[논문]오가피열매 주정추출물, DHP1501의 ACE 억제 및 eNOS 활성화를 통한 항고혈압 효능

김하늘; 김혜민; 장준희; 윤경은; 이영근; 백남인; 이대영; 정인호

오가피열매 주정추출물, DHP1501의 ACE 억제 및 eNOS 활성화를 통한 항고혈압 효능
Anti-hypertensive Effects of DHP1501, Ethanolic Extracts from Eleutherococcus sessiliflorus Fruits, via Inhibition of Angiotensin Converting Enzyme and Activation of Endothelial Nitric Oxide Synthase 원문보기

생약학회지, v.49 no.3, 2018년, pp.240 - 245

김하늘 (대화제약(주)) , 김혜민 (대화제약(주)) , 장준희 (대화제약(주)) , 윤경은 (대화제약(주)) , 이영근 (경희대학교 생명공학원) , 백남인 (경희대학교 생명공학원) , 이대영 (농촌진흥청 국립원예특작과학원 인삼특작이용팀) , 정인호 (대화제약(주))

Abstract ▼ AI-Helper

The fruits of Eleutherococcus sessiliflorus (Rupr. & Maxim.) S. Y. Hu (Araliaceae), as edible fruits, were traditionally used for ingredients of wine or tea in Eastern Asia. In addition to, the fruits of E. sessiliflorus were known for having antioxidant and anti-inflammatory effects. Recently, we investigated that the ethanolic extracts of E. sessiliflorus fruits (DHP1501) have effects on hypertension via vasorelaxation and decrease of blood pressure. In the present study, we investigated that the gene and protein expression levels of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) was increased by treatment of DHP1501 in HUVECs. Moreover, we confirmed the angiotensin converting enzyme inhibitory activity of DHP1501 through in vitro tasks. Therefore, DHP1501 could be a candidate of functional food for alleviating hypertension.

주제어

표/그림 (5)

표 Table I. Sequence of the primers used for quantitative real-time PCR
그림 Fig. 1. Effects of the DHP1501 (0.2, 2, 20, 200, 500 and 1000 μg/mL) on cell viability in HUVECs.
그림 Fig. 2. Effects of the DHP1501 (200 μg/mL) on the expression levels of eNOS in the HUVECs.
그림 Fig. 3. Effects of the DHP1501 (200 μg/mL) on the expression levels of eNOS in the HUVECs.
그림 Fig. 4. ACE inhibitory effects of DHP1501 (2, 20 and 200 μg/mL).

AI 본문요약
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문제 정의

따라서, 본 연구에서는 오가피 열매 추출물의 혈관 확장 및 항고혈압 작용 기전을 검증하기 위해 Quantitative Real Time PCR(qRT-PCR)을 통한 eNOS의 유전자 발현 및 Western blot을 통한 eNOS의 단백질 발현 변화를 평가하였으며, 혈압 강하 작용에 대한 기전을 규명하고자 오가피 열매 추출물 처리 시 ACE 활성 억제 여부를 평가하였다.
본 연구에서는 DHP1501(오가피열매50%주정추출물건조엑스)의 항고혈압 기전을 qRT-PCR, Western blot 및 ACE inhibition assay를 통해 확인하고자 하였다. 이를 통해 eNOS발현 증가를 통한 혈관 확장 작용 및 ACE 활성 저해 작용에 의한 혈압 강하 작용을 확인하였으며, 이는 선행 연구를 통해 확인된 SHRs에서 DHP1501의 수축기 및 이완기 혈압 강하 작용에 대한 기전을 명확하게 규명한 결과로 판단된다.
이를 통해 eNOS발현 증가를 통한 혈관 확장 작용 및 ACE 활성 저해 작용에 의한 혈압 강하 작용을 확인하였으며, 이는 선행 연구를 통해 확인된 SHRs에서 DHP1501의 수축기 및 이완기 혈압 강하 작용에 대한 기전을 명확하게 규명한 결과로 판단된다. 상기의 결과를 통해 오가피 열매의 항고혈압 효능 및 새로운 소재로서의 개발 가능성을 확인하였다. 또한, 본 원료가 식품공전에 등재된 식용 가능한 소재임을 고려할 때 여러 부작용이 보고된 기존 고혈압 치료제들을 보완할 수 있는 소재로 활용될 수 있으며, 특히 혈압 저하에 도움을 줄 수 있는 건강기능식품으로의 개발이 가능한 소재로 활용가치가 풍부하다고 사료된다.

제안 방법

− ACE inhibition assay를 수행하여 DHP1501의 처리가 직접적으로 ACE 활성을 저해하는지 평가하였다.
− DHP1501의 NO생성 증가에 따른 혈관 확장 작용의 기전을 규명하기 위해먼저 HUVECs에서 eNOS의 유전자 발현 변화를 평가하였다.
− HUVECs는 EGMTM -2 Medium과 EGMTM -2 Single QuotsTM kit를 혼합한 배지를 사용하여 37°C, 5% CO2조건으로 배양하였으며, 4일 주기로 계대배양하여 실험을 진행하였다.
− HUVECs를 6 well plate에 1×105cells/mL의 농도로 균질하게 3 mL를 처리한 뒤 72시간 37°C, 5% CO2조건에서 배양 후 각 군별로 3, 6, 9, 12시간 동안 시험물질(200 μg/mL)이 희석된 배지를 처리하였다.
− Reverse Transcriptase kit을 이용하여 총 부피 20 μL 중 template RNA의 양이 1μg 되도록 설정한 뒤, 시료를 42°C 15분, 95°C 3분간 처리하여 cDNA를 합성하였다.
− 시험물질 처리에 의하여 HUVECs 의 세포활성도(Cell viability) 변화를 평가하기 위해 EZCytox kit를 사용하였다.
24시간 후 membrane을 Tris-buffered saline/ Tween 20으로 5회 세척한 뒤 1:2000으로 희석한 2차 항체로 2시간 동안 배양하였다. 2시간 후 membrane에 enhanced chemiluminescence를 처리한 뒤 Davinch-chemi ^TM를 이용하여 분석하였다.
세포 활성도 평가를 위한 EZ-Cytox kit는 DOGENBIO(Seoul, Korea)에서 구입하였으며, 흡광도 측정은 TECAN(Männedorf, Switzerland)의 SPARK 10M 기기를 이용하였다. RNA 정제는 GeneAll(Seoul, Korea)의 Ribospin kit를, PCR 실험에는 Qiagen(Hilden, Germany)의 Reverse Transcriptase kit 및 SYBR reagent를 사용하였으며, Qiagen의 Rotor-Gene Q 기기를 이용하여 유전자 발현 변화를 측정하였다. Western blot 샘플 제작을 위하여 Roche(Basel, Switzerland)의 Protease Inhibitor Cocktail과 Sigma Aldrich(Saint Louis, MO, USA)의 RIPA buffer를 사용하였고, Thermofisher Scientific (Waltham, MA, USA)의 Pierce ^TM BCA Protein assay kit를 사용하여 단백질 정량을 수행하였다.
RNA 정제는 GeneAll(Seoul, Korea)의 Ribospin kit를, PCR 실험에는 Qiagen(Hilden, Germany)의 Reverse Transcriptase kit 및 SYBR reagent를 사용하였으며, Qiagen의 Rotor-Gene Q 기기를 이용하여 유전자 발현 변화를 측정하였다. Western blot 샘플 제작을 위하여 Roche(Basel, Switzerland)의 Protease Inhibitor Cocktail과 Sigma Aldrich(Saint Louis, MO, USA)의 RIPA buffer를 사용하였고, Thermofisher Scientific (Waltham, MA, USA)의 Pierce ^TM BCA Protein assay kit를 사용하여 단백질 정량을 수행하였다. Western blot 실험 수행에 사용된 anti-eNOS는 Cell Signaling Technology(Danvers, MA, USA)에서, anti-β-actin 및 goat-anti-rabbit IgG는 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA, USA)에서, enhanced chemiluminescence는 Amersharm(Little Chalfont, England)에서 구입하였으며, 단백질 발현 변화는 DavinchK(Seoul, Korea)의 Davinch-chemi ^TM 기기로 측정하였다.
qRT-PCR 과정은 Rotor-Gene Q 기기를 이용하여 수행하였으며, denaturation을 95°C 5분간 진행 후, PCR cycle을 95°C 15초, 55°C 15초, 72°C 20초로 설정하여 40 cycle을 진행하였다.
− Reverse Transcriptase kit을 이용하여 총 부피 20 μL 중 template RNA의 양이 1μg 되도록 설정한 뒤, 시료를 42°C 15분, 95°C 3분간 처리하여 cDNA를 합성하였다. qRT-PCR은 SYBR reagent을 이용하여 진행하였다. qRT-PCR 과정은 Rotor-Gene Q 기기를 이용하여 수행하였으며, denaturation을 95°C 5분간 진행 후, PCR cycle을 95°C 15초, 55°C 15초, 72°C 20초로 설정하여 40 cycle을 진행하였다.
수집한 세포를 Protease Inhibitor Cocktail 1 tablet을 50 mL의 RIPA buffer로 희석하여 각 well에 300μL 20분간 처리하였다. 다음으로 14,000rpm에서 5분간 원심분리 후 상층액을 취하여 Pierce TM BCA Protein assay kit를 사용하여 단백질을 정량하였다. 다음으로, 단백질(10μg)을 SDS-polyacrylamide gel (10%)에 loading 후 전기영동을 실시하였다.
다음으로, 단백질(10μg)을 SDS-polyacrylamide gel (10%)에 loading 후 전기영동을 실시하였다.
다음으로, 시험물질(0.2, 2, 20, 200, 500, 1000 μg/mL)이 희석된 배지로 교체한 후 24시간 37°C, 5% CO2의 조건으로 배양하였다.
배양 후, 각 well에 20μL의 EZ-cytox 용액을 첨가하여 4시간 배양한 뒤 450nm에서 흡광도를 측정하여 세포 활성도를 산출하였다.
조건에서 배양 후 각 군별로 3, 6, 9, 12시간 동안 시험물질(200 μg/mL)이 희석된 배지를 처리하였다. 배양이 끝난 후 시험물질을 처리한 세포에서 순수한 RNA를 정제하기 위해 Ribospin kit를 이용하였다. 400μL의 인산완충용액 (Phosphate buffered saline, PBS)으로 1회 세척 후 세포를 수집하여 3,000 rpm으로 5분간 원심분리 후 상층액을 제거하였다.
상기의 결과를 고려하여, DHP1501 9시간 동안 처리한 HUVECs에서 eNOS의 단백질 발현 변화를 평가하였다. 실험 결과, DHP1501을 9시간 동안 처리한 샘플에서 eNOS 단백질 발현 역시 유의적으로 증가한 것을 확인하였다 (p<0.
세포 활성도 평가를 위한 EZ-Cytox kit는 DOGENBIO(Seoul, Korea)에서 구입하였으며, 흡광도 측정은 TECAN(Männedorf, Switzerland)의 SPARK 10M 기기를 이용하였다.
실험군은 2, 20, 200 μg/mL 농도로 희석된 DHP1501 10μL, 12.5mM hippuryl-histidylleucine 100μL, 0.1 M sodium borate buffer 40μL를 혼합하여 5분간 배양하였으며, 대조군은 DHP1501 대신 조효소액 10μL를, 양성대조군은 10μg/mL 농도로 희석된 ACE 저해제 enalapril 10 μL를 혼합하여 5분간 배양하였다.
오가피 열매를 50% 주정으로 70°C에서 6시간 동안 1차 추출한 후 70°C에서 3시간동안 2차 추출하였다.
이러한 결과를 토대로, DHP1501 처리 농도를 200μg/mL으로 설정하여 실험을 수행하였다.

대상 데이터

− 혈관내피세포(Human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)는 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)에서 구입하였다.
Western blot 실험 수행에 사용된 anti-eNOS는 Cell Signaling Technology(Danvers, MA, USA)에서, anti-β-actin 및 goat-anti-rabbit IgG는 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA, USA)에서, enhanced chemiluminescence는 Amersharm(Little Chalfont, England)에서 구입하였으며, 단백질 발현 변화는 DavinchK(Seoul, Korea)의 Davinch-chemi ^TM 기기로 측정하였다. ACE 억제 활성을 평가에 사용된 rabbit lung acetone powder, hippuryl-histidyl-leucine과 양성대조군으로 사용된 enalapril은 Sigma Aldrich에서 구입하였으며, 흡광도 측정을 위하여 Agilent Technologies(Santa Clara, CA, USA)의 UVspectrophotometer를 사용하였다. 그 외 다른 모든 시료는 시중에서 구할 수 있는 최상 등급의 제품을 사용하였다.
Western blot 실험 수행에 사용된 anti-eNOS는 Cell Signaling Technology(Danvers, MA, USA)에서, anti-β-actin 및 goat-anti-rabbit IgG는 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA, USA)에서, enhanced chemiluminescence는 Amersharm(Little Chalfont, England)에서 구입하였으며, 단백질 발현 변화는 DavinchK(Seoul, Korea)의 Davinch-chemi TM 기기로 측정하였다.
ACE 억제 활성을 평가에 사용된 rabbit lung acetone powder, hippuryl-histidyl-leucine과 양성대조군으로 사용된 enalapril은 Sigma Aldrich에서 구입하였으며, 흡광도 측정을 위하여 Agilent Technologies(Santa Clara, CA, USA)의 UVspectrophotometer를 사용하였다. 그 외 다른 모든 시료는 시중에서 구할 수 있는 최상 등급의 제품을 사용하였다.
다음으로, 80-90°C에서 1시간 동안 멸균처리 후 최종적으로 -30°C에서 100 mTorr 압력으로 24시간 동안 동결건조를 수행하여 수득한 DHP1501(오가피열매50%주정추출물건조엑스)을 실험에 사용하였다.
− 혈관내피세포(Human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)는 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)에서 구입하였다. 세포 배양 배지는 Lonza(Basel, Switzerland)의 EGM ^TM -2 Medium과 EGM ^TM -2 Single Quots ^TM kit를 혼합하여 사용하였다. 세포 활성도 평가를 위한 EZ-Cytox kit는 DOGENBIO(Seoul, Korea)에서 구입하였으며, 흡광도 측정은 TECAN(Männedorf, Switzerland)의 SPARK 10M 기기를 이용하였다.

데이터처리

)로 나타내었다. Cell viability assay, qRT-PCR 및 ACE inhibition assay 실험 결과는 일원분산분석(One-way Analysis of variance, One-way ANOVA)을 이용하여 통계 처리하였고, Student-t-test를 이용하여 95% 신뢰 수준 이하에서 군간 유의성 검정을 실시하였다. Western blot 실험 결과는 student-t-test를 이용하여 통계 처리하였고, Mann-Whitney방법을 이용하여 95% 신뢰 수준 이하에서 군간 유의성 검정을 실시하였다.
Cell viability assay, qRT-PCR 및 ACE inhibition assay 실험 결과는 일원분산분석(One-way Analysis of variance, One-way ANOVA)을 이용하여 통계 처리하였고, Student-t-test를 이용하여 95% 신뢰 수준 이하에서 군간 유의성 검정을 실시하였다. Western blot 실험 결과는 student-t-test를 이용하여 통계 처리하였고, Mann-Whitney방법을 이용하여 95% 신뢰 수준 이하에서 군간 유의성 검정을 실시하였다.

이론/모형

− HUVECs에서 DHP1501 처리에 의한 세포 활성도에 미치는 영향을 확인하기 위하여 Cell viability assay를 실시하였다.

성능/효과

− 본 실험에서 사용한 오가피 열매는 강원도 정선에서 재배되었으며, 경희대학교 생명공학원 백남인 교수가 감별하였다.
0.2, 2, 20, 200, 500, 1000 μg/ mL 농도 처리 시 HUVECs의 세포 활성도는 각 101.30± 7.237, 95.97±3.488, 99.67±7.727, 103.90±6.669, 53.48± 9.655, 18.40±1.111%이었다(Fig. 1).
200μg/mL의 DHP1501을 각 3, 6, 9, 12시간 처리 후수집한 샘플의 eNOS 유전자 발현 변화량을 측정한 결과, 9, 12시간 처리 후 수집한 샘플에서 대조군 대비 유의적인 eNOS 유전자 발현 증가가 관찰되었다(p<0.001, Fig. 2).
6) 최근 보건복지부 발표에 따르면 고혈압 유병률은 약 29.1%로, 이는 당뇨병, 고콜레스 테롤혈증 등 다른 만성질환에 비해 약 1.5~4배 높은 수치이다.⁶⁾ 뿐만 아니라, 고령화의 가속으로 인하여 향후 고혈압 유병률이 점차 증가할 것으로 예상되며,⁷⁾ 이는 심각한 보건 사회적 문제를 초래할 것으로 사료된다.
본 연구진은 선행 연구를 통해 오가피 열매 추출물의 micropig 관상동맥에서의 혈관 확장 효능과 선천성고혈압동물모델(Spontaneously hypertensive rats, SHRs)에서 혈압 강하 효능 및 혈장 중 ACE의 함량 감소를 확인하였다.²⁰⁾ 혈압 상승과 관련된 요인으로는 혈관내피산화질소합성효소 (Endothelial nitric oxide synthase, eNOS)와 ACE 등이 있으며,^20-22) 이 중 eNOS는 혈관 내피에서 미량 발현되는 혈관의 산화질소(Nitric oxide, NO) 생성 작용을 수행하는 효소로, 이를 통해 혈압 강하 작용을 유도할 수 있다.
실험 결과 DHP1501 0.2-200μg/mL 농도에서는 세포 활성도에 영향을 주지 않았으며, 500 및 1000 μg/mL 농도의 DHP1501은 세포 활성도를 유의적으로 저해하였다(p<0.001, Fig. 1).
실험 결과, DHP1501를 200μg/mL 농도로 처리한 실험군에서 대조군 대비 43.95±4.517%의 ACE 활성을 나타냈으며, 양성대조군 수준 정도의 ACE 활성 억제능에는 미치지 못하였으나 대조군에 비하여 유의적으로 ACE 활성이 저해됨을 확인하였다(p<0.05, Fig. 4).
실험 결과, DHP1501을 9시간 동안 처리한 샘플에서 eNOS 단백질 발현 역시 유의적으로 증가한 것을 확인하였다 (p<0.05, Fig. 3).
4). 이는 DHP1501 투여한 SHRs에서 확인된 혈압 강하 작용 및 혈장 중 ACE 농도가 감소한 선행 연구 결과를 종합하여 고려해 볼 때, DHP1501가 ACE 활성을 억제하여 실험동물의 혈압 강하 작용을 유도하는 것이라 사료된다.²⁰⁾
본 연구에서는 DHP1501(오가피열매50%주정추출물건조엑스)의 항고혈압 기전을 qRT-PCR, Western blot 및 ACE inhibition assay를 통해 확인하고자 하였다. 이를 통해 eNOS발현 증가를 통한 혈관 확장 작용 및 ACE 활성 저해 작용에 의한 혈압 강하 작용을 확인하였으며, 이는 선행 연구를 통해 확인된 SHRs에서 DHP1501의 수축기 및 이완기 혈압 강하 작용에 대한 기전을 명확하게 규명한 결과로 판단된다. 상기의 결과를 통해 오가피 열매의 항고혈압 효능 및 새로운 소재로서의 개발 가능성을 확인하였다.

후속연구

상기의 결과를 통해 오가피 열매의 항고혈압 효능 및 새로운 소재로서의 개발 가능성을 확인하였다. 또한, 본 원료가 식품공전에 등재된 식용 가능한 소재임을 고려할 때 여러 부작용이 보고된 기존 고혈압 치료제들을 보완할 수 있는 소재로 활용될 수 있으며, 특히 혈압 저하에 도움을 줄 수 있는 건강기능식품으로의 개발이 가능한 소재로 활용가치가 풍부하다고 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	고혈압은 무엇인가?	고혈압은 대표적인 성인 만성질환으로, 수축기 혈압 140mmHg, 이완기 혈압 90mmHg 이상인 경우를 말하며 뇌졸중, 심장마비, 신부전, 부정맥, 심근경색, 혈관성 치매 등 치명적인 질환을 유발하는 원인 중 하나이다.1-3) 고혈압은 일차(본태성) 고혈압 및 이차 고혈압으로 분류되는데,4) 환자 중 90~95%는 생활 습관 또는 유전적 요인에 기인한 본태성 고혈압이다.
	고혈압은 어떠한 질병을 유발하는가?	고혈압은 대표적인 성인 만성질환으로, 수축기 혈압 140mmHg, 이완기 혈압 90mmHg 이상인 경우를 말하며 뇌졸중, 심장마비, 신부전, 부정맥, 심근경색, 혈관성 치매 등 치명적인 질환을 유발하는 원인 중 하나이다.1-3) 고혈압은 일차(본태성) 고혈압 및 이차 고혈압으로 분류되는데,4) 환자 중 90~95%는 생활 습관 또는 유전적 요인에 기인한 본태성 고혈압이다.
	captopril, enalapril의 부작용은 무엇인가?	지금까지 개발된 고혈압 치료제는 captopril, enalapril로 대표되는 안지오텐신 전환효소(Angiotensin converting enzyme, ACE) 억제제가 있으며, 이외에도 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 통로 차단제, β 길항제, thiazide 이뇨제, loop 이뇨제 등이 있다.8) 하지만, 앞서 언급한 고혈압 치료제들은 여러 부작용(adverse effects)이 보고되어 있으며, 공통적으로 저혈압, 현기증, 부종 등이 나타난다고 알려져 있다.9) 그 중 ACE 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제는 고칼륨혈증, 신장 장애 등 위해 작용이 보고되었으며,10) 특히 안지오텐신 수용체 차단제는 임산부가 복용 시 태아의 발달 장애를 초래 할 수 있다는 연구 결과가 보고된 바 있다.

참고문헌 (23)

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저자의 다른 논문 :

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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