[논문]시스템 분석을 통한 지질대사에서 울금의 약리작용

조한별; 김지영; 김민성; 안원근; 이장천

doi:10.14374/hfs.2018.26.3.237

시스템 분석을 통한 지질대사에서 울금의 약리작용
Pharmacological Systemic Analysis of Curcumae Radix in Lipid Metabolism 원문보기

大韓韓醫學方劑學會誌 = Herbal formula science, v.26 no.3, 2018년, pp.237 - 250

조한별 (부산대학교 한의학전문대학원) , 김지영 (부산대학교 한의학전문대학원) , 김민성 (부산대학교 한의학전문대학원) , 안원근 (부산대학교 한의학전문대학원) , 이장천 (부산대학교 한의학전문대학원)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : This study is a pharmacological network approach, aimed to identify the potential active compounds contained in Curcumae Radix, and their associated targets, to predict the various bio-reactions involved, and finally to establish the cornerstone for the deep-depth study of the representative mechanisms. Methods : The active compounds of Curcumae Radix have been identified using Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform. The UniProt database was used to collect each of information of all target proteins associated with the active compounds. To find the bio-metabolic processes associated with each target, the DAVID6.8 Gene Functional classifier tool was used. Compound-Target and Target-Pathway networks were analyzed via Cytoscape 3.40. Results : The target information from 32 potential active compounds of Curcumae Radix was collected through TCMSP analysis. The active compounds interact with 133 target genes engaging in total of 885 biological pathways. The most relevant pathway was the lipid-related metabolism, in which 3 representative active compounds were naringenin, oleic acid, and ${\beta}-sitosterol$. The mostly targeted proteins in the lipid pathway were ApoB, AKT1 and PPAR. Conclusions : The pharmacological network analysis is convenient approach to predict the overall metabolic mechanisms in medicinal herb research, which can reduce the processes of various experimental trial and error and provide key clues that can be used to validate and experimentally verify the core compounds.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

AKT1은 지질과 단백질 간의 상호작용에서 필수적인 단백질로 최근에 보고되었으며³⁹⁾, 또한 curcumin에 의한 항암효과에 관여한다40. 그러므로 본 연구에서는 울금의 활성성분에 의한 ApoB와 AKT1 발현 억제효과 및 지질 관련 대사 조절의 가능성을 보여 준다. PPAR은 핵호르몬 수용체로서 지방산의 산화와 포도당 대사 등에 관여하는 다양한 유전자들의 발현을 조절하며, 염증반응과 동맥경화증을 완화시키는 역할을 한다.
한약재 울금은 전체 추출물 또는 대표적인 성분 물질에 대한 연구 위주로 수행되어 왔고 울금에 존재하는 다양한 잠재 활성 성분과 그에 관련된 타겟 유전자에 대한 대규모 상관관계에 대한 연구는 거의 없다. 본 연구는 네트워크 약리학적 접근으로 울금에 포함된 다양한 잠재적 약리 성분 및 관련 타겟을 규명하여 연관된 생체 반응들을 예측하며, 그 중 대표적인 작용 기전에 대한 심도 깊은 연구를 진행하기 위한 초석을 마련하고자 하였다.

제안 방법

2. 이 중에서 가장 많은 72개의 타겟이 포함된 지질과 관련된 추가 네트워크 분석을 진행하였다.
Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform(TCMSP, http://ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php)을 이용하여 울금의 활성 성분을 분석하였다^24,25). 전체적인 분석 흐름도는 Fig.
울금의 다양한 활성성분과 타겟 단백질들과의 관련성을 알아보기 위해 생체대사에 관한 네트워크(TargetPathway network, T-P network)를 분석하였다. 가장 많은 타겟이 포함된 생물학적 대사과정을 선별하여 분석된 성분과 수집된 타겟에 대한 네트워크(Compound-Target network, C-T network)을 분석하였다. 본 네트워크 분석은 Cytoscape 3.
1에서 보여 준다. 약물의 흡수와 분포, 대사, 배설(ADME, absorption, distribution, metabolism,extraction)을 고려한 약리화(Drug-Likeness, DL), 생리활성도(Oral Bioactivity, OB), 장내 흡수도(Caco-2 permeability, Caco-2) 값을 척도로 설정하여 스크리닝을 진행 하였다. DL 값은 생체 내에서 예측되는 약리 활성에 대한 값으로 높은 DL수치는 약리 효과가 높다²⁶⁾.
울금의 다양한 활성성분과 타겟 단백질들과의 관련성을 알아보기 위해 생체대사에 관한 네트워크(TargetPathway network, T-P network)를 분석하였다. 가장 많은 타겟이 포함된 생물학적 대사과정을 선별하여 분석된 성분과 수집된 타겟에 대한 네트워크(Compound-Target network, C-T network)을 분석하였다.
4 미만은 제외하였다. 이와 같이 3가지 척도로 분석된 활성성분 외에, 기존의 논문³¹⁾에서 대표성분으로 언급된 curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin도 포함하여 필터링을 진행하였다.

대상 데이터

1. 본 연구에서는 울금의 잠재적인 66개의 활성성분과 추가한 3개의 활성성분 중 타겟정보가 있는 32개의 활성성분과 연관된 133개의 타겟을 확보하였다.
TCMSP 분석에서 OB는 30% 이상, caco-2는 -0.4 이상 DL은 0.10 이상으로 설정하여 66개의 활성성분이 확보되었고 추가된 세가지 대표성분을 더하여 총 69개의 활성성분으로 타겟정보를 수집하였다(Table 1).
가장 많은 타겟이 포함된 생물학적 대사과정을 선별하여 분석된 성분과 수집된 타겟에 대한 네트워크(Compound-Target network, C-T network)을 분석하였다. 본 네트워크 분석은 Cytoscape 3.4.0(http://www.cytoscape.org)를 이용하였다^24,30).
활성성분과 연관된 모든 타겟 단백질은 UniProtdatabase(http://www.uniprot.org)를 이용하여 각각의 정보를 확보하였다. 각 단백질에 연관된 생체대사 과정을 찾기 위하여 DAVID 6.

이론/모형

org)를 이용하여 각각의 정보를 확보하였다. 각 단백질에 연관된 생체대사 과정을 찾기 위하여 DAVID 6.8 Gene Functional Classification Tool을 사용하였고 P값은 0.01 미만으로 설정하였으며, Benjamini-Hochberg 방법으로 P 값을 보정하였다^24,29).

성능/효과

3. 주요 활성성분으로 나린제닌과 올레인산, 시토스테롤을 확보하였고 주요 타겟으로 아포단백B와 AKT1, PPAR을 선별 할 수 있었다.
4. 이와 같은 결과들을 조합해 보면, 한약재 울금의 주요 활성성분을 통해 고지혈증과 같은 이상지질혈증의 개선 효과를 예측 할 수 있고, 주요 타겟을 선정하여 실험적 검증을 진행 할 수 있는 기반을 마련하였다.
이는 울금에 대한 기존의 연구 결과를 뒷받침해 주는 의미있는 결과이다. 가장 높은 관련성을 보인 과정은 지질 관련 대사였고, 그 중 3개 이상의 과정에 관여하는 유전자가 72개 중 41개로 나타났다. 가장 많이 관여된 타겟은 아포단백 B (Apo B)로 21번, 그 다음으로 AKT1이 18번으로 두번째, 세번째로는 peroxisome proliferator-activated receptor-α(PPAR-A)가 15번으로 분석되었다 (Fig.
3B). 나린제닌과 올레인산은 각각 37개, 48개의 타겟에 관여하며, 두 활성성분은 22% 이상의 타겟을 공유함으로써 서로 약리적으로 상호보완 효과를 가질 수 있을 것으로 예측된다. β-시토스테롤은 38개의 타겟에 관여하는 것으로 분석되었다.
성분 분석 결과에서 보면 지질대사에 관여하는 대표 활성성분은 나린제닌 (C53, naringenin), 올레인산 (C55, oleic acid), β-시토스테롤 (C28, β-sitosterol)이었다 (Fig. 3B).
전체 69개의 잠재적 활성성분 중 32개의 활성성분에서 중복된 것을 제외하여 133개의 타겟이 수집되었고 (table 2), 이러한 타겟 유전자들은 David 6.8(Gene Functional Classification Tool)을 이용하여 885개의 생물학적 과정에 관여하는 것으로 분석되었다. 이 중에서 상대적으로 유전자가 많은 생물학적 과정을 그룹화하여 보면, 지질대사 (n=72), 증식/성장 (n=66), 세포사멸 (n=52), 분화 (n=49), 면역/염증 (n=43), 산화 (n=37) 관련 과정으로 분류되었다(Fig.

후속연구

기존 문헌에서 보여 준 바와 같이 본 TCMSP 분석을 통해 밝혀진 한약재 울금의 활성 성분 중 특히 지질 대사에 관여하는 것으로 분석된 나린제닌과 올레인산, β-시토스테롤이 지질의 대사,신생 합성, 흡수 등 다양한 기전에 작용하여 이상지질혈증과 같은 대사 증후군을 개선시키고, 더 나아가 동맥경화증, 심혈관계 질환의 유발률을 낮추는 효과를 기대 할 수 있다.
물론 최종적으로 선별된 성분들과 선정 유전자간의 약리 효능은 세포와 동물을 이용한 실험적 연구가 필요하다. 다시 말해서 네트워크 약리학적 분석은 특정 약재에 존재하는 활성물질의 핵심 작용 기전을 보다 용이하게 찾아내고, 주요 타겟을 선정해 냄으로써 기존의 단일 성분에 대한 단일 타겟과 같은 접근보다 더 효율적으로 성분 간 상호보완 효과 및 유전자간 상호작용 효과 등을 예측해 봄으로써 다양한 실험적 시행착오의 과정을 줄이고 핵심 요소를 선별하여 실험적으로 검증 할 수 있는 주요 단서를 제공 할 수 있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	서구화된 식생활을 비롯한 생활습관과 교통수단의 발달은 건강에 어떤 영향을 미치는가?	서구화된 식생활을 비롯한 생활습관과 교통수단의 발달과 같은 현대인이 처한 환경적인 요인은 편리한 이면에 건강에 유해한 영향을 미치는 경우도 많다. 과도한 지방의 축적이 혈중 지질 대사의 이상을 초래하여 이상지질혈증(dyslipidemia), 특히 고지혈증(hyperlipidemia)을 유발한다1). 이는 대사증후군 구성요소의 하나이며, 혈중지질농도를 저하시키기 위해 약물 복용 환자의 수가 증가함에 따라 건강보험공단의 재정악화의 주된 원인이 되고 있다.
	천연물을 원료로 하는 한약의 특징은 무엇인가?	스타틴제는 효과적으로 혈중 지질 농도를 낮추는 반면 다양한 부작용 및 내성의 문제를 동반 하는데 대표적인 부작용으로는 근육병증 및 횡문근 융해와 같은 이상 반응이 보고되었고3,4), 가족성 고지혈증과 같은 유전변이에 의한 이상지질혈증에는 효과가 미미한 것으로 보고되었다5). 천연물을 원료로 하는 한약은 대부분 독성이 없거나 약하며, 서양의학의 화학 합성 약품의 독성에 비해 비교적 약하여 장기적으로 복용환자에게는 더욱 효율적이다.
	스타틴제의 특징은 무엇인가?	현재까지 스타틴 계열의 약물이 혈중 지질강하제로 가장 광범위하게 사용되어 왔다. 스타틴제는 효과적으로 혈중 지질 농도를 낮추는 반면 다양한 부작용 및 내성의 문제를 동반 하는데 대표적인 부작용으로는 근육병증 및 횡문근 융해와 같은 이상 반응이 보고되었고3,4), 가족성 고지혈증과 같은 유전변이에 의한 이상지질혈증에는 효과가 미미한 것으로 보고되었다5). 천연물을 원료로 하는 한약은 대부분 독성이 없거나 약하며, 서양의학의 화학 합성 약품의 독성에 비해 비교적 약하여 장기적으로 복용환자에게는 더욱 효율적이다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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