[논문]수학적 모델링을 이용한 골조직 세포 네트워크에서 Osteal Macrophage와 골세포의 역할 예측

황수정

doi:10.17135/jdhs.2018.18.2.130

수학적 모델링을 이용한 골조직 세포 네트워크에서 Osteal Macrophage와 골세포의 역할 예측
Predicting the Role of Osteal Macrophages and Osteocytes in Bone Tissue Network Using a Mathematical Modeling 원문보기

치위생과학회지 = Journal of dental hygiene science, v.18 no.2, 2018년, pp.130 - 135

초록
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본 연구는 osteomac과 골세포가 골조직 개조과정에서 하는 역할을 조사하고자 수학적 모델링 방법을 사용하였다. 2013년에 발표된 Graham's model을 기반으로 하고 osteomac을 해당 네트워크에 추가하여 각 링크의 파라미터와 상미분방정식을 작성하였다. 컴퓨터 시뮬레이션 결과 osteomac과 골세포의 효율성이 일정 수치 이하인 경우 골조직 개조가 안정적이지 않고 감소하는 방향으로 이동하였다. 골세포의 효율성은 일정 수치 이상이 되어야 골조직 개조에도 골량이 유지되었으며 osteomac의 효율성의 수치가 증가함에 따라 골량도 함께 증가하는 것을 볼 수 있었다. Osteomac의 효율성이 골조직 개조와 골량 유지에 많은 영향을 미칠 수 있음을 제안한다.

Abstract ▼ AI-Helper

The aim of this study was to investigate the role of osteal macrophages (osteomac) and osteocytes in bone remodeling using a mathematical model. We constructed the bone system with pre-osteoblasts, osteoclasts, osteocytes, and osteomac. Each link of the parameters and ordinary differential equations followed the Graham's model in 2013 except for the parameters of osteomac signaling and osteocytes signaling to link preosteoblasts and osteoblasts. We simulated the changes in each cell and bone volume according to the changes in the parameters of osteomac signaling and osteocytes signaling. The results showed bone volume was unstable and decreased gradually when the effectiveness of osteocytes and osteomac dropped below a certain level. When the parameters of osteomac signaling and osteocytes signaling to link preosteoblasts and osteoblasts had a value less than 1, bone volume increased with the increase in the parameter of osteomac signaling to link preosteoblasts and osteoblasts. Moreover, although the parameter of osteocytes signaling to link preosteoblasts and osteoblasts, increased in case of a small parameter of osteomac signaling, bone volulme decreased. If the parameters of osteomac signaling to link preosteoblasts and osteoblasts were over a certain level, bone volume was positively maintained, despite the parameter of osteocyte signaling to link preosteoblasts and osteoblasts. We suggested the osteomac may affect bone remodeling and may play an important role in bone cell network.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

Osteomac이 골조직의 생성과 개조에 잠재적 역할을 할 것이라 기대하고 있으며 외부 물질이 투여되었을 때 key player 역할을 할 것으로 추측되지만¹⁰⁾ 아직 실험연구가 활발히 진행되지 않고 있고 그 역할은 아직 모호한 상태이다. 따라서, 본 연구는 osteomac이 골조직 개조에서 하는 역할을 탐색하기 위해 수학적 모델링을 사용하였으며 2013년 Graham 등¹¹⁾의 골세포의 역할을 규명한 수학적 모델링에 osteomac을 추가하여 모델을 만들고 분석하여 osteomac의 역할을 예측하고자 한다.

가설 설정

Osteomac은 질병을 일으키는 pathogen, 자가사멸된 세포, 괴사된 세포 등에 의해 추가적으로 생겨나고 자가사멸로 없어지기 때문에 그에 해당하는 링크도 추가하였다. Graham 등¹¹⁾과 마찬가지로 각 세포들은 분화될 수 있는 충분한 줄기세포를 가지고 있다고 가정하였고 성숙한 세포 중 일부는 자가사멸한다고 가정하였다. 최종적으로 Fig.
새롭게 진입한 osteomac의 경우, 실험 논문이 많지 않고 서로 상반되는 결과들도 보이고 있어서 osteomac에 대한 파라미터 수치를 연구자가 변화시키면서 최종변수에 미치는 영향을 관찰하였다. 골조직량은 조골세포의 수만큼 증가하고 파골세포의 수만큼 감소하는 것으로 식을 구성하였다. 다음은 Fig.

대상 데이터

의 cell population 모델을 이용하였다. 세포들 간의 자가분비(autocrine), 측분비(paracrine)를 포함하는 링크를 포함하였으며 선행 모델에 osteomac 노드를 추가하기 위해 선행 실험 연구들을 조사하였다. Osteomac은 성숙한 조골세포를 유지하는 역할을 하고 있으며 골조직 개조 과정에서 조골세포를 보호하고 있다¹²⁾.

이론/모형

구축된 네트워크를 중심으로 시간에 따른 변화량을 분석하기 위해 상미분방정식(ordinary differential equation)을 구성하였다. Osteomac이 추가된 링크를 제외하고는 Graham 등¹¹⁾의 모델의 미분방정식을 인용하였다. 작성된 미분방정식의 파라미터를 동정하기 위해 각 실험자료를 바탕으로 genetic algorithm에 기반하여 실험값과 시뮬레이션값의 차이가 최소화되는 최적화된 parameter set을 구하게 되는데, 본 연구에서는 Graham 등¹¹⁾이 구축해놓은 parameter set과 초기수치값을 사용하였다.
RANK-RANKL-OPG pathway와 TGF-β signaling 등을 링크(link)로 하고 파골세포, 조골세포, 골세포를 노드(node)로 설정한 Graham 등¹¹⁾의 cell population 모델을 이용하였다. 세포들 간의 자가분비(autocrine), 측분비(paracrine)를 포함하는 링크를 포함하였으며 선행 모델에 osteomac 노드를 추가하기 위해 선행 실험 연구들을 조사하였다.
구축된 네트워크를 중심으로 시간에 따른 변화량을 분석하기 위해 상미분방정식(ordinary differential equation)을 구성하였다. Osteomac이 추가된 링크를 제외하고는 Graham 등¹¹⁾의 모델의 미분방정식을 인용하였다.
2008년 osteomac을 제거했을 때 조골세포의 표지자인 osteocalcin에 대한 mRNA가 감소하는 것을 보여줌으로써 파골세포뿐 아니라 조골세포의 분화에도 역할을 하고 있음을 증명하였다²¹⁾. 따라서 osteomac을 추가한 골조직 네트워크에 대한 탐색이 필요할 것이라 판단하여 Graham 등의 모델¹¹⁾에 osteomac을 노드로 추가하여 탐색해 보았다.
Osteomac이 추가된 링크를 제외하고는 Graham 등¹¹⁾의 모델의 미분방정식을 인용하였다. 작성된 미분방정식의 파라미터를 동정하기 위해 각 실험자료를 바탕으로 genetic algorithm에 기반하여 실험값과 시뮬레이션값의 차이가 최소화되는 최적화된 parameter set을 구하게 되는데, 본 연구에서는 Graham 등¹¹⁾이 구축해놓은 parameter set과 초기수치값을 사용하였다. 새롭게 진입한 osteomac의 경우, 실험 논문이 많지 않고 서로 상반되는 결과들도 보이고 있어서 osteomac에 대한 파라미터 수치를 연구자가 변화시키면서 최종변수에 미치는 영향을 관찰하였다.

성능/효과

그 결과 골세포뿐 아니라 osteomac도 골조직 항상성 유지에 역할을 하고 있었으며 osteomac이 조골세포 분화에 미치는 효율성의 증가는 골세포의 효율성 정도에 관계없이 골 조직량의 증가를 나타내었다. Osteomac이 조골세포 분화에 미치는 효율성이 일정 수치 이상이 되면 골조직이 안정적으로 유지되는 범위가 넓게 나타났다. 이와 달리, osteomac이 조골세포 분화에 미치는 효율성이 일정 수준 이하가 되면 골세포의 효율성을 증가시켜도 골조직량이 감소하는 결과를 나타내었다.
그 결과 골세포뿐 아니라 osteomac도 골조직 항상성 유지에 역할을 하고 있었으며 osteomac이 조골세포 분화에 미치는 효율성의 증가는 골세포의 효율성 정도에 관계없이 골 조직량의 증가를 나타내었다. Osteomac이 조골세포 분화에 미치는 효율성이 일정 수치 이상이 되면 골조직이 안정적으로 유지되는 범위가 넓게 나타났다.
골조직 네트워크는 여러 세포들이 서로 연결되어 있어 직관적으로 시스템의 변화를 파악하기는 쉽지 않다. 따라서 수학적 모델링을 이용한 골조직 네트워크에 대한 탐색은 골조직 변화나 골조직 질병 발생, 골조직 질병 치료에 관한 아이디어를 제공해 줄 수 있다. 2003년 Komarova 등¹⁴⁾의 모델은 파골세포와 조골세포 간의 네트워크만으로 시스템을 구성하였고 현상과 유사한 결과를 도출하는 수학적 모델을 구축하였다.

후속연구

이는 골세포의 효율성은 osteomac의 효율성이 어느 수준 이상 유지될 때 골조직 개조에 영향을 미치지만, osteomac은 효율성의 변화에 대해 독립적으로 관여할 수 있음을 나타낸다고 생각되었다. 본 연구는 수학적 모델링을 이용한 탐색적 방법으로 실험적으로 부족한 osteomac 연구나 직관적으로 이해하기 힘든 골조직 네트워크에 대해 통찰을 제공해 줄 수 있다고 생각된다. 이번 연구에서는 osteomac과 골세포의 조골세포 과정에서의 효율성을 중심으로 살펴보았으나, 이후 연구에서는 osteomac과 골세포 모두 파골세포 분화를 촉진하는 링크를 가지고 있으므로 파골세포 분화 방향으로의 효율성에 대한 시뮬레이션도 필요할 것으로 보인다.
본 연구는 수학적 모델링을 이용한 탐색적 방법으로 실험적으로 부족한 osteomac 연구나 직관적으로 이해하기 힘든 골조직 네트워크에 대해 통찰을 제공해 줄 수 있다고 생각된다. 이번 연구에서는 osteomac과 골세포의 조골세포 과정에서의 효율성을 중심으로 살펴보았으나, 이후 연구에서는 osteomac과 골세포 모두 파골세포 분화를 촉진하는 링크를 가지고 있으므로 파골세포 분화 방향으로의 효율성에 대한 시뮬레이션도 필요할 것으로 보인다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	시스템 생물학은 무엇인가?	시스템 생물학은 정보기술과 생명과학기술이 융합되어 특정현상을 규명하기 위해 관계를 중심으로 한 시스템 차원의 관점에서 분석하고 통합하는 학문이다1). 시스템 생물학에서는 수학적 모델링 방식으로 새로운 가설을 제시하고 생체동역학을 탐구할 수 있으며 기존의 경험적 실험에 의존하고 있는 생명과학 연구에서 소요되는 많은 비용과 시간을 감소시킬 수 있다2).
	골조직 내 세포 중 Osteomac의 역할은 무엇이라고 추정하고 있는가?	근래 골조직 내 세포 중 osteal macrophage (osteomac)의 역할에 대해 궁금증이 커지고 있다. Osteomac이 골조직의 생성과 개조에 잠재적 역할을 할 것이라 기대하고 있으며 외부 물질이 투여되었을 때 key player 역할을 할 것으로 추측되지만10) 아직 실험연구가 활발히 진행되지 않고 있고 그 역할은 아직 모호한 상태이다. 따라서, 본 연구는 osteomac이 골조직 개조에서 하는 역할을 탐색하기 위해 수학적 모델링을 사용하였으며 2013년 Graham 등11)의 골세포의 역할을 규명한 수학적 모델링에 osteomac을 추가하여 모델을 만들고 분석하여 osteomac의 역할을 예측하고자 한다.
	골 조직량과 osteomac는 어떤 관계를 가지고 있는가?	그 결과 골세포뿐 아니라 osteomac도 골조직 항상성 유지에 역할을 하고 있었으며 osteomac이 조골세포 분화에 미치는 효율성의 증가는 골세포의 효율성 정도에 관계없이 골 조직량의 증가를 나타내었다. Osteomac이 조골세포 분화에 미치는 효율성이 일정 수치 이상이 되면 골조직이 안정적으로 유지되는 범위가 넓게 나타났다. 이와 달리, osteomac이 조골세포 분화에 미치는 효율성이 일정 수준 이하가 되면 골세포의 효율성을 증가시켜도 골조직량이 감소하는 결과를 나타내었다. 이는 골세포의 효율성은 osteomac의 효율성이 어느 수준 이상 유지될 때 골조직 개조에 영향을 미치지만, osteomac은 효율성의 변화에 대해 독립적으로 관여할 수 있음을 나타낸다고 생각되었다.

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표제어: PCR

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용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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