소변 유기산 분석 8년의 정리 -탠덤매스(Tandem mass spectrometry)를 이용한 신생아 선별검사 도입 전후의 비교- 8 Years Report of Urine Organic Acid Analysis - Comparison before and after Introduction of Neonatal Screening Test using Tandem Mass Spectrometry -원문보기
목적: 유기산 대사이상 질환은 신경학적 증상과 증후를 포함하여 다양한 임상증상으로 나타날 수 있으며 때로는 생명을 위협할 수 있는 급성 악화로 발현될 수 있다. 따라서 이환된 환자들의 예후는 조기 진단과 치료에 의해 좌우된다. 탠덤매스검사의 도입 후 본원에 의뢰된 검체들을 분석하여 유기산 대사이상 질환의 진단율의 변화 및 연령별 분포와 임상양상을 알아보기 위해 본 연구를 시행하였다. 방법: 2007년 1월부터 2015년 9월까지 약 8년 9개월간 전국에 있는 대학병원에서 의뢰된 2,794례의 검체들을 이용하여 소변 유기산검사를 실시하였고 임상증상과 성별 및 연령군별 분포를 분석하여 정리하였다. 불확실한 결과를 보였던 환자들은 24시간 이상의 고단백 식사 후와 24시간 이상의 단백질 제한식사 후에 소변 유기산 분석을 재시행 하였다. 결과: 총 20가지 질환, 626례의 환자들이 진단되었는데, 사립체 질환이 482례로 가장 많이 진단되었고 그 뒤를 이어 케톤분해이상질환군 67례, 3-히드록시이소부티르산뇨증 32례, EPEMA 증후군 8례, 3-메틸크로토닐 글리신뇨증 7례, 글루타르산뇨증 II형 6례와 I형 4례, 메틸말론산뇨증, 이소발레린산뇨증, 중쇄 acyl-CoA탈수소효소 결핍증이 각 3례 등이 진단되었다. 결론: 탠덤매스를 이용한 신생아 선별검사가 점차 보편화되고 의료환경의 변화로 인해, 이전의 보고와 비교했을 때 본 연구 기간동안의 유기산 대사이상 질환의 진단율은 다소 감소하였다. 유기산 대사이상 질환들은 다양한 증상들이 나타나고 종종 생명을 위협하는 상태로 발현되는 경우가 많다. 조기 진단과 처치를 통해 이런 급성 악화의 발현을 예방할 수 있기 때문에 진료현장에서 비특이적인 증상 및 신경학적 장애를 보이는 환자를 진료할 때 주의가 필요하다고 할 수 있겠다.
목적: 유기산 대사이상 질환은 신경학적 증상과 증후를 포함하여 다양한 임상증상으로 나타날 수 있으며 때로는 생명을 위협할 수 있는 급성 악화로 발현될 수 있다. 따라서 이환된 환자들의 예후는 조기 진단과 치료에 의해 좌우된다. 탠덤매스검사의 도입 후 본원에 의뢰된 검체들을 분석하여 유기산 대사이상 질환의 진단율의 변화 및 연령별 분포와 임상양상을 알아보기 위해 본 연구를 시행하였다. 방법: 2007년 1월부터 2015년 9월까지 약 8년 9개월간 전국에 있는 대학병원에서 의뢰된 2,794례의 검체들을 이용하여 소변 유기산검사를 실시하였고 임상증상과 성별 및 연령군별 분포를 분석하여 정리하였다. 불확실한 결과를 보였던 환자들은 24시간 이상의 고단백 식사 후와 24시간 이상의 단백질 제한식사 후에 소변 유기산 분석을 재시행 하였다. 결과: 총 20가지 질환, 626례의 환자들이 진단되었는데, 사립체 질환이 482례로 가장 많이 진단되었고 그 뒤를 이어 케톤분해이상질환군 67례, 3-히드록시이소부티르산뇨증 32례, EPEMA 증후군 8례, 3-메틸크로토닐 글리신뇨증 7례, 글루타르산뇨증 II형 6례와 I형 4례, 메틸말론산뇨증, 이소발레린산뇨증, 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증이 각 3례 등이 진단되었다. 결론: 탠덤매스를 이용한 신생아 선별검사가 점차 보편화되고 의료환경의 변화로 인해, 이전의 보고와 비교했을 때 본 연구 기간동안의 유기산 대사이상 질환의 진단율은 다소 감소하였다. 유기산 대사이상 질환들은 다양한 증상들이 나타나고 종종 생명을 위협하는 상태로 발현되는 경우가 많다. 조기 진단과 처치를 통해 이런 급성 악화의 발현을 예방할 수 있기 때문에 진료현장에서 비특이적인 증상 및 신경학적 장애를 보이는 환자를 진료할 때 주의가 필요하다고 할 수 있겠다.
Purpose: Disorders of organic acid metabolism have various clinical manifestations and it may be life-threatening. The prognoses of affected children are dependent on early diagnosis and treatment. We report this study to find out detection rate of referred samples, clinical manifestations and age d...
Purpose: Disorders of organic acid metabolism have various clinical manifestations and it may be life-threatening. The prognoses of affected children are dependent on early diagnosis and treatment. We report this study to find out detection rate of referred samples, clinical manifestations and age distribution after introduction of neonatal screening test using tandem mass spectrometry in Hallym University Chuncheon Sacred Heart Hospital during 8 years and 9 months. Methods: The 2,794 patients referred from Jan. 2007 to Sep. 2015 were divided into four groups according to age. We conducted organic acid analysis of urine samples of patients and analyzed clinical manifestations and distributions of age at the diagnosis. For patients with ambiguous results, reanalysis of urine organic acid after diet restriction, protein loading and restriction, has been done. Results: A total of 626 patients with 20 disorders were diagnosed. Mitochondrial disorders (482 patients) were the most common diagnosis, followed by ketolytic defects (67), 3-hydroxyisobutyric aciduria (32), EPEMA syndrome (8), 3-methylcrotonyl glycinuria (7), glutaric aciduria type II (6) and type I (4), methylmalonic aciduria (3), isovaleric aciduria (3) and medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (3). Conclusion: As neonatal screening test using tandem mass spectrometry is increasingly common and medical environment is changed, detection rate of disorders of organic acid metabolism in this study has decreased compared to previous report. Because the deterioration can be prevented by early diagnosis and treatment, many pediatricians have to pay special attention to possibility of the disorders and make an effort for early diagnosis in clinical setting.
Purpose: Disorders of organic acid metabolism have various clinical manifestations and it may be life-threatening. The prognoses of affected children are dependent on early diagnosis and treatment. We report this study to find out detection rate of referred samples, clinical manifestations and age distribution after introduction of neonatal screening test using tandem mass spectrometry in Hallym University Chuncheon Sacred Heart Hospital during 8 years and 9 months. Methods: The 2,794 patients referred from Jan. 2007 to Sep. 2015 were divided into four groups according to age. We conducted organic acid analysis of urine samples of patients and analyzed clinical manifestations and distributions of age at the diagnosis. For patients with ambiguous results, reanalysis of urine organic acid after diet restriction, protein loading and restriction, has been done. Results: A total of 626 patients with 20 disorders were diagnosed. Mitochondrial disorders (482 patients) were the most common diagnosis, followed by ketolytic defects (67), 3-hydroxyisobutyric aciduria (32), EPEMA syndrome (8), 3-methylcrotonyl glycinuria (7), glutaric aciduria type II (6) and type I (4), methylmalonic aciduria (3), isovaleric aciduria (3) and medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (3). Conclusion: As neonatal screening test using tandem mass spectrometry is increasingly common and medical environment is changed, detection rate of disorders of organic acid metabolism in this study has decreased compared to previous report. Because the deterioration can be prevented by early diagnosis and treatment, many pediatricians have to pay special attention to possibility of the disorders and make an effort for early diagnosis in clinical setting.
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문제 정의
본 연구에서는 2007년 1월부터 2015년 9월까지 약 8년 9개월간 다양한 증상들을 주소로 의뢰된 2,794례의 환자들을 대상으로 소변 유기산 분석을 시행하여 국내에서 발생하는 유기산 대사이상 질환들의 진단율과 연령별 및 성별 분포, 임상 양상을 알아보았다. 이번 연구에서 총 2,794례의 의뢰된 검체 중 626례(22.
우리나라의 유기산 대사이상 질환들의 진단율, 연령별, 성별 분포 및 임상 양상을 알아보기 위해 본 연구를 시행하였다. 2007년 1월부터 2015년 9월까지 약 8년 9개월간 다양한 증상으로 본 연구소에 의뢰되었던 2,794례의 소변을 이용하여 유기산
2001년도부터 탠덤매스를 이용한 신생아 선별검사(Neonatal screening test, NST)가 활성화되고 있다. 이에 저자들은 그 영향을 알아보고자 2007년 1월부터 2015년 9월까지 약 8년 9개월간 유기산 대사이상 질환들의 진단율과 임상 양상을 분석하였다.
따라서 이환된 환자들의 예후는 조기 진단과 치료에 의해 좌우된다. 탠덤매스검사의 도입 후 본원에 의뢰된 검체들을 분석하여 유기산 대사이상 질환의 진단율의 변화 및 연령별 분포와 임상양상을 알아보기 위해 본 연구를 시행하였다.
제안 방법
방법: 2007년 1월부터 2015년 9월까지 약 8년 9개월간 전국에 있는 대학병원에서 의뢰된 2,794례의 검체들을 이용하여 소변 유기산검사를 실시하였고 임상증상과 성별 및 연령군별 분포를 분석하여 정리하였다. 불확실한 결과를 보였던 환자들은 24시간 이상의 고단백 식사 후와 24시간 이상의 단백질 제한식사 후에 소변 유기산 분석을 재시행 하였다.
연령별 혈중 유기산 농도의 참고치를 고려하여 환자군을 생후 2개월까지의 신생아기, 2개월 이후부터 2세까지의 영아기, 2세 이후부터 12세까지의 소아기 및 12세 이후의 청소년 및 성인기인 4단계로 구분하였다4). 불확실한 결과를 보였던 환자들은 24시간 이상의 고단백 식사 후와 24시간 이상의 단백질 제한식사 후에 소변 유기산 분석을 재시행하였다. 유기산 분석을 위한 유기산의 추출과 유도체화 및 분석은 기존의 보고된 방법을 이용하였다.
연령별 혈중 유기산 농도의 참고치를 고려하여 환자군을 생후 2개월까지의 신생아기, 2개월 이후부터 2세까지의 영아기, 2세 이후부터 12세까지의 소아기 및 12세 이후의 청소년 및 성인기인 4단계로 구분하였다4). 불확실한 결과를 보였던 환자들은 24시간 이상의 고단백 식사 후와 24시간 이상의 단백질 제한식사 후에 소변 유기산 분석을 재시행하였다. 유기산 분석을 위한 유기산의 추출과 유도체화 및 분석은 기존의 보고된 방법을 이용하였다.
분석을 시행하였다. 연령별 혈중 유기산 농도의 참고치를 고려하여 환자군을 생후 2개월까지의 신생아기, 2개월 이후부터 2세까지의 영아기, 2세 이후부터 12세까지의 소아기 및 12세 이후의 청소년 및 성인기인 4단계로 구분하였다4). 불확실한 결과를 보였던 환자들은 24시간 이상의 고단백 식사 후와 24시간 이상의 단백질 제한식사 후에 소변 유기산 분석을 재시행하였다.
그 결과 분지아미노산과 branched-chain α-keto acids가 축적된다. 조기진단을 위해 신생아 선별검사가 가능하며 확진을 위해 효소 활성도를 측정한다. 전형적인 단풍당뇨병은 출생 시에는 정상이나 출생 2-3일경에 수유저하와 무욕상태 등이 초기증상으로 나타나고 이어서 모로반사(Moro reflex)의 소실, 건반사 저하, 근긴장도 항진과 저하가 교대로 나타나며 경련, 후궁반장, 의식장애 등을 보이며 소변에서 단풍당밀과 흡사한 냄새가 난다.
대상 데이터
그 외에 자폐증을 보였던 환자들이 4례, 그 외의 증상을 보인 경우가 114례였으며, 환자 정보가 없었던 경우는 32례였다. 2개월부터 2세에서 확인된 질환들로는 사립체 질환이 93례, 케톤분해이상질환군 30례, 3-메틸크로토닐 글리신뇨증 4례, 3-히드록시이소부티르산뇨증(3-hydroxyisobutyric aciduria)3례, EPEMA 증후군 1례, 글루타르산뇨증 I형과 II형이 각 1례, 메틸말론산뇨증 1례, 이소발레린산뇨증 1례, 푸마라아제(fumarase) 결핍증 1례, 3-hydroxymethyl glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) lyase 결핍증 1례, 카르니틴 운반 결핍증(carnitine uptake defects) 1례가 있었다(Table 2).
본 연구기간 동안 EPEMA 증후군 환자는 8례가 진단되었다. 그 중 1개월 남아 1례는 신생아 선별검사에서 발견된 환자로 소변 유기산 검사를 시행하여 확진하였다.
본 연구에서 메틸말론산뇨증이 3례 진단되었다. 그 중 생후 26일 남아 1례는 신생아 선별검사를 통하여 확인되었고, 10세 여아 1례에서는 범혈구감소증과 거대적혈모구빈혈 소견을 보였다.
혈액 내 젖산 및 C4, C5 아실카르니틴(acylcarnitine)이 증가하고, 소변의 에틸말론산(ethylmalonic acid), 메틸숙신산(methylsuccinic acid)이 증가한다15). 본 연구기간 동안 EPEMA 증후군 환자는 8례가 진단되었다. 그 중 1개월 남아 1례는 신생아 선별검사에서 발견된 환자로 소변 유기산 검사를 시행하여 확진하였다.
Kwak 등16)이 보고한 연구에 따르면 임상양상과 예후는 3-MCC의 활성도나 소변 내 대사물질의 농도와는 무관하였고, 증상이 시작된 연령이 어릴수록 경과와 예후가 불량하였다. 본 연구에서 3-메틸크로토닐 글리신뇨증이 7례 있었으며 그 중 생후 10일된 남아와 2개월 여아는 신생아 선별검사에서 확인된 경우이다.
소변 유기산 분석에서 3-OHIVA, 3-MGA, 3-methylglutaric acid, 3-hydroxy-3-methylglutaric acid의 증가를 보인다28). 본 연구에서 경련을 주증상으로 의뢰된 4개월 남아 1례가 HMG-CoA lyase 결핍증으로 진단되었다.
소변 유기산 분석에서 methylcitrate와 β-hydroxy propionate, propionylglycine 등의 배설이 증가한다30). 본 연구에서 구토 및 의식장애를 주증상으로 3세 2개월 남아 1례가 프로피온산뇨증으로 진단되었다.
소변 유기산 분석에서 글루타르산(glutarate), 에틸말론산, 3-HIB, 2-hydroxyglutarate, isovalerylglycine, isobutyrylglycine, 2-methylbutyrylglycine, dicarboxylic acids 등이 두드러지게 증가해 있다3,18). 본 연구에서 글루타르산뇨증 II형으로 진단된 환자는 6례가 있었다. 이 중 생후 9일된 남아 1례는 신생아 선별검사에서 확인되었고, 초기글루타르산뇨증 II형으로 진단받은 12세 8개월 여아 1례는 추후 경련발작, 발달지연 및 지능저하 등의 증상을 보이는 레트 증후군(Rett Syndrome)으로 최종 진단되었다.
SERAC1 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 3-methylglutaconic aciduria with deafness, encephalopathy and Leigh-like syndrome (MEGDEL 증후군, IV형)은 신생아기에 저혈당과 패혈증 유사 증상으로 발현되는데 영아기에 수유장애, 성장장애 및 근 긴장 저하가 관찰되며 간기능이상, 나이가 들어가면서 심한 운동 및 정신지체, 신경성 난청, 근긴장도이상, 근육강직이 발생하게 되어 매우 불량한 신경학적 예후를 보인다7,25). 본 연구에서는 3-메틸글루타코닉 산뇨증 III형과 IV형이 각 1례씩 진단되었다.
소변 내 글루타르산, 3-hydroxyglutaric acid, 글루타콘산(glutaconic acid)의 배설이 증가한다19). 본 연구에서는 글루타르산뇨증 I형은 4례가 진단되었고 그 중 생후 1개월 여아 1례는 신생아 선별검사에서 확인되었으며 3세 남아 1례에서는 대두증을 보였다.
급성기에 혈액과 소변에서 이소발레린산 및 그 대사산물이 증가하는데 휘발성의 이소발레린산보다는 소변 내 비휘발성의 이소발레릴글리신(isovalerylglycine)을 검출하는 것이 진단에 용이하다21). 본 연구에서는 총 3례에서 이소발레린산뇨증이 진단되었다. 그 중 생후 10일 여아 1례는 신생아 선별검사에서 확인되었으며, 구토, 수유량저하, 반복적인 빈혈이 발생하였다22).
본 연구에서 글루타르산뇨증 II형으로 진단된 환자는 6례가 있었다. 이 중 생후 9일된 남아 1례는 신생아 선별검사에서 확인되었고, 초기글루타르산뇨증 II형으로 진단받은 12세 8개월 여아 1례는 추후 경련발작, 발달지연 및 지능저하 등의 증상을 보이는 레트 증후군(Rett Syndrome)으로 최종 진단되었다.
임상적으로 케톤산증이 반복적으로 생길 수 있고 젖산혈증, 성장장애, 안면 기형, 뇌 발육 부전, 근긴장저하 등이 있을 수 있다13). 이번 연구에서 3-히드록시이소부티르산뇨증이 32례 확인되었다.
데이터처리
Chicago, United States of America: SPSS Inc.을 사용하여 카이제곱 검정을 통해 분석하였다.
이론/모형
Ethylacetate를 사용한 solvent extraction method와 MSTFA (Nmethy1-N-tri-methylsilyflu-oroactamide)를 이용해 유기산을 추출 및 유도체화하고 gas chromatography (Hew1ett-Packard®5972), mass selective detector (Hewlett-Packard®5890) 및 automatic sampler를 이용하여 분석하였다1,5).
불확실한 결과를 보였던 환자들은 24시간 이상의 고단백 식사 후와 24시간 이상의 단백질 제한식사 후에 소변 유기산 분석을 재시행하였다. 유기산 분석을 위한 유기산의 추출과 유도체화 및 분석은 기존의 보고된 방법을 이용하였다. Ethylacetate를 사용한 solvent extraction method와 MSTFA (Nmethy1-N-tri-methylsilyflu-oroactamide)를 이용해 유기산을 추출 및 유도체화하고 gas chromatography (Hew1ett-Packard®5972), mass selective detector (Hewlett-Packard®5890) 및 automatic sampler를 이용하여 분석하였다1,5).
성능/효과
2개월부터 2세까지 의뢰된 영아기 환자 1,010례에서 경련발작만 있었던 환자들이 476례로 가장 많았고 발달지연 또는 정신지체가 있던 환자들은 244례, 경련발작과 발달지연이 동반된 환자들은 140례로, 경련발작과 발달지연 및 정신지체가 가장 흔하게 나타나는 증상들이었다. 그 외에 자폐증을 보였던 환자들이 4례, 그 외의 증상을 보인 경우가 114례였으며, 환자 정보가 없었던 경우는 32례였다.
소변 유기산 분석은 정상이며 일부에서 dicarboxylic aciduria를 보이기도 한다32). 3개월 남아 1례에서 신생아 선별검사를 통하여 진단되었고 약 1년 후 고암모니아혈증이 관찰되었다.
결과: 총 20가지 질환, 626례의 환자들이 진단되었는데, 사립체 질환이 482례로 가장 많이 진단되었고 그 뒤를 이어 케톤분해이상질환군 67례, 3-히드록시이소 부티르산뇨증 32례, EPEMA 증후군 8례, 3-메틸크로토닐 글리신뇨증 7례, 글루타르산뇨증 II형 6례와 I형 4례, 메틸말론산뇨증, 이소발레린산뇨증, 중쇄 acylCoA 탈수소효소 결핍증이 각 3례 등이 진단되었다.
결론: 탠덤매스를 이용한 신생아 선별검사가 점차 보편화되고 의료환경의 변화로 인해, 이전의 보고와 비교했을 때 본 연구 기간동안의 유기산 대사이상 질환의 진단율은 다소 감소하였다. 유기산 대사이상 질환들은 다양한 증상들이 나타나고 종종 생명을 위협하는 상태로 발현되는 경우가 많다.
그 이후로는 영아기에 가장 두드러지게 나타났으나 마찬가지로 연령이 증가하면서 증상을 보이는 빈도가 낮아지고 있으며, 이는 곧 연령이 증가함에 따라 경련발작이나 발달지연 및 지능저하 이외의 증상들의 중요도가 증가한다고 해석할 수 있다. 기면, 근긴장저하, 두통, 구토 등의 기타 증상들을 주 증상으로 했던 경우가 신생아기 26례 중 13례(7:6, 50%), 영아기 138례 중 8례(4:4, 5.7%), 소아기 370례 중 54례(24:30, 14.5%), 청소년 및 성인기 91례 중 35례(11:24, 38.4%)로 확인되어 영아기 이후 청소년 및 성인기로 연령이 증가함에 따라 다른 증상들의 빈도가 높아지는 것을 알 수 있었다.
가장 흔히 침범되는 장기는 에너지 요구량이 많은 장기들, 즉 골격근과 심근, 내분비기관, 신장, 소장과 대장의 근육, 망막 및 중추신경계 등이며 실질적으로는 어느 장기든지 침범할 수 있어 일반적으로 3개 또는 그 이상의 장기가 동시에 문제가 있을 때에는 사립체 질환의 가능성 여부를 검토해 보아야 한다6). 본 연구에서는 사립체 질환이 482례로 가장 많이 진단되었다.
소변 유기산 분석에서 이상 소견을 보였던 626례의 환자들 중에서 482례(76.9%)에서 사립체 질환이 진단되어 가장 흔한 유기산 대사이상 질환임을 확인하였고, 케톤분해이상질환군이 67례(10.7%)로 그 뒤를 이었으며 3-히드록시이소부티르산뇨증 32례(5.1%), EPEMA증후군으로 알려진 에틸말론산 뇌증 8례, 3-메틸크로토닐 글리신뇨증 7례, 글루타르산뇨증 II형 6례, 글루타르산뇨증 I형 4례, 메틸말론산뇨증 3례, 이소발레린산뇨증 3례, 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증 3례, 신경모세포종 2례, 3-메틸글루타코닉 산뇨증 III형과 IV형, 푸마라아제 결핍증, HMG-CoA lyase 결핍증, 프로피온산뇨증, 지방산 산화대사 장애, 카르니틴 운반 결핍증, 글리세롤 키나아제 결핍증, 단풍당뇨병이 각 1례씩 진단되었다(Table 2). 이전 Bang 등3)의 결과와 마찬가지로 사립체 질환이 매우 높은 비율로 진단되었음을 알 수 있다.
소변 유기산 분석을 통해 진단된 환자들에서 경련발작, 발달지연, 정신지체를 제외하고 나타났던 그 외의 증상 및 징후들에는 기면, 근긴장저하, 실조, 구토, 산증, 고암모니아혈증, 저혈당증, 식이량 감소, 빈호흡, 정신상태변화, 범혈구감소증, 빈혈, 간기능이상, 이상한 냄새, 두통, 신장석회증, 뇌경색증, 근육이상, 근긴장이상 등이 있었다(Table 3).
05)(Table 4). 연구기간이 약 8년으로 큰 차이가 없는 것에 비해 이전의 연구에서 의뢰되었던 1,787례보다 본 연구에 의뢰되었던 환자들이 2,794례로 더 많았다는 점은 진료현장에서 점차 유기산 대사이상 질환들에 대한 이해가 높아지고 더 많은 환자들에 대한 검사가 의뢰된 것으로 볼 수 있고 또한 2001년부터 도입된 탠덤매스를 이용한 신생아 선별검사가 점차 보편화되면서 진단율의 분모에 해당하는 의뢰된 검체수의 증가로 인해 이전의 연구결과보다 전체 진단율 및 신생아기, 영아기의 진단율이 다소 감소한 결과로 이어졌다고 판단된다.
의뢰된 생후 2개월까지의 신생아기 환자 257례에서 가장 흔한 증상으로 경련발작이 123례에서 관찰되었고 그 외의 증상을 보인 환자들이 122례였으며 환자 정보가 없던 경우는 12례였다. 신생아기에 진단되었던 질환들에는 사립체 질환(mitochondrial disorders) 15례, 케톤분해이상질환군(ketolytic defects) 1례, EPEMA증후군(Encephalopathy, Petechiae, and Ethyl Malonic Aciduria) 1례, 3-메틸크로토닐 글리신뇨증(3-methylcrotonyl glycinuria) 1례, 글루타르산뇨증(glutaric aciduria) I형 1례, 글루타르산뇨증 II형 2례, 메틸말론산뇨증(methylmalonic aciduria) 1례, 이소발레린산뇨증(isovaleric aciduria) 1례, 신경모세포종(neuroblastoma) 1례, 3-메틸글루타코닉 산뇨증(3-methylglutaconic aciduria) IV형 1례, 단풍당뇨병(maple syrup urine disease) 1례가 있었다(Table 2).
발달지연 또는 정신지체가 주된 증상이었던 환자들은 569례, 자폐증은 22례에서 있었고 539례의 환자들에서는 그 외의 증상들이 나타났으며 환자 정보가 없던 경우는 112례였다. 의뢰된 환자들에게서 보였던 혈액검사 소견으로는 간 기능 이상이 18례, 저혈당증 15례, 대사 산증 9례, 고암모니아혈증 7례, 혈액세포의 수적 이상 3례가 확인되었다.
2세에서 12세까지 의뢰된 소아기 환자들 1,273례 중에서 경련발작만 나타났던 경우가 404례, 경련발작과 발달지연이 같이 나타난 환자들이 312례, 발달지연 또는 정신지체가 있던 경우가 296례, 자폐증 16례, 그 외의 증상을 보였던 경우는 196례, 환자 정보가 없던 경우가 49례였다. 이 연령군에서 진단되었던 질환들로는 사립체 질환이 296례, 케톤분해이상질환군이 31례, 3-히드록시이소부티르산뇨증 26례, EPEMA 증후군 5례, 글루타르산뇨증 I형과 II형이 각 2례, 3-메틸크로토닐 글리신뇨증 1례, 메틸말론산뇨증 1례, 이소발레린산뇨증 1례, 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소(medium chain acyl-CoA dehydrogenase) 결핍증 1례, 신경모세포종 1례, 3-메틸글루타코닉 산뇨증 III형 1례, 프로피온산뇨증(propionic aciduria) 1례, 글리세롤 키나아제 결핍증(glycerol kinase deficiency) 1례로 나타났다(Table 2).
12세 이상의 청소년 및 성인기 환자들 254례에서 기타 증상을 보인 환자들이 107례로 가장 많았고 그 뒤로 경련발작 단독이 57례, 경련발작과 발달지연이 동반된 경우가 40례, 발달지연 또는 정신지체가 있던 경우는 29례, 자폐증 2례, 환자정보가 없던 경우가 19례 였다. 이 연령군의 환자들에서 사립체 질환이 78례, 케톤분해이상질환군 5례, 3-히드록시이소부티르산뇨증 3례, 신경모세포종과 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증 각 2례, EPEMA 증후군 1례, 3-메틸크로토닐 글리신뇨증 1례, 글루타르산뇨증 II형 1례가 진단되었다(Table 2).
이번 8년 9개월간의 연구는 검체 의뢰 당시 환자의 병력과 과거력 및 가족력, 임상증상, 검사 소견 등을 자세하게 기록하여 주신 여러 선생님들 덕분에 수행할 수 있었다. 이 자리를 빌려 다시 한번 감사의 마음을 전한다.
본 연구에서는 2007년 1월부터 2015년 9월까지 약 8년 9개월간 다양한 증상들을 주소로 의뢰된 2,794례의 환자들을 대상으로 소변 유기산 분석을 시행하여 국내에서 발생하는 유기산 대사이상 질환들의 진단율과 연령별 및 성별 분포, 임상 양상을 알아보았다. 이번 연구에서 총 2,794례의 의뢰된 검체 중 626례(22.4%)에서 소변 유기산의 이상 소견이 나타났다(Table 2). Bang 등3)의 이전 연구에서 보고한 26.
연구기간 동안 소변 유기산 분석이 의뢰되었던 전체 검체 수는 2,794례(남자 1,635례, 여자 1,159례)이었으며, 연령별 및 성별 의뢰 당시의 주요 증상을 분류하면 Table 1과 같다. 전체적으로 가장 흔하게 나타난 증상들은 경련발작, 발달지연, 정신지체 등이었고 그 외에도 기면, 근긴장이상, 두통, 구토와 같은 다른 증상들도 확인되었다. 경련발작만 있었던 경우가 1,060례로 가장 많았고 경련발작과 발달지연이 동반된 경우는 492례로 총 1,552례의 환자들에서 경련발작이 나타났다.
탠덤매스를 이용한 신생아 선별검사가 시행된 이후 증상은 없으나 신생아 선별검사에서 발견된 경우들이 확진을 위하여 의뢰된 경우들이 많아졌는데 3-메틸크로토닐 글리신뇨증 2례, EPEMA 증후군 1례, 글루타르산뇨증 II형 1례, 글루타르산뇨증 I형 1례, 메틸말론산뇨증 1례, 이소발레린산뇨증 1례, 카르니틴 운반 결핍증 1례, 단풍당뇨병 1례가 있었다. 탠덤매스로 시행한 신생아 선별검사가 유기산뇨증의 조기 진단에 중요한 역할을 하고 있음을 알 수 있었다. 조기 진단과 조기 치료 및 주의 깊은 관찰을 통해 급성기의 악화를 예방할 수 있다는 점에서 이는 매우 중요한 발전이라고 볼 수 있다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
3-히드록시이소부티르산뇨증은 임상적으로 어떤 증상이 나타날 수 있는가
3-히드록시이소부티르산뇨증은 드문 유기산뇨증의 하나로 아직 관련된 효소는 명확히 밝혀지지 않았으나 3-hydroxyisobutyrate dehydrogenase 또는 methylmalonic semialdehyde dehydrogenase의 결핍때문에 발생하는 것으로 알려져 있다12). 임상적으로 케톤산증이 반복적으로 생길 수 있고 젖산혈증, 성장장애, 안면 기형, 뇌 발육 부전, 근긴장저하 등이 있을 수 있다13). 이번 연구에서 3-히드록시이소부티르산뇨증이 32례 확인되었다.
유기산이란 무엇인가
유기산이란 무기산과 대응하는 말로서, 산성을 띠는 유기화합물의 총칭이나 일반적으로 유기산은 아미노산, 탄수화물, 지방산의 대사산물 중 카르복실기를 갖고 있는 물질들을 말한다. 대사란 체내에서 분해와 생성의 연속적인 과정의 한 부분으로 일어나는 화학반응으로서, 정상적인 대사과정에서 매우 다양한 유기산들이 만들어지고 소모되는데 특정한 중간대사과정에서 촉매작용을 하는 효소의 양적 부족이나 결핍, 기능적 이상이 있다면, 전구물질이 과다하게 축적되거나 생성물의 부족을 일으킨다.
대사의 특징은 무엇인가
유기산이란 무기산과 대응하는 말로서, 산성을 띠는 유기화합물의 총칭이나 일반적으로 유기산은 아미노산, 탄수화물, 지방산의 대사산물 중 카르복실기를 갖고 있는 물질들을 말한다. 대사란 체내에서 분해와 생성의 연속적인 과정의 한 부분으로 일어나는 화학반응으로서, 정상적인 대사과정에서 매우 다양한 유기산들이 만들어지고 소모되는데 특정한 중간대사과정에서 촉매작용을 하는 효소의 양적 부족이나 결핍, 기능적 이상이 있다면, 전구물질이 과다하게 축적되거나 생성물의 부족을 일으킨다. 전구물질인 유기산의 과다축적으로 혈중 유기산이 증가된 경우를 유기산혈증(organic acidemia)이라고 하며 소변 내의 유기산이 증가된 경우를 유기산뇨증(organic aciduria)이라고 하는데, 정상인의 경우에는 그 농도가 매우 낮아서 검사에서 거의 검출되지 않거나 매우 낮은 농도로 검출되므로 진단을 위한 검사로서 혈액 및 소변에서의 농도를 분석하게 된다.
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