[논문]대장암 환자의 옥살리플라틴(oxaliplatin) 유도 말초신경병증에 대한 약물유전학적 접근: 체계적 문헌고찰

안수정; 최소영; 정혜정; 추상희

doi:10.7586/jkbns.2018.20.2.55

대장암 환자의 옥살리플라틴(oxaliplatin) 유도 말초신경병증에 대한 약물유전학적 접근: 체계적 문헌고찰
Current Pharmacogenetic Approach for Oxaliplatin-induced Peripheral Neuropathy among Patients with Colorectal Cancer: A Systematic Review 원문보기

Journal of Korean biological nursing science, v.20 no.2, 2018년, pp.55 - 66

안수정 (연세대학교 대학원) , 최소영 (연세대학교 대학원) , 정혜정 (세브란스병원) , 추상희 (연세대학교 간호대학.김모임간호학연구소)

Abstract ▼ AI-Helper

Purpose: Peripheral neuropathy is common among colorectal cancer (CRC) patients who undergo oxaliplatin-based (OXL) chemotherapy. A pharmacogenetic approach can be used to identify patients at high-risk of developing severe neuropathy. This type of approach can also help clinicians determine the best treatment option and prevent severe neurotoxicity. The purpose of this study is to investigate the evidence of pharmacogenetic markers for OXL-induced peripheral neuropathy (OXIPN) in patients with CRC. Methods: A systematic literature search was conducted using the following databases up to December 2017: Pubmed, EMBASE, and CINAHL. We reviewed the genetic risk factors for OXIPN in observational studies and randomized controlled clinical trials (RCTs). All processes were performed independently by two reviewers. Results: Sixteen studies published in English between 2006 and 2017 were included in this review. A genome-wide association approach was used in one study and various candidate genes were tested, based on their functions (e.g., DNA damage or repair, ion channels, anti-oxidants, and nerve growth etc.). The genes associated with incidence or severity of OXIPN were ABCG2, GSTP1, XRCC1, TAC1, and ERCC1. Conclusion: This study highlighted the need and the importance of conducting pharmacogenetic studies to generate evidence of personalized OXIPN symptoms management. Additional studies are warranted to accelerate the tailored interventions used for OXIPN in patients with CRC (NRF-2014R1A1A3054386).

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

따라서, 본 연구에서는 옥살리플라틴 포함 항암화학요법을 받은 대장암 환자를 대상으로 OXIPN 발현과 유전자형의 관계를 분석한 문헌을 체계적 문헌고찰 방법을 이용해 분석하여, 옥살리플라틴 투여 대장암 환자를 대상으로 맞춤 중재 시 OXIPN의 발생 위험성을 예측하기 위한 전략의 참고자료를 제시하고자 하였다.
본 연구는 OXIPN의 발생과 관련된 유전학적 요인을 확인하기 위해 수행된 체계적 문헌고찰 연구이다.
본 연구는 옥살리플라틴 치료를 받은 대장암 환자를 대상으로 OXIPN과 유전적 요인의 관계를 파악하고 현재 이루어지고 있는 약리유전학의 동향을 확인함으로써 향후 대장암 환자를 위한 맞춤 치료 계획수립 시 참고자료를 제시하기 위해 시도된 체계적 문헌고찰 연구이다.
본 연구는 옥살리플라틴을 투여받은 대장암 환자를 대상으로 OXIPN과 유전자형의 관계를 분석한 문헌을 체계적인 방법으로 검색하고 분석해 향후 대장암 환자를 위한 맞춤 치료 계획수립 시 참고자료를 제시하기 위해 수행되었다.

제안 방법

본 연구의 검색대상 데이터베이스는 국외 Pubmed, Embase, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL)이며, 국내는 대한의학학술지편집인협의회(KoreanMed), 학술데이터베이스(KISS), 한국교육학술정보원(RISS), 의학논문데이터베이스 (KMbase)였으며, 기간은 2017년 12월까지 발간된 모든 논문을 대상으로 하였다. 검색어는 국외문헌은 1차 조사한 검색어를 바탕으로 검색대상 데이터베이스의 관련 주제어(medical subject heading, MeSH) 및 유사어를 찾아 데이터베이스별 특성에 맞게 조합해 관련 문헌이 검색에서 빠지지 않도록 하였다. 검색형태는 주요 검색어인 ‘peripheral neuropathy’, ‘polymorphism’, ‘platinum compound’로 ‘AND’나 ‘OR’ 등의 연산자를 이용해 병합 적용하였다.
검색형태는 주요 검색어인 ‘peripheral neuropathy’, ‘polymorphism’, ‘platinum compound’로 ‘AND’나 ‘OR’ 등의 연산자를 이용해 병합 적용하였다.
본 연구의 자료 분석은 최종 고찰에 포함된 총 27편의 논문의 특성을 분석하였다. 연구 대상을 Western과 Asian으로 구분한 후 각각의 문헌에 대해 연구 설계 및 연구 대상, 조사 유전자를 추출하였다. 연구 설계 및 연구 대상은 연구 국가, 연구 대상의 구성(성별, 나이, 암종 및 항암 요법), 말초신경병증 사정도구를 포함하며, OXIPN 과의 연관성에 대한 결과를 추출하여 분석하였다.
연구 대상을 Western과 Asian으로 구분한 후 각각의 문헌에 대해 연구 설계 및 연구 대상, 조사 유전자를 추출하였다. 연구 설계 및 연구 대상은 연구 국가, 연구 대상의 구성(성별, 나이, 암종 및 항암 요법), 말초신경병증 사정도구를 포함하며, OXIPN 과의 연관성에 대한 결과를 추출하여 분석하였다.
중복문헌을 제외한 문헌수는 222편으로 연구계획에서 정한 문헌 선정 및 제외기준에 따라 최종 선택문헌을 선정하였다. 중복문헌을 제거한 후 독립된 두 연구자가 문헌선택 기준에 따라 각각 검색된 문헌의 제목과 초록을 읽고 문헌을 선택해 결과가 상이한 경우 교차 확인 및 제 3인의 조언을 구한 후 1차 선택문헌을 선정했다. 1차 선택된 문헌은 30편이었으며, 이후 전문을 읽고 최종 선택한 문헌은 27편이었다.

대상 데이터

중복문헌을 제거한 후 독립된 두 연구자가 문헌선택 기준에 따라 각각 검색된 문헌의 제목과 초록을 읽고 문헌을 선택해 결과가 상이한 경우 교차 확인 및 제 3인의 조언을 구한 후 1차 선택문헌을 선정했다. 1차 선택된 문헌은 30편이었으며, 이후 전문을 읽고 최종 선택한 문헌은 27편이었다.
OXIPN과 유전학적 요인의 관계를 분석한 연구는 국외 데이터베이스에서 총 27편이 선택되었다(Table 1). 발표연도는 2002-2017년도까지였으며, 발표국가는 스페인 5편, 이탈리아 3편을 포함하여 유럽 국가 17편, 일본 5편을 포함한 아시아 국가 10편이었다.
문헌검색 전략을 토대로 검색한 최초의 문헌은 Pubmed 19편, Embase 88편, CINAHL 130편, 기타 5편으로 전체 문헌수는 총 242편이었다(Figure 1). 중복문헌을 제외한 문헌수는 222편으로 연구계획에서 정한 문헌 선정 및 제외기준에 따라 최종 선택문헌을 선정하였다.
OXIPN과 유전학적 요인의 관계를 분석한 연구는 국외 데이터베이스에서 총 27편이 선택되었다(Table 1). 발표연도는 2002-2017년도까지였으며, 발표국가는 스페인 5편, 이탈리아 3편을 포함하여 유럽 국가 17편, 일본 5편을 포함한 아시아 국가 10편이었다. 연구 대상자 수의 범위는 약 50-500명 내외이었으며, 연구 대상자 수가 가장 작은 연구는 40명, 가장 많은 연구는 520명이었다.
본 연구는 OXIPN의 발생에 연관된 유전자를 확인하여 분석한 국내외 연구논문 가운데 연구자의 선정 기준에 의해 최종 확정된 총 25편의 연구논문을 대상으로 하였다.
본 연구의 검색대상 데이터베이스는 국외 Pubmed, Embase, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL)이며, 국내는 대한의학학술지편집인협의회(KoreanMed), 학술데이터베이스(KISS), 한국교육학술정보원(RISS), 의학논문데이터베이스 (KMbase)였으며, 기간은 2017년 12월까지 발간된 모든 논문을 대상으로 하였다. 검색어는 국외문헌은 1차 조사한 검색어를 바탕으로 검색대상 데이터베이스의 관련 주제어(medical subject heading, MeSH) 및 유사어를 찾아 데이터베이스별 특성에 맞게 조합해 관련 문헌이 검색에서 빠지지 않도록 하였다.
본 연구의 자료 분석은 최종 고찰에 포함된 총 27편의 논문의 특성을 분석하였다. 연구 대상을 Western과 Asian으로 구분한 후 각각의 문헌에 대해 연구 설계 및 연구 대상, 조사 유전자를 추출하였다.
발표연도는 2002-2017년도까지였으며, 발표국가는 스페인 5편, 이탈리아 3편을 포함하여 유럽 국가 17편, 일본 5편을 포함한 아시아 국가 10편이었다. 연구 대상자 수의 범위는 약 50-500명 내외이었으며, 연구 대상자 수가 가장 작은 연구는 40명, 가장 많은 연구는 520명이었다. 연구 대상자의 인종은 자세히 보고되지 않았으나, Hispanic 또는 African-American은 거의 포함되지 않았다.
문헌검색 전략을 토대로 검색한 최초의 문헌은 Pubmed 19편, Embase 88편, CINAHL 130편, 기타 5편으로 전체 문헌수는 총 242편이었다(Figure 1). 중복문헌을 제외한 문헌수는 222편으로 연구계획에서 정한 문헌 선정 및 제외기준에 따라 최종 선택문헌을 선정하였다. 중복문헌을 제거한 후 독립된 두 연구자가 문헌선택 기준에 따라 각각 검색된 문헌의 제목과 초록을 읽고 문헌을 선택해 결과가 상이한 경우 교차 확인 및 제 3인의 조언을 구한 후 1차 선택문헌을 선정했다.

이론/모형

특히, GSTP1, ERCC1 등은 옥살리플라틴 독성을 최소화하는 데에 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 다만, 유전자형 판별 방법의 발달에 따라 유전자 전체 접근법(genome-wide association studies, GWAS)이 OXIPN의 유전적 요인을 밝히는 데 중요한 정보를 제공할 것으로 기대되고 있으나 본 고찰에 포함된 문헌 중 Won 등(2012) 을 제외한 모든 연구에서는 후보 유전자 분석(candidate gene analysis) 방법을 사용하였다. GWAS 역시 충분한 표본 크기와 함께 적절한 질 관리와 연구 설계가 필요함이 지적되고 있다[7,43].
항암제 유도 말초신경병증은 주로 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC), Total Neuropathy Score (TNSc), 또는 Oxaliplatin-Specific Neurotoxicity Scale (OSNS)를 사용하여 증상 측정하였다.

성능/효과

급성과 만성 OXIPN 관련 유전자를 분석한 논문은 4편이었으며[9,20-22], OXIPN을 사정한 시점을 정확히 명시하지 않은 논문은 11편이었다[13,15,17,18,23-29]. 27편의 모든 논문에서 OXIPN의 발생과 관련된 유전자를 분석하였으나, 이 중 유의한 연관성을 보고한 논문은 17편이었으며, 관련 유전자를 반복 연구된 빈도 순으로 살펴보면 glutathione-S transferases pi 1 (GSTP1), excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1), glutathione-S transferases Mu 1 (GSTM1), tachykinin precursor 1 (TAC1), x-ray repair crosscomplementing protein 1 (XRCC1), sodium voltage-gated channel alpha subunit 4 (SCN4A), sodium voltage-gated channel alpha subunit 10 (SCN10A) 등으로 나타났다(Table 3).
OXIPN과 연관성을 가지는 것으로 분석된 유전자는 다양하게 나타났으며, 중복연구 된 유전자의 연관성에 대한 결과는 일관적이지 않았다(Table 2). 급성과 만성 OXIPN 관련 유전자를 분석한 논문은 4편이었으며[9,20-22], OXIPN을 사정한 시점을 정확히 명시하지 않은 논문은 11편이었다[13,15,17,18,23-29].
선정된 문헌의 OXIPN 발생률을 살펴보면 급성 OXIPN으로 명시 하거나 옥살리플라틴 치료 중 증상을 사정한 문헌에서 54.0-99.2% 범위로 나타나며, 만성 OXIPN은 19.6-71.0% 범위이다(Table 2). 급성 또는 만성을 명시하거나 OXIPN 증상을 평가한 시점을 보고하지 않은 논문이 대부분이며, 명시된 급성 또는 만성 OXIPN의 기준 역시 문헌 별로 상이하다.

후속연구

앞서 언급한 OXIPN의 유전적 요인을 찾는 약물유전학 연구의 여러 제한점에도 불구하고 암 치료에 있어서 맞춤치료에 대한 요구가 증가하는 현 시점에 약동학적 또는 약리학적인 측면에 관여하는 유전자의 규명은 항암화학요법의 반응 뿐만 아니라 발생 가능한 독성에 대한 예측을 가능하게 하여, 그 필요성이 대두되고 있다. 그러므로 다양한 연구를 통해 밝혀진 옥살리플라틴 누적 용량, 투여시간, 항암치료 이전 말초신경병증 유무 등 OXIPN의 위험요소와 함께 유전자형의 파악은 항암화학요법의 독성을 예측하는 도구로 활용될 수 있을 것이다.
이와 같이 여러 연구에서 인종별 유전자형의 차이는 약물의 반응 및 독성에 영향을 주는 것으로 알려져 있으나 아직까지 옥살리플라틴의 주요 증상인 말초신경병증 발생에 대한 인종별 유전자형의 차이에 관한 연구는 다양하게 이루어지지 않고 있다. 본 연구에서 고찰한 문헌들에서도 인종의 차이를 의미 있는 요인으로 보지 않았으며, 다양한 인종을 포함하는 대규모 연구가 없었기 때문에 인종에 따른 유전자형의 차이가 문헌별 상반되는 결과에 영향을 미치는 요소로 고려될 수 있으므로, 옥살리플라틴의 독성 발현에 영향을 주는 인종별 유전적 차이에 대한 연구가 필요하겠다.
본 연구에서 고찰한 문헌들을 포함하여 대부분의 OXIPN 관련 약리유전학 연구결과는 적은 수의 연구 대상자 수 포함 및 후향적 조사연구 등의 방법론적 결함과 부적절한 사후 분석 적용 등의 제한을 가진다. 또한 부적절한 신경학적 문제의 측정 방법과 말초신경 병증에 초점을 맞춘 가설의 부족도 제한점이라 할 수 있다.
이러한 제한을 극복하기 위해 적절한 효과크기를 가지고 명확한 분류 및 스크리닝을 통해 증상이 확인된 환자를 포함하는 등 국제적인 협력연구를 통해 신경계 관련 유전자형의 분석의 필요성이 제안되고 있다[2]. 뿐만 아니라, 적절한 약리유전학 연구설계 및 표준화된 질관리와 함께 신뢰도 있는 임상 증상 측정도구 등을 포함하며, 다양한 인종 및 다수의 환자를 대상으로 하는 대규모의 국제적 협력 연구가 요구된다.
유전자형의 활용은 증상을 예측하고 이를 예방, 치료 전략에의 변화 등을 가져올 수 있는지에 달려 있다[42]. 특히, GSTP1, ERCC1 등은 옥살리플라틴 독성을 최소화하는 데에 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 다만, 유전자형 판별 방법의 발달에 따라 유전자 전체 접근법(genome-wide association studies, GWAS)이 OXIPN의 유전적 요인을 밝히는 데 중요한 정보를 제공할 것으로 기대되고 있으나 본 고찰에 포함된 문헌 중 Won 등(2012) 을 제외한 모든 연구에서는 후보 유전자 분석(candidate gene analysis) 방법을 사용하였다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	대장암의 표준 치료는 무엇이 있는가?	옥살리플라틴(oxaliplatin)은 전이성 대장암에서 고식적 치료뿐만 아니라 수술 후 보조 항암요법으로 사용되고 있어 대장암의 표준치료로 알려져 있다. 그러나 옥살리플라틴의 사용은 급성 또는 만성으로 나타나는 말초신경병증(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy, OXIPN)의 발현으로 제한되기도 한다.
	급성 OXIPN과 만성 OXIPN의 차이는?	OXIPN은 급성과 만성으로 두 가지 다른 특성을 가진다. 급성 OXIPN은 가역적이며, 차가움과 연관된 감각이상으로 거의 모든 환자에게서 경련의 형태로 나타난다. 만성 OXIPN은 주로 장기간 지속되며 약물의 용량의존적(역치용량 500-600 mg/m 2 )이다[36]. OXIPN은 약물 투여에 영향을 주어 용량 감량 뿐만 아니라 치료 중단을 가져오며 증상의 지속은 삶의 질 저하에 심각한 영향을 미친다.
	옥살리플라틴의 부작용은 어떠한 것이 있는가?	그러나 옥살리플라틴의 사용은 급성 또는 만성으로 나타나는 말초신경병증(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy, OXIPN)의 발현으로 제한되기도 한다. 급성 증상의 경우 항암제가 투여되는 동안 또는 직후 숨이 참(shortness of breath), 턱 경련(jaw spasm), 근육 경련(muscle cramps), 연하곤란(swallowing difficulties) 등의 증상 등이 나타난다[1]. 심한 급성 옥살리플라틴의 독성은 약 22%의 환자에서 치료 중단 또는 지연을 유발하는데 이는 환자의 예후에도 부정적인 영향을 미친다[2].

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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