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문제 정의
- 본 연구는 골절을 유발한 후 골절 유합에 대한 한약의 효능을 평가한 동물실험연구를 분석하여 연구 디자인, 평가 지표, 중재 약물 등의 경향을 살펴보았다. 대부분의 연구에서 통계적으로 유의한 결과가 나타나지만 분석 대상으로 선정된 연구의 수가 적고 논문마다 연구 디자인 및 평가 지표가 달라 한약 치료가 골절 유합에 효과가 있다고 단정적으로 결론 내리기 어렵다.
- 기존의 고찰 연구로는 골절의 한의학적 치료 및 연구에 관한 국내 논문 고찰12) 연구가 있으나, 중재를 한약에 한정하여 시행한 고찰 연구는 없었다. 이에 본 연구 에서는 기존의 한약을 중재로 한 골절 동물실험연구들을 분석, 검토하여 현재까지의 연구 현황을 살피고, 향후 골절 동물실험연구에 발전적인 방안을 모색하기 위해 현재 까지 국내에 보고된 한약을 중재로 한 골절 동물실험연구 논문을 고찰하고 그 결과를 보고하는 바이다.
- 골절에 대한 한의학적 치료에 대해 Bae 등12)의 연구가 있었지만 골절의 치유에 있어 중재를 한약에 한정한 연구는 없었다. 이에 본 연구에서는 한약을 중재로 한 골절유발 동물실험연구의 문헌 고찰을 통해 골절에 한약 치료의 활용 가능성을 제시하고, 한약 치료가 골절 치유에 유의한 효과가 있는지 객관적으로 평가하고자 하였다.
제안 방법
- 검색어는 제목 필드에서 대상군에 해당하는 ‘골절’, ‘fracture’, ‘fractured’, ‘fracture healing’을 검색한 뒤, 중재 방법에 해당하는 ‘tang’, ‘hwan’, ‘san’, ‘eum’, ‘won’을 조합하여 검색하였으며, 자료를 추출한 뒤, 제목 및 초록을 검토하여 배제하는 방식을 사용하였다.
- 본 연구를 통해 골절 유발 동물의 골절 유합에 한약을 투여하여 유의미한 치료 효과를 관찰하였으나 그 수가 제한적이며 연구 디자인 및 평가 도구가 달라 주의 깊은 해석이 요구된다. 또한 기존 연구의 고찰을 통해 중재 한약의 복용 방법 기록 미비, 단순한 평가지표의 종류, 골절 초기와 말기에 편중된 한약의 종류 등 한계점을 지적하였고 실험동물의 골절 유발 부위 및 방법, 안정성 평가 시행 여부 등 실험 디자인의 경향성을 살폈으며, 이를 통해 향후 진행될 골절 실험연구의 설계에 있어 보완한 동물의 종류와 수, 골절 부위와 유발 방법, 한약의 종류와 복용 방법, 평가 지표의 종류와 평가 시기 및 횟수, 안정성 평가 등과 관련된 기초자료를 제시하였다.
- 자료의 수집 및 선별의 전 과정은 두 명의 독립된 연구자(BSC, JHG)가 사전에 정한 선정 및 배제 기준에 따라 독립적으로 수행하였다. 만약 두 연구자의 의견이 불일치할 경우 해당 연구를 함께 검토하며 합의점을 찾고, 합의가 이루어지지 않는 경우 제3의 다른 연구자(HJH)로부터 의견을 구하여 결정하는 방식으로 진행하였다.
- 문헌고찰에 포함된 총 12편의 논문 특성을 분석한 후 코드화하여 정리하였다. 코딩표에는 일련번호, 저자, 출판연도, 실험 동물의 수, 골절부위, 골절 유발 방법, 중재 횟수 및 기간, 대조 시술법, 평가 도구, 안정성 평가 여부 등이 포함되었다.
- 본 연구의 자료 선정 기준은 ‘Health Insurance Review & Assessment Service (HIRA) 체계적 문헌 고찰 지침서’ 의 Population, Interventions, Comparisons, Outcomes, Study designs (PICOS)에 의거하여 구체화하였다13).
- 연구 대상(population)은 동물의 종류, 성별, 골절 부위, 골절 유도 방법 등을 불문하고 실험적 방법에 의해 골절이 유발된 동물이며, 중재(interventions)는 제형, 용량, 중재 기간 및 횟수, 투여경로 등을 특별히 구분하지 않은 한약 치료이다. 비교 대상(comparisons)은 별도로 설정하지 않았으며 결과(outcomes)는 중재 방법의 효과에 관한 것으로, 골대사와 관련된 생화학지표, 조직절편검사 등 골절 유합의 상태에 대해 수치화가 가능한 객관적 평가 지표 중 하나 이상의 측정값을 결과 변수로 설정하였다. 연구 설계(study designs)는 국내 실험 연구로 설정하였다.
- 자료의 수집 및 선별의 전 과정은 두 명의 독립된 연구자(BSC, JHG)가 사전에 정한 선정 및 배제 기준에 따라 독립적으로 수행하였다. 만약 두 연구자의 의견이 불일치할 경우 해당 연구를 함께 검토하며 합의점을 찾고, 합의가 이루어지지 않는 경우 제3의 다른 연구자(HJH)로부터 의견을 구하여 결정하는 방식으로 진행하였다.
대상 데이터
- 2018년 6월까지 국내 학술지에 게재된 골절 동물실험에 한약을 중재로 활용한 논문을 대상으로 하였다. 자료 검색은 한국보건의료연구원(2011)에서 권장하는 Core 검 색 데이터베이스14)인 KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(Kmbase), 한국학술정보(KISS), 한국과학기술정보연구원(KISTI)의 과학기술정보통합서비스(NDSL), 과학기술 학회마을과 한의학문헌 데이터베이스인 OASIS를 활용하였다.
- 연구 대상 동물의 특성을 살펴보면, 12편 모두 흰쥐를 대상 동물로 실험하였으며 총 연구 대상 동물의 수는 506마리로, 실험군이 255마리, 대조군이 251마리였다. 대상 동물의 수는 평균 42.1마리로 30마리 이하가 4편20,21,23,24), 30~60마리가 7편15-19,25,26), 60마리 이상은 1편22) 이었다(Table Ⅱ).
- 본 연구에서 정한 검색어와 검색전략을 이용하여 데이터베이스를 검색한 결과 총 283편의 논문이 검색되었다. 이 중 중복된 13편을 제외한 270편을 대상으로 제목과 초록, 원문을 검토하여 실험연구가 아닌 논문과 실험연구이더라도 중재가 한의학적 처치와 관련이 없는 논문, 골절 유발이 아닌 골절 후유증을 대상으로 한 논문, 증례보고 논문 등을 배제하여 최종적으로 12편15-26)의 논문을 선정하였다(Fig.
- 연구 설계 유형은 12편 모두 골절을 유발한 동물실험이었다. 연구 대상 동물의 특성을 살펴보면, 12편 모두 흰쥐를 대상 동물로 실험하였으며 총 연구 대상 동물의 수는 506마리로, 실험군이 255마리, 대조군이 251마리였다. 대상 동물의 수는 평균 42.
- . 연구 대상(population)은 동물의 종류, 성별, 골절 부위, 골절 유도 방법 등을 불문하고 실험적 방법에 의해 골절이 유발된 동물이며, 중재(interventions)는 제형, 용량, 중재 기간 및 횟수, 투여경로 등을 특별히 구분하지 않은 한약 치료이다. 비교 대상(comparisons)은 별도로 설정하지 않았으며 결과(outcomes)는 중재 방법의 효과에 관한 것으로, 골대사와 관련된 생화학지표, 조직절편검사 등 골절 유합의 상태에 대해 수치화가 가능한 객관적 평가 지표 중 하나 이상의 측정값을 결과 변수로 설정하였다.
- 비교 대상(comparisons)은 별도로 설정하지 않았으며 결과(outcomes)는 중재 방법의 효과에 관한 것으로, 골대사와 관련된 생화학지표, 조직절편검사 등 골절 유합의 상태에 대해 수치화가 가능한 객관적 평가 지표 중 하나 이상의 측정값을 결과 변수로 설정하였다. 연구 설계(study designs)는 국내 실험 연구로 설정하였다.
- 본 연구에서 정한 검색어와 검색전략을 이용하여 데이터베이스를 검색한 결과 총 283편의 논문이 검색되었다. 이 중 중복된 13편을 제외한 270편을 대상으로 제목과 초록, 원문을 검토하여 실험연구가 아닌 논문과 실험연구이더라도 중재가 한의학적 처치와 관련이 없는 논문, 골절 유발이 아닌 골절 후유증을 대상으로 한 논문, 증례보고 논문 등을 배제하여 최종적으로 12편15-26)의 논문을 선정하였다(Fig. 1).
- 2018년 6월까지 국내 학술지에 게재된 골절 동물실험에 한약을 중재로 활용한 논문을 대상으로 하였다. 자료 검색은 한국보건의료연구원(2011)에서 권장하는 Core 검 색 데이터베이스14)인 KoreaMed, 한국의학논문데이터베이스(Kmbase), 한국학술정보(KISS), 한국과학기술정보연구원(KISTI)의 과학기술정보통합서비스(NDSL), 과학기술 학회마을과 한의학문헌 데이터베이스인 OASIS를 활용하였다. 검색어는 제목 필드에서 대상군에 해당하는 ‘골절’, ‘fracture’, ‘fractured’, ‘fracture healing’을 검색한 뒤, 중재 방법에 해당하는 ‘tang’, ‘hwan’, ‘san’, ‘eum’, ‘won’을 조합하여 검색하였으며, 자료를 추출한 뒤, 제목 및 초록을 검토하여 배제하는 방식을 사용하였다.
이론/모형
- 평가 지표는 각 연구들마다 다양하게 사용하였으며, 생화학적 평가 도구는 ALP가 10편15-24)으로 가장 많이 사용되었으며 형태학적 평가 도구는 단순방사선검사15-17,23,24), 조직절편 염색검사15-22), 육안관찰25,26) 등으로 다양했다. 생화학적 평가 도구는 2007년 이전에 발간된 5편15-19)의 논문에서는 혈청 Ca, P, ALP로, 2007년부터 2012년 사이에 발간된 3편20-22)의 논문에서는 T-ALP, osteocalcin, TGF-β1으로 그 종류가 적은데 반해 2016년 이후에 발간된 논문23-26)에서는 평가 지표의 종류도 in vivo, in vitro 로 다양하고 항산화, 항염증 효능에 대한 평가지표를 사용하기도 했다.
성능/효과
- 한약 외 다른 중재를 사용한 논문은 2편21,22)이었으며 각각 중성어혈 약침과 녹용약침을 사용하였다. 6) 한약 투여기간 및 횟수 한약 투여의 기간은 4주가 3편22,25,26)으로 가장 많았고, 다음으로 6주가 2편23,24)이었으며 처치 기간이 제시되지 않은 논문이 7편이었다. 한약 투여 횟수는 1일 1회가 7편20-26), 1일 3회가 3편18-20), 투여 횟수를 제시하지 않은 논문이 3편이었다(Table Ⅰ).
- 한약, 단일 한약재, 한약과 단일 한약재를 동시에 투여한 중재군과 생리식염수 대조군을 비교한 연구는 1편20)으로 혈청 T-ALP (p<0.05), TGF-β1, 조직절편을 통한 형태학적 검사상 중재군이 대조군에 비해 유의한 효과를 나타냈으며 한약과 단일 한약재 동시 투여군이 가장 큰 효과를 보였다.
- 한약, 약침, 한약과 약침을 동시에 투여한 중재군과 생리식염수 대조군을 비교한 2편21,22)의 논문에서 공통적으로 혈청 T-ALP (p<0.05), TGF-β1, 조직절편을 통한 형태학적 검사 상 유의미한 효과를 나타냈고 모두 한약, 약침 동시 투여 중재군에서 가장 큰 효과를 보였다.
후속연구
- 하지만 본 연구에 포함된 논문은 12편으로 그 수가 적고 중 재 한약의 종류가 달라 한약 처치 기간 및 일당 복용 횟수별 효과에 대한 하위 분석을 시행할 수 없었다. 따라서 추후 동일 한약에 대한 처치 기간별 및 일당 복용 횟수별 효과에 관한 연구 및 분석이 필요할 것으로 사료된다. 또한 한약 처치 기간을 제시하지 않은 논문이 7편15-21), 하루 투여 횟수를 제시하지 않은 논문이 3편15-17)이나 되나 모두 2007년 이전에 발간된 논문으로 최근의 연구에서는 이런 문제점들이 보완되고 있음을 알 수 있었으며 추후 연구를 진행할 때 처치 기간 및 일당 복용 횟수에 대한 명시가 필요할 것으로 사료된다.
- 따라서 추후 동일 한약에 대한 처치 기간별 및 일당 복용 횟수별 효과에 관한 연구 및 분석이 필요할 것으로 사료된다. 또한 한약 처치 기간을 제시하지 않은 논문이 7편15-21), 하루 투여 횟수를 제시하지 않은 논문이 3편15-17)이나 되나 모두 2007년 이전에 발간된 논문으로 최근의 연구에서는 이런 문제점들이 보완되고 있음을 알 수 있었으며 추후 연구를 진행할 때 처치 기간 및 일당 복용 횟수에 대한 명시가 필요할 것으로 사료된다. 문헌고찰에 포함된 12편의 연구 중 6편20,22-26)에서 중재 약물의 안정성 평가를 진행했는데 모두 2007년 이후의 논문으로, 최근 사회적으로 한약의 독성에 대한 관심이 커진 영향으로 사료되며 한약의 안정성 입증을 위해 추후 진행될 한약 중재 연구에도 꼭 필요할 것으로 사료된다.
- 또한 한약 처치 기간을 제시하지 않은 논문이 7편15-21), 하루 투여 횟수를 제시하지 않은 논문이 3편15-17)이나 되나 모두 2007년 이전에 발간된 논문으로 최근의 연구에서는 이런 문제점들이 보완되고 있음을 알 수 있었으며 추후 연구를 진행할 때 처치 기간 및 일당 복용 횟수에 대한 명시가 필요할 것으로 사료된다. 문헌고찰에 포함된 12편의 연구 중 6편20,22-26)에서 중재 약물의 안정성 평가를 진행했는데 모두 2007년 이후의 논문으로, 최근 사회적으로 한약의 독성에 대한 관심이 커진 영향으로 사료되며 한약의 안정성 입증을 위해 추후 진행될 한약 중재 연구에도 꼭 필요할 것으로 사료된다.
- 본 연구를 통해 골절 유발 동물의 골절 유합에 한약을 투여하여 유의미한 치료 효과를 관찰하였으나 그 수가 제한적이며 연구 디자인 및 평가 도구가 달라 주의 깊은 해석이 요구된다. 또한 기존 연구의 고찰을 통해 중재 한약의 복용 방법 기록 미비, 단순한 평가지표의 종류, 골절 초기와 말기에 편중된 한약의 종류 등 한계점을 지적하였고 실험동물의 골절 유발 부위 및 방법, 안정성 평가 시행 여부 등 실험 디자인의 경향성을 살폈으며, 이를 통해 향후 진행될 골절 실험연구의 설계에 있어 보완한 동물의 종류와 수, 골절 부위와 유발 방법, 한약의 종류와 복용 방법, 평가 지표의 종류와 평가 시기 및 횟수, 안정성 평가 등과 관련된 기초자료를 제시하였다.
- 생화학적 평가 도구는 2007년 이전에 발간된 5편15-19)의 논문에서는 혈청 Ca, P, ALP로, 2007년부터 2012년 사이에 발간된 3편20-22)의 논문에서는 T-ALP, osteocalcin, TGF-β1으로 그 종류가 적은데 반해 2016년 이후에 발간된 논문23-26)에서는 평가 지표의 종류도 in vivo, in vitro 로 다양하고 항산화, 항염증 효능에 대한 평가지표를 사용하기도 했다. 이를 통해 골절 치유 효능을 평가할 평가 지표의 도입에 대한 꾸준한 연구가 있었음을 알 수 있었고 추후 더 많은 연구가 진행되어 한약의 골절 치유 효능을 입증할 평가 도구의 탐색이 필요할 것으로 사료된다.
- 각 논문의 고찰 부분을 근거로 나누어 보면 골절 초기에 活血化瘀, 消腫止痛하는 5종류 (순기활혈탕, 가미신통축어탕, 복원활혈탕, 접골산, 당귀 수산), 후기에 補氣養血, 補益肝腎, 强壯筋骨하는 4종류 (가미궁귀탕 및 가미궁귀탕가녹용, 육미지황탕, 좌귀환, 청아원)로 나눌 수 있으며 가장 많이 진행된 연구는 당귀 수산을 중재로 한 연구21,21,26)이다. 이를 통해 현재 골절 초기와 후기에 관련된 한약 연구가 많이 이루어지고 있음을 알 수 있고 향후 골절 중기에 接骨續斷하는 약물에 대한 더 많은 실험 연구가 필요할 것으로 사료된다.
- 또한 골절유발 이후 골절이 균일하게 이루어졌는지 확인하는 것이 중요한데, 단 2편25,26)의 논문에서만 골절유발 부위를 육안으로 확인한 후 실험을 진행했다는 내용을 확인할 수 있었다. 향후 골절 관련 실험연구에서는 더 객관적인 골절 유발부위 확인과 이에 대한 내용 표기가 필요할 것으로 생각된다.
- 대부분의 연구에서 통계적으로 유의한 결과가 나타나지만 분석 대상으로 선정된 연구의 수가 적고 논문마다 연구 디자인 및 평가 지표가 달라 한약 치료가 골절 유합에 효과가 있다고 단정적으로 결론 내리기 어렵다. 향후 국내에서 더 많은 골절 실험연구가 진행되어 이런 제한점을 보완한 추가적인 연구가 더 필요할 것으로 사료된다.
- 한편 골절 치유 과정에서 혈청 내 ALP의 양은 수상 직후 증가하여 4주차에 최대치를 나타내며, osteocalcin의 양은 수상 1주 후 증가하기 시작해 8주에 가장 높게 나타나는데39), Keum 등20), Ahn 등21)의 논문은 T-ALP와 osteocalcin을 평가 지표로 하면서 평가 기간은 2주였다. 향후에 진행될 연구에서는 평가 기간을 설정할 때, 실험 동물, 골절 유발 부위, 평가지표 등 여러 상황에 대한 고려가 필요하다고 사료되며, 추후 실험 동물의 골절 부위에 따른 유합시기, 동물의 골절 치유 과정의 생리적 기전과 같은 기초 연구를 토대로 한 동물의 골절 실험 연구의 일정한 지침이 정리될 필요가 있다고 생각된다.
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