogen receptor (ER). ER plays important roles in cellular proliferation, migration, invasion and causing drug resistance through diverse cross-talks with epidermal growth factor receptor (EGFR) and insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) signaling pathways in breast cancer cells. Breast cancer is caused mainly by break-down of homeostasis of endocrine signaling pathways especially by the uncontrolled expression and increased activities of E2/IGF-1/EGF, ER/G-protein estrogen receptor (GPER)/IGF-1R/EGFR and their intracellular signaling mediators. These changes influence the complex cross-talk between E2 and growth factors' signaling, eventually resulting in the progression of cancer and resistance against endocrine regulators. Thus, elucidation of the molecular mechanisms in stepwise of the cross-talk between E2 and growth factors will contribute to the customized treatment according to the diverse types of breast cancer. In particular, as strategies for the treatment of breast cancer with diverse genotypes and phenotypes, there can be use of aromatase inhibitors and blockers of E2 action for the ER+ hormone-dependent breast cancer cells and use of IGF-1R/EGFR activity blockers for suppression of cancer cell proliferation from the cross-talk between E2 and growth factors. Furthermore, changes in the expression of the ECM molecules regulated by the cross-talk between ER and EGFR/IGF-1R can be used for the targeted therapeutics against the migration of breast cancer cells. Therefore, it is required for the cross-talk among the signaling pathways of ER, GPER, IGF-1R and EGFR concerning cancer progression to be elucidated in more detail at the molecular level.
Estrogen (E2) is involved in the development and progression of breast cancer and is mediated by estrogen receptor (ER). ER plays important roles in cellular proliferation, migration, invasion and causing drug resistance through diverse cross-talks with epidermal growth factor receptor (EGFR) and insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) signaling pathways in breast cancer cells. Breast cancer is caused mainly by break-down of homeostasis of endocrine signaling pathways especially by the uncontrolled expression and increased activities of E2/IGF-1/EGF, ER/G-protein estrogen receptor (GPER)/IGF-1R/EGFR and their intracellular signaling mediators. These changes influence the complex cross-talk between E2 and growth factors' signaling, eventually resulting in the progression of cancer and resistance against endocrine regulators. Thus, elucidation of the molecular mechanisms in stepwise of the cross-talk between E2 and growth factors will contribute to the customized treatment according to the diverse types of breast cancer. In particular, as strategies for the treatment of breast cancer with diverse genotypes and phenotypes, there can be use of aromatase inhibitors and blockers of E2 action for the ER+ hormone-dependent breast cancer cells and use of IGF-1R/EGFR activity blockers for suppression of cancer cell proliferation from the cross-talk between E2 and growth factors. Furthermore, changes in the expression of the ECM molecules regulated by the cross-talk between ER and EGFR/IGF-1R can be used for the targeted therapeutics against the migration of breast cancer cells. Therefore, it is required for the cross-talk among the signaling pathways of ER, GPER, IGF-1R and EGFR concerning cancer progression to be elucidated in more detail at the molecular level.
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문제 정의
또한, EGFR (HER2, erbB2), IGF-1/2R 및 tumor growth factor (TGF)α/βR 등은 임상에서 흔히 사용되는 유방암의 진단과 치료를 위한 주요 예후 표지인자들이다[5]. 본 총설에서는, 최근에 밝혀진 E2와 IGF 및 EGF 사이의 cross-talk에 관한 주요한 분자적 기전을 중심으로 기술하고자 한다.
이러한 결과는 ERα+ 유방암세포에서 E2 매개에 의한 ERα의 발현이 IGFR과 EGFR에 의해 서로 차별적으로 조절됨을 제시한다(Fig. 1).
둘째, co-activator HOXB7과 ERα 사이의 상호작용은 ERα-표적유전자인 HER2와 Myc의 과발현을 통하여 tamoxifen 저항을 유발한다[29].
이러한 결과들을 모두 종합해 볼 때, 유방암세포에서 ERα의 발현은 주로 IGF-1R에 의해 조절되는 반면, ERβ의 발현은 주로 EGFR에 의해 조절된다고 볼 수 있다.
첫째, PAX2의 억제는 ERα-매개 HER2의 전사 상향조절을 통해 tamoxifen 저항을 유발한다[28].
후속연구
이러한 신호전달경로의 변화는 E2와 성장인자 신호전달 사이의 복잡한 cross-talk에 영향을 주어 결국 암세포의 세포분열 촉진과 내분비조절인자들에 대한 저항성 발생 등을 유도하여 암화의 진행과 전이 및 침습을 일으키게 된다[18, 56]. 따라서, E2와 성장인자들 사이의 cross-talk에 관한 복잡한 분자적 기전을 구체적 단계별로 규명하는 것은 유방암의 다양한 유형에 따른 맞춤형 예방과 치료를 위한 특이적 표적인자들의 개발에 기여할 것으로 사료된다.
또한 특히, ER과 EGFR/IGF-1R 사이의 cross-talk은 유방암세포와 기질 내 ECM 구성분자들의 합성을 위한 주요한 분자적 기전으로 간주된다. 따라서, 암세포에 의해 합성, 분비되거나 또는 기질세포와의 지엽적 작용으로 분비되는 PG 및 glycoprotein과 같은 ECM 분자들의 발현변화는 이 분자들이 암의 전이에 대한 표지인자로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 유방암세포의 성장과 침윤 및 혈관신생작용을 억제하기 위한 잠재적 치료약물 표적으로도 활용될 수 있음을 시사한다. 그러나, 이러한 일부의 표지인자만을 차단하는 경우, 암세포는 대체 신호전달경로를 사용하여 그러한 불활성부위를 극복할 수 있기 때문에, 다원적인 신호전달경로의 차단효과를 통한 암세포-특이적 불활성화 전략이 포함된 치료제개발의 중요성이 더욱 강조된다.
그러나, 이러한 일부의 표지인자만을 차단하는 경우, 암세포는 대체 신호전달경로를 사용하여 그러한 불활성부위를 극복할 수 있기 때문에, 다원적인 신호전달경로의 차단효과를 통한 암세포-특이적 불활성화 전략이 포함된 치료제개발의 중요성이 더욱 강조된다. 따라서, 이를 위해서는 암의 진행과 관련된 유방암세포의 유전적 특성과 표현형의 변화에 있어서 ER의 역할과 ER, IGF-1R 및 EGFR 매개에 의한 신호전달경로들 사이의 cross-talk의 연관성을 보다 더 자세히 규명하는 것이 필요하다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
에스트로겐의 역할은?
에스트로겐(E2)은 여성 생식기관의 발달과 유지, 뼈와 지방의 대사, 그리고 정자생성과 같은 다양한 생물학적 작용에 중요한 역할을 한다[22, 31]. 또한, E2는 유방암을 포함한 여성생식기관의 병리적 발달에 깊이 관여하는 것으로 잘 알려져 있다[22, 31].
유방암의 발생 및 진행에 대한 기전은 어떤 원인 중 하나로 여겨지는가?
유방암의 발생 및 진행에 대한 기전은 매우 복잡하고 다양하지만, 내분비신호전달의 항상성조절 붕괴가 주요 원인들 중 하나로 여겨진다. 특히 리간드, 수용체 및 세포내 신호전달 매개인자들의 과발현 또는 통제되지 않는 활성증가를 포함하는 성장인자신호전달경로의 변화뿐만 아니라, ERα 및 GPER과 같은 ER 및 관련 매개인자들의 발현과 이들의 활성조절변화 등이 그 주요 원인들에 해당한다[18, 56].
에스트로겐의 생물학적 기능은 무엇에 의해 매개되는가?
스테로이드 성호르몬인 E2는 ER의 주된 리간드로서 ERα와 결합하여 유방암세포의 증식에 중요한 기능을 수행한다[52]. E2의 생물학적 기능은 ERα에 의한 핵 내 유전자의 전사조절과 세포질에서 작용하는 신호전달조절에 의해 매개된다. 첫 번째 기전에서, E2와 결합된 ERα는 heat shock protein-90 (Hsp90)으로부터 방출되어 구조의 변화와 활성화된 이량체를 형성하여 표적유전자의 estrogen response element (ERE)에 직접 결합하거나 또는 AP-1과 Sp-1 전사조절인자에 결합하여 간접적으로 ERE를 활성화시킴으로써 다양한 co-activators의 동원과 함께 유전자의 발현과 단백질의 합성을 조절한다(Fig.
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