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문제 정의
- 간기능 검사로 흔히 사용되는 aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), prothrombin time (PT) 등의 생화학적 지표들을 이용하여 예후를 예측하려는 시도가 있었으나 정확도에 논란이 있으며, 최근에는 AAP X ALT가 급성 간손상 및 간독성의 발생 가능성을 예측하기 위한 지표로 제안되었다8,9-13). 이에 본 연구에서는 AAP 중독 환자를 대상으로 생화학적 지표들을 이용하여 조기에 간독성을 예측하는 것이 가능한지를 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 급성 간손상 및 간독성의 발생을 예측하기 위한 인자로는 복용 후 경과 시간, AAP 혈중농도, PT (INR), AST, ALT 수치, AAP X ALT를 조사하였다. AAP X ALT는 내원 당일의 AAP 약물 농도와 ALT 수치를 곱하여 계산하였으며, 기존 연구들에서 cutoff 값으로 제시된 1,500 mg/L*IU/L을 기준으로 분석하였다10,11,13).
- 예후 변수는 급성 간손상(acute liver injury) 및 간독성(hepatotoxicity) 발생 유무로 정하였다. 급성 간손상은 ALT 검사 결과가 기준치보다 2배 이상 증가하거나 최고 ALT >50 IU/L인 경우로 정의하였고, 간독성은 AST 또는 ALT가 1,000 IU/L 이상인 경우로 정의하였다12-14).
- 저자들은 급성 간손상이나 간독성을 예측할 수 있는 더 유용한 방법을 찾기 위해 각 변수들을 조합하여 scoring system을 만들어 적용해보았다. Scoring system을 포함하여 다변량 분석을 시행한 결과 이전의 인자들은 모두 제외되고 급성 간손상과 간독성에서 모두 scoring system만 유용한 변수로 남게 되는 결과를 가져왔다.
대상 데이터
- 8%)을 차지하였다. 급성 간손상이 발생했던 환자는 26명, 간독성까지 진행한 환자가 6명이었다. NAC 치료를 받았던 환자는 80명이었으며, 이 중 급성 간손상이 발생한 환자는 24명(30%), 간독성이 발생한 환자는 6명(7.
- 본 연구는 후향적 의무기록 조사 연구로 2008년 1월 1일부터 2017년 12월 31일까지 두 곳의 지역응급의료센터에 내원한 환자 중 진단명에“Drug intoxication, AAP”라는 진단코드(T39.1)가 입력된 환자 또는 AAP 약물 농도 검사가 처방된 환자를 대상으로 하였다. 해당 환자들의 의무기록을 검토하여 다음과 같은 경우는 대상에서 제외하였다.
- 진단명 및 AAP 혈중 농도가 처방된 환자는 모두 1,002명이었으며, 치료 및 관찰을 완료하지 않고 자의 퇴원한 경우 406명, 둘째, AAP 농도 검사가 치료 농도 이하인 경우 496명, 셋째, 내원 당시 초기 검사에서 이미 간독성이 확인된 경우 3명을 제외하여 총 97명을 대상으로 분석하였다.
데이터처리
- Mann-Whitney U-test, *: Pearson’s chi-square test,
- Mann-Whitney U-test, *: Pearson’s chi-square test,
- initial AAP, initial PT (INR): Student t-test
- initial AAP, initial PT (INR): Student t-test
- 단변량 분석에서 의미가 있는 인자들을 대상으로 독립적인 인자를 찾기 위해 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 각 변수들이 예측인자로서 유용성을 가지는지 확인하기 위해 민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도 등을 구하였으며, ROC 곡선을 이용하여 곡선 아래 면적을 비교하였다. 모든 분석에서 p값이 0.
- 연속변수의 비교는 정규분포를 따르는 경우 Student t-test로, 그렇지 않은 경우 Mann-Whitney test를 시행하였고 범주형 자료의 비교는 chi-square test를 시행하였다. 단변량 분석에서 의미가 있는 인자들을 대상으로 독립적인 인자를 찾기 위해 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 각 변수들이 예측인자로서 유용성을 가지는지 확인하기 위해 민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도 등을 구하였으며, ROC 곡선을 이용하여 곡선 아래 면적을 비교하였다.
- 통계적 분석은 SPSS version 21 (IBM Inc, Chicago, IL)을 사용하였다. 명목변수는 빈도와 백분율로 표시하였고, 연속변수는 Kolmogorov-Smirnov 검정으로 정규성 검정 후에 정규분포를 따르는 경우 평균과 표준편차로, 그렇지 않은 경우 중위수와 최소값, 최대값으로 표현하였다. 연속변수의 비교는 정규분포를 따르는 경우 Student t-test로, 그렇지 않은 경우 Mann-Whitney test를 시행하였고 범주형 자료의 비교는 chi-square test를 시행하였다.
- 명목변수는 빈도와 백분율로 표시하였고, 연속변수는 Kolmogorov-Smirnov 검정으로 정규성 검정 후에 정규분포를 따르는 경우 평균과 표준편차로, 그렇지 않은 경우 중위수와 최소값, 최대값으로 표현하였다. 연속변수의 비교는 정규분포를 따르는 경우 Student t-test로, 그렇지 않은 경우 Mann-Whitney test를 시행하였고 범주형 자료의 비교는 chi-square test를 시행하였다. 단변량 분석에서 의미가 있는 인자들을 대상으로 독립적인 인자를 찾기 위해 다변량 로지스틱 회귀분석을 시행하였다.
이론/모형
- AAP X ALT는 내원 당일의 AAP 약물 농도와 ALT 수치를 곱하여 계산하였으며, 기존 연구들에서 cutoff 값으로 제시된 1,500 mg/L*IU/L을 기준으로 분석하였다10,11,13). 또한 Rumack-Matthew nomogram15)을 이용하여 AAP 혈중농도 값을 그래프에 표시하여 no hepatic toxicity, possible hepatic toxicity, probable hepatic toxicity로 구분하였다.
성능/효과
- Scoring system을 포함하여 다변량 분석을 시행한 결과 이전의 인자들은 모두 제외되고 급성 간손상과 간독성에서 모두 scoring system만 유용한 변수로 남게 되는 결과를 가져왔다. ROC 곡선을 이용한 분석에서도 다른 어떤 인자들보다 유용한 예측 인자라는 결과가 나왔다. 질병 발생을 예측하는 데 있어서 다른 예측치들도 모두 중요하지만 중요한 질병을 놓치지 않기 위해서는 sensitivity를 높이는 것이 중요하다고 생각한다.
- 간독성을 예측할 수 있는 인자 역시 단변량 분석을 통해서는 복용 후 경과시간, 내원 당시 PT, ALT, AAP treatment nomogram, AAP X ALT가 확인되었으나 다변량 분석을 거치면서 내원 당시 PT와 ALT 외에는 모두 제외되었다. ROC 곡선을 이용한 비교에서 급성 간 손상의 예측에는 복용 후 경과시간이 가장 유용하였으며(AUC 0.818), 간독성의 예측에는 내원 당시 ALT가 가장 유용한 검사로 나타났다(AUC 0.980).
- 결론적으로 AAP 중독 환자의 예후를 예측하는데 복용 후 내원시간이 중요하고 초기 검사로는 내원 당시 PT,ALT, AAP X ALT가 의미있는 검사로 확인되었다. 또한 변수들을 조합한 scoring system이 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
- 1B). 내원 당시 AST, ALT 값 중에 하나라도 증가되어 있는 경우 급성 간손상의 예측에는 민감도 38.5%, 특이도 98.6%를 보였고, 간독성의 예측에는 민감도 100%, 특이도 94.5%를 보였다(Table 4).
- 내원 당시 AST와 ALT 수치는 모두 급성 간손상/간독성 여부에 따라 차이를 보였으나, 두 항목 사이에서 다중공선성이 의심되어 다변량 분석시 AST는 제외하였다. 내원 당시 ALT는 급성 간손상이나 간독성 발생에 영향을 미치는 항목으로 나타났으며(p=0.
- 복용 후 얼마의 시간이 지난 후 병원에 왔을 때 의미 있는 인자로 볼 것이냐를 확인해 보기 위해 시간을 각각 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 20시간 기준으로 구분하여 질병 발생에 대한 예측치를 살펴본 결과 급성 간손상의 경우 8시간을 기준으로 민감도가 떨어지고 특이도가 올라가는 경향을 보였으며 간독성의 경우 12시간을 기준으로 민감도가 떨어지고 특이도가 올라가는 경향을 보였다.
- 본 연구에서 단변량 분석을 통해 알아본 결과 급성 간손상을 예측할 수 있는 인자로 복용 후 경과시간, 내원 당시 PT, ALT, AAP treatment nomogram, AAP X ALT가 확인되었고 다변량 분석을 통해 복용 후 경과시간 외에는 모두 제외되었다. 간독성을 예측할 수 있는 인자 역시 단변량 분석을 통해서는 복용 후 경과시간, 내원 당시 PT, ALT, AAP treatment nomogram, AAP X ALT가 확인되었으나 다변량 분석을 거치면서 내원 당시 PT와 ALT 외에는 모두 제외되었다.
- AST는 간독성을 나타내는 가장 민감한 지표일 뿐 아니라 PT와 함께 급성 간기능 장애의 증거이다7). 본 연구에서도 환자의 처음 측정한 AST, ALT는 급성 간손상에서는 단변량 분석에서 의미가 있었고 다중 공선성 문제로 AST를 제외하고 시행한 다변량 분석에서 간독성 발생에서 ALT가 의미있는 인자로 나타났다. 이 결과도 Al-Hourani 등18)의 연구에서 ALT 수치가 간독성을 예측하는데 있어서 음성예측도 100%로 확인되었으며 매우 유용한 예측 인자라고 했던 것과 같은 결과이다.
후속연구
- 결론적으로 AAP 중독 환자의 예후를 예측하는데 복용 후 내원시간이 중요하고 초기 검사로는 내원 당시 PT,ALT, AAP X ALT가 의미있는 검사로 확인되었다. 또한 변수들을 조합한 scoring system이 유용하게 사용될 수 있을 것이다. 향후 더 많은 환자를 대상으로 한 추가 연구가 필요하다.
- Wong 등11)이 3,823명을 대상으로 후향적 연구를 시행하였는데 AAP X ALT를 간독성을 예측하는데 민감도가 높은 검사로 보고하였다. 본 연구에서 간독성 발생에 대한 예측인자로서 다변량 분석에서는 최종적으로 제외되었지만 대상자 수가 적었던 점을 감안하면 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
- 본 연구의 제한점으로는 첫째, 대상자 수가 많지 않아 다른 변수들에 따라 소그룹 분석이 어려웠다는 점이다. 둘째, 약물 복용시간은 환자의 진술을 토대로 의무기록이 작성되었기 때문에 정확성이 떨어질 가능성이 있다는 점이다.
- 또한 변수들을 조합한 scoring system이 유용하게 사용될 수 있을 것이다. 향후 더 많은 환자를 대상으로 한 추가 연구가 필요하다.
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