[논문]세포에서의 상전이와 크로마틴 구조

김하진; 유제중

doi:10.5757/vacmac.5.1.13

세포에서의 상전이와 크로마틴 구조
Phase Transitions in Cells and the Structure of Chromatins 원문보기

진공 이야기 = Vacuum magazine, v.5 no.1, 2018년, pp.13 - 17

김하진 , 유제중 (기초과학연구원)

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Phase transition is not unique to solid state systems or homogeneous molecular systems but it is also observed in highly heterogeneous biological systems. Phase transition and phase separation in cells are recently being found to be central to many biological functions by temporarily and locally controlling the storage and exchange of certain proteins and RNAs. There are also clues suggesting them to be playing pivotal roles in the spatial organization of chromosomes into topological domains and its time-dependent control. Here we introduce early efforts to explain at the molecular level how the spatiotemporal organization of chromosomes are programmed and modulated by the sequence and chemical modifications of the DNA. Continuing works may provide a physical framework to understand the molecular level control of chromosome structure and dynamics that determine the epigenetic state and the fate of the cells.

AI 본문요약
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문제 정의

전체 염색체 상의 임의의 두 영역 사이에 화학적으로 crosslink되는 확률을 시퀀싱 기술을 통해 측정함으로써 3차원 상에서 두 영역이 얼마나 가까이 존재하는지 정량화하는 것으로서 이는 접촉확률을 가시화한 2차원 heat map으로 표현된다. 우리는 기본적인 유전체 (genome) 분석을 통해 이 Hi-C 구조가 DNA의 염기서열 분포와 어떤 연관이 있는지 보았다. DNA상에 A-T 염기쌍과 G-C 염기쌍은 꽤 불균일하게 분포되어 있어서 인간의 경우 염색체 상의 위치에 따라 그 함량이 약 10% 까지 달라진다.
이에 대하여, 우리는 크로마틴의 응축에 관한 가장 작은 단위인 DNA-DNA 간의 상호작용으로부터 시작하여 점진적으로 답을 찾아나가고자 한다. 이중나선 구조를 갖는 DNA의 기본적인 물리적 특성에는 얼만큼의 강도를 갖는지 (얼마나 잘 휘는지), 얼마나 잘 녹는지 (얼마나 이중나선이 잘 분리되는지), 얼마나 잘 꼬이는지(twisting), 그리고 다른 DNA를 얼마나 끌어당기거나 밀어내는지 등이 있다.

성능/효과

이러한 methylated cytosine은 구조적으로 thymine과 유사하고, 따라서 위의 계산으로부터 찾아낸 가설이 맞다면A-T가 많은 DNA와 마찬가지로 강한 응축을 일으킬 것으로 예상할 수 있다. 예상한 대로, 우리는 G-C가 많은 DNA에 인위적으로 methylated cytosine을 넣으면 A-T가 많은 DNA와 마찬가지의 응축 성질을 갖는다는 것을 실험적으로 볼 수 있었다 (Figure 2). 이는 DNA의 후성 유전적 변이가 그 물리적 성질을 조절하는 것을 보여주는 것으로서, 어쩌면 생명체가 후성유전학적 변이를 유전자발현 조절로 연결시키는 데에 물리적 메커니즘을 이용할 수도 있다는 흥미로운 결과이다.

후속연구

상분리된 생체분자들은 질병과도 깊이 연관되어 있는데, 최근의 한 흥미로운 연구는 CAG 염기서열의 반복이 확장되면서 생기는 헌팅턴병이나 GGGGCC 서열이 반복되면서 생기는, 흔히 루게릭병이라고 불리는 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis)에서 이러한 반복염기서열이 발현된 RNA들이 세포핵 내에서 뭉치면서 상분리된 방울들을 형성하고 이것이 발병의 기작일 것이라고 제시하고 있다 (Jain and Vale 2017). 세포 내의 상분리에 대한 연구는 이제 막 시작했다고 해도 과언이 아니며, 앞으로 이러한 관점에서 그동안 이해하지 못 했던 많은 생물학적 현상을 설명할 수 있을 것이다.
물론 히스톤 꼬리의 특정 후성유전적 변이들을 인식하여 달라붙는 단백질들이 이미 알려져 있지만, 어쩌면 이런 분자특이적인 메커니즘 외에도 히스톤 꼬리의 화학적 조작을 통해서 전기적으로 DNA의 응축을 조절하는 메커니즘 역시 사용되고 있는 것일 수도 있다. 이에 생물학적 관점 뿐 아니라 물리/화학적 관점에서도 DNA, 크로마틴, 염색체의 동역학에 대한 앞으로의 많은 연구가 요구되는 바이다.
놀랍게도 이것과 Hi-C 구조 사이에는 매우 높은 상관관계가 있다 (Figure 1). 특정 염색체 만이 아닌 모든 염색체들의 대부분 영역에서 비슷한 상관관계가 관찰되기에,특정 염기서열에 작용하는 특정 단백질들에 의한 결과가 아니라 보다 일반화할 수 있는 물리/화학적 원리가 존재할 것으로 기대할 수 있는데 이에 대한 분자 수준의 설명은 아직 이루어지지 않고 있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	액체-액체상분리가 세포 내에서 일어나는 경우는 무엇인가?	보다 흥미로운 것은, 반드시 막이 있어야만 상분리가 가능한 것이 아니라는 사실이다. 리보솜을 합성하는 핵소체(nucleolus), Cajal body, 그리고 특정 단백질들과 RNA들이 혼합되어 생겨나는 각종 스트레스 과립(stress granules) 등은 마치 기름과 물을 섞으면 분리된 방울들이 생기듯이 세포 내에서 별도의 막을 형성하지 않고도 주변과 분리된 공간을 만들어낸다. 즉, 액체-액체상분리(liquid-liquid phase separation)가 세포 내에서 일어나는 것이다 (Hyman, Weber et al.
	세포는 무엇을 통해 분리된 상을 갖추는가?	생명체의 기본 단위인 세포에서 많은 종류의 상분리(phase separation)된 구조들을 찾을 수 있다. 일단 세포 자체부터 세포막을 통해서 주변과 확실히 분리된 상을 갖춘다. 진핵세포의 경우에는 유전정보를 담고 있는 세포핵, 에너지를 생산하는 미토콘드리아, 단백질을 분해하는 리소좀 등 막(membrane)을 통해 주변으로부터 공간적으로 분리된 구조들이 존재한다.
	근위축성측색경화증의 기작으로 생각되는 것은 무엇인가?	이들은 단일세포 상태일 때부터 배아의 앞쪽과 뒤쪽이 될 영역을 차별하여 분포하고, 다양한 RNA를 안에 머금음으로써 가용한 RNA의 농도를 시간에 따라 조절하여 위치와 시간에 따른 세포들의 올바른 분화를 유도하는 것으로 추측되고 있다. 상분리된 생체분자들은 질병과도 깊이 연관되어 있는데, 최근의 한 흥미로운 연구는 CAG 염기서열의 반복이 확장되면서 생기는 헌팅턴병이나 GGGGCC 서열이 반복되면서 생기는, 흔히 루게릭병이라고 불리는 근위축성측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis)에서 이러한 반복염기서열이 발현된 RNA들이 세포핵 내에서 뭉치면서 상분리된 방울들을 형성하고 이것이 발병의 기작일 것이라고 제시하고 있다 (Jain and Vale 2017). 세포 내의 상분리에 대한 연구는 이제 막 시작했다고 해도 과언이 아니며, 앞으로 이러한 관점에서 그동안 이해하지 못 했던 많은 생물학적 현상을 설명할 수 있을 것이다.

참고문헌 (6)

Brangwynne, C. P., C. R. Eckmann, D. S. Courson, A. Rybarska, C. Hoege, J. Gharakhani, F. Julicher and A. A. Hyman (2009). "Germline P Granules Are Liquid Droplets That Localize by Controlled Dissolution/ Condensation." Science 324(5935): 1729-1732.

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Hyman, A. A., C. A. Weber and F. Julicher (2014). "Liquid-Liquid Phase Separation in Biology." Annual Review of Cell and Developmental Biology 30(1): 39-58.

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Jain, A. and R. D. Vale (2017). "RNA phase transitions in repeat expansion disorders." Nature 546: 243.

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Lieberman-Aiden, E., N. L. van Berkum, L. Williams, M. Imakaev, T. Ragoczy, A. Telling, I. Amit, B. R. Lajoie, P. J. Sabo, M. O. Dorschner, R. Sandstrom, B. Bernstein, M. A. Bender, M. Groudine, A. Gnirke, J. Stamatoyannopoulos, L. A. Mirny, E. S. Lander and J. Dekker (2009). "Comprehensive Mapping of Long-Range Interactions Reveals Folding Principles of the Human Genome." Science 326(5950): 289- 293.

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Strom, A. R., A. V. Emelyanov, M. Mir, D. V. Fyodorov, X. Darzacq and G. H. Karpen (2017). "Phase separation drives heterochromatin domain formation." Nature 547: 241.

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Yoo, J., H. Kim, A. Aksimentiev and T. Ha (2016). "Direct evidence for sequence-dependent attraction between double-stranded DNA controlled by methylation." Nature Communications 7: 11045.

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