Pravastatin은 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) 환원효소 억제제이며, 혈청 콜레스테롤 농도를 낮추어 심혈 관계 위험성 및 사망률을 감소시킨다. 이번 연구는 부형제, 안정화제, 붕해제, 활택제, 착색제로 사용되는 첨가제들 및 pravastatin과의 적합성 연구를 위해 진행되었다. 모든 첨가제들과의 혼합은 PTP 포장으로 포장되어 가속시험장치($40^{\circ}C/75%$ Relative Humidity)에서 3개월 동안 진행하였다. 가시적인 시험결과로는 백색의 가루 또는 밝은 갈색으로 변화는 없었다. 모든 첨가제들과 pravastatin 혼합 시 pravastatin 함량 및 순도에 있어 아주 적은 수준으로 영향을 주었으며, 그 중 pravastatin의 lactone 함량의 변화가 조금 있는 첨가제로는 microcrystalline cellulose 및 croscamellose sodium이었다. 초기의 pravastatin의 lactone 함량과 비교 시 약 0.22% 및 0.18%로 증가하였고 모든 첨가제들과의 전체 혼합 시도 3개월에서 lactone 함량이 0.43%로 증가하는 것을 확인 하였다. 이번 연구 결과들은 복용편리성을 위한 pravastatin 정제 크기 감소 연구에 크게 기여 할 것으로 판단된다.
Pravastatin은 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) 환원효소 억제제이며, 혈청 콜레스테롤 농도를 낮추어 심혈 관계 위험성 및 사망률을 감소시킨다. 이번 연구는 부형제, 안정화제, 붕해제, 활택제, 착색제로 사용되는 첨가제들 및 pravastatin과의 적합성 연구를 위해 진행되었다. 모든 첨가제들과의 혼합은 PTP 포장으로 포장되어 가속시험장치($40^{\circ}C/75%$ Relative Humidity)에서 3개월 동안 진행하였다. 가시적인 시험결과로는 백색의 가루 또는 밝은 갈색으로 변화는 없었다. 모든 첨가제들과 pravastatin 혼합 시 pravastatin 함량 및 순도에 있어 아주 적은 수준으로 영향을 주었으며, 그 중 pravastatin의 lactone 함량의 변화가 조금 있는 첨가제로는 microcrystalline cellulose 및 croscamellose sodium이었다. 초기의 pravastatin의 lactone 함량과 비교 시 약 0.22% 및 0.18%로 증가하였고 모든 첨가제들과의 전체 혼합 시도 3개월에서 lactone 함량이 0.43%로 증가하는 것을 확인 하였다. 이번 연구 결과들은 복용편리성을 위한 pravastatin 정제 크기 감소 연구에 크게 기여 할 것으로 판단된다.
Pravastatin sodium is a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor used in the treatment of hypercholesterolemia by reducing cholesterol biosynthesis. Pharmaceutical excipients of commonly used including water, diluents, stabilizers, disintegrants, lubricants and colorants, ...
Pravastatin sodium is a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor used in the treatment of hypercholesterolemia by reducing cholesterol biosynthesis. Pharmaceutical excipients of commonly used including water, diluents, stabilizers, disintegrants, lubricants and colorants, and were identified for compatibility. All tests were performed by means of physical mixture of pravastatin and the excipients, which were placed in a press-through-pack (PTP) and incubated under accelerated conditions ($40^{\circ}C$ and 75% relative humidity) for 3 months. The blends of pravastatin with all excipients developed white, off white, and light brown powders, which showed no changes upon visual analysis. Accelerated conditions changed the degradation profile of pravastatin calcium in the HPLC system when mixed with different excipients. Although most excipients can have minor effects on pravastatin stability, the major degradation product from pravastatin was lactone. Low-level interaction (assay and impurity) was induced by all excipients except for microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium. These excipients increased lactone impurity in 3 months by as much as 0.22% and 0.18% respectively. The total mixture slightly increased the lactone impurity (by 0.43% in 3 months) of pravastatin. There was no change in the assays of all excipients. These results will be helpful in studying tablet size reductions for convenience of use.
Pravastatin sodium is a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitor used in the treatment of hypercholesterolemia by reducing cholesterol biosynthesis. Pharmaceutical excipients of commonly used including water, diluents, stabilizers, disintegrants, lubricants and colorants, and were identified for compatibility. All tests were performed by means of physical mixture of pravastatin and the excipients, which were placed in a press-through-pack (PTP) and incubated under accelerated conditions ($40^{\circ}C$ and 75% relative humidity) for 3 months. The blends of pravastatin with all excipients developed white, off white, and light brown powders, which showed no changes upon visual analysis. Accelerated conditions changed the degradation profile of pravastatin calcium in the HPLC system when mixed with different excipients. Although most excipients can have minor effects on pravastatin stability, the major degradation product from pravastatin was lactone. Low-level interaction (assay and impurity) was induced by all excipients except for microcrystalline cellulose and croscarmellose sodium. These excipients increased lactone impurity in 3 months by as much as 0.22% and 0.18% respectively. The total mixture slightly increased the lactone impurity (by 0.43% in 3 months) of pravastatin. There was no change in the assays of all excipients. These results will be helpful in studying tablet size reductions for convenience of use.
본 연구는 pravastatin 정제 개발에서의 사용된 첨가제들의 주성분과의 상호 작용 여부에 대하여 알아보고자 함량 및 순도 시험을 통해 첨가제의 적합성 시험을 확인하였다. 사용된 첨가제로는 Lactose monohydrate, Microcrystalline cellulose, Magnesium oxide, Hydrated ferric oxide, Croscarmellose sodium, Magnesium stearate, Polyvinylpyrrolidone을 사용하였다.
제안 방법
다만, 크기가 작아 질경우 메바로친정에 사용된 모든 첨가제들의 양이 줄어듦으로 pravastatin과 첨가제들과의 적합성 시험은 반드시 필요하였다. 따라서 이번 연구에서는 화학적인 안정성을 확인하기 위하여 고성능 액체크로마토그래피(High-performance Liquid Chromatography, HPLC)를 이용하여 statin계열들은 산소 및 수분에 민감함으로 실험조건은 밀폐조건으로 가속 시험을 하고 확인시험은 함량 및 순도 시험을 진행하였다. 물리적인 안정성 확인을 위하여 일반적으로 DSC 및 X-ray Powder Diffraction (XRD)를 이용하는데 이번 시험 적합성 시험 확인은 기존 제품인 메바로친정에 사용된 첨가제들에 대한 확인임으로 배제하였다.
또한, 기존에 첨가제 선정에 있어 많이 사용되는 방법으로는 Dynamic Scanning Calorimetry (DSC) 또는 Thin Layer Chromatography (TLC)을 많이 이용하였다. 주성분 및 첨가제간의 DSC data를 토대로 상호 작용이 없으면 첨가제로 선정하였고, 상호 작용이 있다면, TLC를 이용하여 분해산물을 확인하고 적합하지 않다면 다른 첨가제를 다시 screening하였다[4, 16]. 하지만, DSC방법은 작은 변화에 대하여 민감하지 않으며, 여러 환경적인 요인들에 대하여 확인할 수 없고, DSC 결과만으로 장기적인 안정성에 대하여 확인은 어렵다.
대상 데이터
분석에 필요한 Acetonitrile, Methanol 및 모든 시약은 Merck (Germany)로부터 구입하였고, Daiichi Sankyo Propharama, Co. Ltd의 Pravastatin 원료 및 표준품은 ㈜LG화학으로부터 공급받았다. Lactose monohydrate (Pharmatose 200 M), Microcrystalline cellulose (MCC 101), Magnesium oxide (Heavy), Polyvinylpyrrolidone (PVP K30, molecular weight: 40,000), Hydrated ferric oxide, Croscarmellose sodium (AcDi-Sol), Magnesium stearate 은 화원약품㈜와 마성상사㈜로부터 구입하였다.
데이터처리
모든 실험은 3회 반복으로 진행하여 평균치와 표준편차로 나타내었고, 통계 프로그램은 Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft, USA)를 사용하였다. 유의차 검증은 분산분석 (Analysis of variance: ANOVA)을 한 후, p<0.
모든 실험은 3회 반복으로 진행하여 평균치와 표준편차로 나타내었고, 통계 프로그램은 Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft, USA)를 사용하였다. 유의차 검증은 분산분석 (Analysis of variance: ANOVA)을 한 후, p<0.05 수준에서 Student’s t-test에 의해 유의성을 분석하였다.
이론/모형
일반적으로 주성분 및 첨가제간의 적합성 시험방법인 이원 혼합법(Binary mixture), 전체혼합법(Whole blend) 및 부분혼합법(Partial blend)을 선택하여 시험을 진행하였다[1, 5]. 시험은 국내에 pravastatin 제품 메바로친정이 시판되고 있으며, 사용 첨가제를 알고 있어 기존 사용 첨가제들에 대하여 시험을 진행하여 pravastatin과의 다른 부적합한 첨가제에 대한 screening 시험은 생략하였다.
성능/효과
이원 혼합법에 의한 시험 결과는 pravastatin과 첨가제 사이에 약간의 상호 작용이 존재하지만 가속 보관 조건에서 pravastatin의 순도 및 불순물의 변화는 크지 않다. 따라서 pravastatin 정제가 상온조건에서도 안정성을 충분히 유지할 수있음을 의미한다. 함량시험의 결과에서도 마찬가지로 microcrystalline cellulose (0개월 함량:99.
따라서 pravastatin 정제가 상온조건에서도 안정성을 충분히 유지할 수있음을 의미한다. 함량시험의 결과에서도 마찬가지로 microcrystalline cellulose (0개월 함량:99.2%, 3개월 함량:98.1%) 및 croscamellose sodium (0개월 함량:99.5%, 3개월 함량:98.4%)의 함량 확인 시 3개월 후에 약 1% 정도가 감소하였지만, 정제 내의 안정성에 있어서는 함량기준인 90-110%에 충분하게 안정성을 유지할 수 있음을 확인하였다[18].
후속연구
이번 연구는 함량 및 순도 시험을 통해서도 신속하고 유용하게 첨가제를 선택 할 수 있는 방법을 제시해 준다. 또한, pravastatin 단일정의 정제 크기 감소 연구는 물론이고, 복합제 연구에서도 정제 크기 감소를 통하여 환자의 복용 편리성 증대를 향상 시킬 것이다.
적합성 시험으로 만약 주성분과 첨가제간의 어떤 상호작용이 함량 및 순도시험만으로 어떤 상호작용이 있는 것으로 결과가 나타나도 배합금기라는 것을 단정할 수 는 없다. 만약 특이적인 결과를 보인다면, DSC 및 XRD 등을 이용하여 물리적인 변화는 물론이고 다른 더 많은 연구가 행해져야 된다. 하지만, 함량 및 순도 시험에 있어서도 만약 특이적인 경향이 나타난다면 그 첨가제의 사용을 고려는 해야 할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Pravastatin란?
Pravastatin은 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) 환원효소 억제제이며, 혈청 콜레스테롤 농도를 낮추어 심혈 관계 위험성 및 사망률을 감소시킨다. 이번 연구는 부형제, 안정화제, 붕해제, 활택제, 착색제로 사용되는 첨가제들 및 pravastatin과의 적합성 연구를 위해 진행되었다.
Pravastatin은 어떤 환자에게 권장되나?
Pravastatin은 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMGCoA) 환원효소 억제제이며, 혈청 콜레스테롤 농도를 낮추어 심혈 관계 위험성 및 사망률을 감소시킨다[10]. Statin 계열의 약물은 콜레스테롤이 증가가 되어 있는 환자가 고협압, 당뇨병 및 심혈관 질환을 가질 경우 적극적으로 권장 하고 있다[8]. Pravastatin은 경구 투여 후 최대 혈장 농도는 약 0.
Pravastatin의 효능은?
Pravastatin은 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) 환원효소 억제제이며, 혈청 콜레스테롤 농도를 낮추어 심혈 관계 위험성 및 사망률을 감소시킨다. 이번 연구는 부형제, 안정화제, 붕해제, 활택제, 착색제로 사용되는 첨가제들 및 pravastatin과의 적합성 연구를 위해 진행되었다.
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