[논문]일차성 불면증에서 전두엽의 역할 : 기능적 자기공명영상 연구

김보리; 박수현; 조한별; 김정윤

일차성 불면증에서 전두엽의 역할 : 기능적 자기공명영상 연구
The Roles of Frontal Cortex in Primary Insomnia : Findings from Functional Magnetic Resonance Imaging Studies 원문보기

생물정신의학 = Korean journal of biological psychiatry, v.25 no.1, 2018년, pp.1 - 8

김보리 (이화여자대학교 뇌인지과학과) , 박수현 (이화여자대학교 뇌인지과학과) , 조한별 (이화여자대학교 뇌융합과학연구원) , 김정윤 (이화여자대학교 뇌인지과학과)

Abstract ▼ AI-Helper

Insomnia is a common sleep-related symptom which occurs in many populations, however, the neural mechanism underlying insomnia is not yet known. The hyperarousal model explains the neural mechanism of insomnia to some extent, and the frontal cortex dysfunction has been known to be related to primary insomnia. In this review, we discuss studies that applied resting state and/or task-related functional magnetic resonance imaging to demonstrate the deficits/dysfunctions of functional activation and network in primary insomnia. Empirical evidence of the hyperarousal model and proposed relation between the frontal cortex and other brain regions in primary insomnia are examined. Reviewing these studies could provide critical insights regarding the pathophysiology, brain network and cerebral activation in insomnia and the development of novel methodologies for the diagnosis and treatment of insomnia.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

본 종설에서 살펴본 fMRI 연구 결과들은 일차성 불면증 환자의 frontal cortex 및 이와 연계된 뇌 영역의 활성 및 기능적 연결성을 보였으며, 휴지기, 과제 수행 시의 DMN 영역의 활성 정도의 이상에 대해 보고하였다. 일부 결과는 뇌 내 과활성 상태를 보고하였으며, 이는 확고한 과각성 모델의 증거로 해석할 여지와 함께 휴지 상태와 과제 상태 내에서의 뇌내 활성의 이상/조절 문제로 해석할 여지가 있다.
본 종설은 fMRI를 활용한 일차성 불면증 환자 대상의 연구를 휴지 상태 fMRI, 과제 수행 fMRI로 분류하여 고찰하고, fMRI를 사용한 일차성 불면증 연구의 향후 과제와 방향을 제시하고자 한다.
반면 휴지기 상태에서의 DMN 연결성이 일차성 불면증 환자와 정상대조군 간 큰 차이를 보이지 않았다는 보고도 있으므로,¹⁶⁾ 일차성 불면증의 휴지기 내 DMN 이상 및 정상대조군 간의 차이에 대한 자료와 결과를 보강할 필요가 있어 보인다. 해당 연구에서는 DMN 연결성 자체가 정상대조군과 차이를 보이지 않은 것과 별개로 DMN 연결성은 일차성 불면증 환자군의 수면 효율, 급속안구운동 수면 양 및 수면 잠복 시간과 상관관계를 가짐을 보고하였다.¹⁶⁾DMN 영역의 활성 및 연결성은 이상 정도와 불면증 발병, 혹은 연관된 증상 정도와의 연관성은 비교적 일관되게 보고되고 있다 할 수 있다.

제안 방법

58개의 논문 중 불면증 환자를 포함하고 있지 않는 논문 34개, fMRI를 적용하지 않은 논문 6개, 영어로 쓰이지 않은 논문 2개 및 학위논문 1건을 제외하여, 총 15개 논문이 최종 고찰 대상에 해당되었다(그림 1). 최종 15개 논문의 연구 결과를 사용한 방법론에 따라 휴지 상태 fMRI 결과와 과제 수행 fMRI 결과로 분류하여 정리하였다.

대상 데이터

1) 이에 불면증, 수면 부족과 관련된 신경 메커니즘을 밝히기 위한 연구 대상으로는 내·외과적 질병, 정신건강 및 신경학적 문제 등과 관련되어 여러 교란변수가 있는 이차성 불면증보다는, 상기한 요인들로부터 분리될 수 있는 일차성 불면증이 더 적절한 연구 대상 증상으로 다루어진다.
그리고 이 논문들 중에서 종설 논문(review article)이나 메타 분석기법(meta-analysis)을 사용한 17개의 논문과 원저 논문(original article)이 아닌 24개의 논문을 제외하고 총 58개의 논문이 선택되었다. 58개의 논문 중 불면증 환자를 포함하고 있지 않는 논문 34개, fMRI를 적용하지 않은 논문 6개, 영어로 쓰이지 않은 논문 2개 및 학위논문 1건을 제외하여, 총 15개 논문이 최종 고찰 대상에 해당되었다(그림 1). 최종 15개 논문의 연구 결과를 사용한 방법론에 따라 휴지 상태 fMRI 결과와 과제 수행 fMRI 결과로 분류하여 정리하였다.
두 검색 엔진에서 검색된 논문들 중 중복되는 논문을 제외해 일차적으로 99개의 논문을 찾을 수 있었다. 그리고 이 논문들 중에서 종설 논문(review article)이나 메타 분석기법(meta-analysis)을 사용한 17개의 논문과 원저 논문(original article)이 아닌 24개의 논문을 제외하고 총 58개의 논문이 선택되었다. 58개의 논문 중 불면증 환자를 포함하고 있지 않는 논문 34개, fMRI를 적용하지 않은 논문 6개, 영어로 쓰이지 않은 논문 2개 및 학위논문 1건을 제외하여, 총 15개 논문이 최종 고찰 대상에 해당되었다(그림 1).
일차성 불면증과 이에 대한 fMRI 활용 연구 결과에 대한 문헌 고찰 및 검색 과정을 위해 학술정보 전문 검색 엔진 Google Scholar(https://scholar.google.co.kr/)와 미국국립보건원 산하 미국국립의학도서관 검색 엔진 PubMed(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)를 이용하였다. 두 검색 엔진에 공통으로 “frontal cortex” AND “primary insomnia”AND “functional mri”를 검색어로 설정하여 검색한 결과 Google Scholar에서 총 85개, PubMed에서 총 19개의 논문이 검색되었다.

이론/모형

fMRI를 활용한 불면증 환자 대상의 연구들은 연구 목적, 연구 디자인을 고려하여 휴지 상태 fMRI(resting-state fMRI, 이하 rsfMRI)^3)13-23)를 획득, 혹은 과제 수행 fMRI(task-related fMRI)^9)10)24)25)를 사용하여 연구를 수행하였다. 휴지 상태는 어떠한 특정 과제나 특정 생각, 외부 환경 요인에 대해 집중하지 않는 상태에서의 뇌 활성 상태를 의미한다.

성능/효과

2) 본 종설에서 다루고 있는 선행연구들은 대부분 DSM-IV를 기준으로 하여 원발성 불면증으로 진단된 환자를 대상으로 한 연구임을 밝힌다.
²²⁾ 반면 남성 환자군은 좌측 occipital gyrus에서 감소된 ALFF를 보였다.²²⁾또한 일차성 불면증 환자군 내에서 여성 환자군은 남성 환자군에 비해 좌측 middle temporal gyrus에서 증가된 ALFF, 좌측 limbic lobe 내에서 감소된 ALFF를 보여서 남성 환자군보다 큰 폭의 ALFF 차이를 보였다.²²⁾ 한편, ReHo 분석 결과 일차성 불면증 환자군은 left fusiform gyrus 내 상대적으로 증가된 ReHo와 양측 cingulate gyrus와 우측 cerebellum anterior lobe 내 감소된 ReHo를 보였다.
²²⁾ 한편, ReHo 분석 결과 일차성 불면증 환자군은 left fusiform gyrus 내 상대적으로 증가된 ReHo와 양측 cingulate gyrus와 우측 cerebellum anterior lobe 내 감소된 ReHo를 보였다.²³⁾ 일차성 불면증 여성 환자군은 정상대조군 여성 피험자 대비 좌측 fusiform gyrus와 우측 posterior cingulate 내 증가된 ReHo, 좌측 cerebellum anterior lobe와 superior frontal gyrus 내 감소된 ReHo를 보였으며, 남성 환자군은 정상대조군 남성 피험자 대비 우측 temporal lobe의 증가된 ReHo와 양측 frontal lobe 내 감소된 ReHo를 보였다.²³⁾ Dai 등²²⁾²³⁾의 두 연구는 일차성 불면증 내 비정상적 뇌활성은 성별에 따라 비정상적 뇌활성 정도와 특정되는 영역에 차이가 있을 수 있음을 시사한다(표 1).
²⁴⁾ 또한 정상대조군에서 과제 난이도에 따라 DMN 영역에 해당되는 orbital frontal gyrus, pregenual cingulate gyrus, posterior cingulate 영역의 활성이 감소한 반면, 일차성 불면증 환자의 경우 과제 난이도에 따른 해당 영역의 활성의 변화가 없었다.²⁴⁾ 즉 일차성 불면증 환자의 DMN 영역의 활성 조절이 상대적으로 부족함을 보였다.²⁴⁾해당 연구 결과는 상기한 일차성 불면증 환자의 뇌 내 휴지기 상태에서의 DMN 영역의 연결성/활성의 이상^13)14)16)과 함께, 휴지기/수면 상태와 낮 시간 동안 일상 및 특정 과제를 진행할 때의 뇌 내 상태 전환 및 조절 기능의 감소/이상이 존재하는 상태임을 설명한다.
3)13)14) DMN은 특정 과제가 없는 휴지기일 때 주요하게 활성화되며 특정 과제에 집중할 때에는 기능적 활성 정도가 감소함을²⁷⁾ 고려할 때 일차성 불면증 환자의 DMN 영역의 기능적 연결성 및 활성 이상은 휴지 상태의 뇌 내 활성의 문제를 시사하는 것으로 보인다. 반면 휴지기 상태에서의 DMN 연결성이 일차성 불면증 환자와 정상대조군 간 큰 차이를 보이지 않았다는 보고도 있으므로,¹⁶⁾ 일차성 불면증의 휴지기 내 DMN 이상 및 정상대조군 간의 차이에 대한 자료와 결과를 보강할 필요가 있어 보인다.
은 spatial working memory task 수행 중의 fMRI를 촬영하여 일차성 불면증 환자 뇌 내 task 중 뇌 활성의 이상을 보고하였다. Spatial working memory task 수행 중, 일차성 불면증 환자는 정상대조군과 비교하여 좌측 parahippocampal gyrus, 우측 parahippocampal gyrus와 양측 temporal cortex, frontal cortex, superior parietal lobule 영역에서 상대적으로 적은 활성을 보였다.¹⁰⁾ 이는 불면증 환자의 임상적 spatial working memory의 기능 퇴화, 인지 기능 저하와 연관된 병적 기전을 설명할 수 있는 기반적 증거로서의 신경망의 이상을 보고한 결과로서의 의의가 있다.
은 fMRI의 영역별로 인접 영역과의 시간별 유사도를 계산하는 regional homogeneity(이하 ReHo) 값을 분석하여 일차성 불면증 환자의 뇌 내 몇몇 영역이 정상대조군 대비 차이가 있음을 밝혔다. 일차성 불면증 환자군은 좌측 insula와 cuneus, 우측 anterior cingulate gyrus와 양측 anterior precentral gyrus 영역에서 증가된 ReHo를, 좌측 fusiform과 우측 middle cingulate cortex 영역에서 감소된 ReHo를 보였으며 ReHo의 차이를 보인 뇌 내 부위의 ReHo와 우울 증상, 불안 증상 간의 유의한 상관관계를 보였다.²⁰⁾이는 상기한 insula, precentral gyrus, cingulate cortex 및 fusiform의 주요 역할 등을 고려하였을 때 일차성 불면증 환자의 감정 처리, 감각기관 및 시각 처리 관련 영역 내 비정상적인 활성과 변화를 신경 기전 내에서 설명 가능한 결과가 될 수 있다(표 1).
일차성 불면증 환자는 휴지기 상태일 때의 DMN 영역을 포함한 뇌 내 영역에서의 활성 및 기능적 연결성의 이상을 보였다.^3)13)14)DMN은 특정 과제가 없는 휴지기일 때 주요하게 활성화되며 특정 과제에 집중할 때에는 기능적 활성 정도가 감소함을²⁷⁾ 고려할 때 일차성 불면증 환자의 DMN 영역의 기능적 연결성 및 활성 이상은 휴지 상태의 뇌 내 활성의 문제를 시사하는 것으로 보인다.
은 working memory 내 구두 정보의 유지 및 갱신과 관련된 N-back task를 수행하는 중의 fMRI 자료를 분석하였다. 일차성 불면증 환자의 뇌 내 활성은 정상대조군과 비교하여 과제 수행 관련 영역에 포함되는 양측 inferior frontal gyrus, thalamus, middle frontal gyrus, inferior parietal lobe와 좌측 frontal pole, 우측 dorsolateral prefrontal cortex 영역의 활성 정도가 과제 난이도 상승과 함께 상대적으로 감소하였다.²⁴⁾ 또한 정상대조군에서 과제 난이도에 따라 DMN 영역에 해당되는 orbital frontal gyrus, pregenual cingulate gyrus, posterior cingulate 영역의 활성이 감소한 반면, 일차성 불면증 환자의 경우 과제 난이도에 따른 해당 영역의 활성의 변화가 없었다.
은 상기한 rsfMRI의 신호 처리 및 분석 방법인 ALFF와 ReHo를 활용하여 일차성 불면증 환자군 전체를 대상으로 한 뇌 내 활성 특성과 성별에 따른 일차성 불면증의 뇌내 활성을 보고하였다. 저주파 범위 내 신호를 분석한 결과, 일차성 불면증 환자군은 정상대조군과 비교하였을 때 temporal lobe와 occipital lobe 내에서 상대적으로 증가된 ALFF를 보였고, 일차성 불면증 환자군 내에서 여성 환자군은 양측 cerebellum posterior lobe와 limbic lobe, 좌측 dorsolateral prefrontal cortex에서 감소된 ALFF를 보였다.²²⁾ 반면 남성 환자군은 좌측 occipital gyrus에서 감소된 ALFF를 보였다.
특정 과제 수행 중의 fMRI 연구 결과, 일차성 불면증 환자군은 상대적으로 감소된 과제 관련 영역 및 frontal cortex 영역 내 활성을 보였다.⁹⁾¹⁰⁾ 또한 과제의 난이도에 따라 과제 수행 및 작업 기억 관련 영역의 활성이 상대적으로 감소하였으며,²⁴⁾ 휴지 상태에서 과제 수행 전환 후의 DMN 영역 활성 감소 및 과제 연관 영역의 활성 및 기능적 연결성 증가로의 변환에 문제를 보였다.

후속연구

fMRI를 활용한 일차성 불면증 연구는 과각성 모델의 뇌내 신경 기전 수준에서의 증빙 및 뇌 내 기능적 연결성의 특성을 밝히고, 일차성 불면증에 대한 병태 생리적 이해를 돕고 임상적 활용이 가능한 진단, 치료법 개발 등에 기반적 도움을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
본 종설에서 살펴본 선행연구들은 불면증 증상 관련 관심 연구 영역을 ‘전두엽’으로 한정 지어 검색한 결과이므로 뇌피질하 구조물, 뇌간, 전두엽 이외의 다른 대뇌피질 영역의 불면증에 대한 영향력을 고려하고 밝히는 데에 한계가 있을 수 있다.
과제 수행 관련 fMRI 연구의 주어진 자극, 과제가 연구 수행에 따라 다르므로 연관된 불면증 환자의 상황과 증상이 다르게 해석될 수 있다. 불면증 관련 fMRI 연구 결과의 활용을 위한 장기적 종적 추적연구 및 코호트 보충 등 확장된 연구 수행이 필요하다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	불면증의 발병 기전은 과각성 모델에 따르면 어떻게 설명되는가?	불면증의 발병 기전에 대하여 과각성 모델(hyperarousalmodel)이 주요한 가설로서 제안되었다. 과각성 모델에 따르면 인지-행동적 영역의 심리적 스트레스 및 심적 부담이 될 사건으로 인하여 수면이 지연되거나 수면 시간이 줄어들고 이러한 현상이 조건화되어 불면 증상이 강화된다.6)7) 또한 신경-생물학적 영역에서 코르티졸과 같은 스트레스성 호르몬이 증가하고 아데노신, 세로토닌 신경전달물질 분비가 줄어듦에 따라 급성으로 대뇌의 과각성이 유도, 이는 항상성과 생물학적 주기에 영향을 미쳐 만성적 대뇌피질 과각성 및 이에 따른 불면증이 발병한다.6)7) 불면증의 과각성 모델 가설을 검증하기 위한, 혹은 과각성 모델을 통해 불면증의 신경 기전을 설명하기 위한 불면증 환자 대상의 유전 정보, electroencephalography, 뇌 영상을 활용한 연구들이 지속적으로 이루어지고 있다.
	불면증은 DSM-IV의 기준에 의해 어떻게 구분되는가?	불면증(insomnia)은 숙면 및 수면 유지의 어려움, 이로 인한 불쾌감, 피로감을 느끼거나 일상에서의 기능 저하 등의 증상이 최소 3개월 이상 지속되는 수면 증상이다.1)2) 불면증은 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition(이하 DSM-IV)의 기준에 의해1) 일차성 불면증(primary insomnia)과 이차성 불면증(secondary insomnia)으로 구분된다. 일차성 불면증은 의약적, 신체적 그리고 심리적 질환과 무관하게 발생된 불면증으로 정의되는 한편1)이차성 불면증은 의학적, 신경학적, 정신적 상태에 기인한, 혹은 의학적, 신경학적, 정신적 질환과 동반된 불면증을 말한다.
	불면증이란 무엇인가?	불면증(insomnia)은 숙면 및 수면 유지의 어려움, 이로 인한 불쾌감, 피로감을 느끼거나 일상에서의 기능 저하 등의 증상이 최소 3개월 이상 지속되는 수면 증상이다.1)2) 불면증은 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition(이하 DSM-IV)의 기준에 의해1) 일차성 불면증(primary insomnia)과 이차성 불면증(secondary insomnia)으로 구분된다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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