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방사선 모사 미생물 유래 리보솜 스트레스에 의한 대장암 스페로이드 구조 결함 유발

Structural Disorganization of Intestinal Tumor Spheroid by Microbial Ribotoxins

Microbiology and biotechnology letters = 한국미생물·생명공학회지 v.47 no.1 , 2019년, pp.164 - 171  
김주일 (부산대학교 의과학과 ) ;  김중곤 ( 부산대학교 의과학과 ) ;  유미라 ( 부산대학교 의과학과 ) ;  문유석 ( 부산대학교 의과학과)
초록

기존에는 방사선 요법은 효과에 비해 소화기 점막 궤양 등 부작용이 많다. 본 연구는 방사선의 작용을 모사하는 방사선 모사 미생물 유래 리보솜 스트레스 반응을 이용하여 방사선 치료의 한계를 대체할 기전적 방법을 모색하고자 한다. 암 치료의 평가를 위해서 대장암의 비균질적인 세포구성, 종양줄기세포 및 주위 미세환경 및 배양 기질 등의 상호작용을 고려할 수 있는 소화기암 스페로이드를 이용하였다. 대조군 대장암 스페로이드에 비해서 리보솜 스트레스하에서는 스페로이드 구조가 상대적으로 큰 군집을 형성하였다. 하지만 이는 구조 자체가 매우 섬긴 세포간 구성을 가진 스페로이드였으며 스페로이드 형성과정의 크기 수축은 대조군에 비해 매우 느리게 나타났다. 대조군은 강하게 뭉친 소규모 클러스트의 집합체가 최종적으로 스페로이드를 형성하여 물리적 손상을 받아도 단단한 소규모 클러스트는 유지되나 리보솜 스트레스 하에서는 물리적 손상에 의해 형태가 파손 후에는 스페로이드 형성이 거의 일어나지 않았다. 기전적으로 리보솜 스트레스 하에서 암세포의 군집하는 이동속도는 매우 느렸으며, 뭉치더라도 세포-세포간 접합부위가 상대적으로 적었다. 이 대장암 스페로이드를 이종 및 동종 이식을 통해 동물에서 증식 시 종양 조직 형성이 매우 억제되었으며, 형성이 되어도 세포-세포간 접합에 핵심단백질인 E-cadherin의 발현이 매우 감소 됨을 알 수 있었다. 결론적으로 방사선 모사 미생물 유래 리보솜 스트레스는 종양 스페로이드 세포 이동 및 접합을 저해하여 3차원 구조 형성 결함을 유발하였으며, 향후 방사선을 대체하여 약물적으로 방사선 항암효과를 구현하는 기반을 제공한다.

Abstract

Radiation therapy has many side effects, such as digestive mucosal ulcers, without regard to its efficacy. The purpose of this study is to address an alternative method to replace the limitation of radiation therapy using radiomimetic microbial ribotoxins. In the evaluation of cancer therapy, we analyzed the formation of colorectal cancer (CRC) cell spheroids, which can take into account the heterogeneous cellular constitution, tumor stem cells, and the surrounding microenvironment. Ribotoxic stress interfered with the spheroid structure composed of relatively small clusters. Spheroids under ribotoxic stress were structurally sparse and their shrinkage was very slow. In the control group, the clusters of strongly aggregated cells were resistant to physical stress, but the ribotoxic stress-exposed spheroids were easily broken up by the physical stress. Moreover, the ribosome-insulted CRC cells slowly migrated to form clusters and the cell-cell junctional points in the ribosome-insulted spheroids were rarer than those in the control CRC spheroid. Moreover, levels of the cell-to-cell junctional protein E-cadherin were suppressed by ribotoxic stress in both allograft and xenograft spheroids. In conclusion, the radiomimetic microbial ribotoxins induced structural defects in CRC cell spheroids via retardation of migration and cell-cell junction in the formation of three-dimensional structures, and provides a basis for the mechanism of pharmacological radiomimetic anticancer actions as an alternate to radiotherapy against cancer.

주제어

#Cancer spheroid   #colorectal cancer cell   #radiation   #ribosomal stress  

본문요약 

문제 정의
  • 본 연구에서는 대장암 세포주의 3차원 스페로이드 구조체를 대상으로 하여 방사선의 작용을 모사하는 방사선 모사 리보솜 스트레스 반응을 이용하여 종양 제어 효과를 검토하고자 한다.

    현재, 필요 성장인자 및 필수 영양분 등의 다양한 배양 배지 조성에 따른 다양한 생체 유사 스페로이드 배양세포들이 보고되어 있다. 본 연구에서는 대장암 세포주의 3차원 스페로이드 구조체를 대상으로 하여 방사선의 작용을 모사하는 방사선 모사 리보솜 스트레스 반응을 이용하여 종양 제어 효과를 검토하고자 한다. 특히 이들 대장암 스페로이드 형성 시 조직의 세포이동 및 세포간 구조의 변화를 파악하여 향후 방사선 치료의 한계를 극복하여 화학적 리보솜 스트레스 반응을 이용하여 암 치료 가능성을 평가하고자 한다.

가설 설정
  • Fig. 1의 구성을 바탕으로 느린 이동에 따른 느슨한 구조물이 형성 될 수 있다는 가설을 바탕으로 고배율과 스페로이드를 고정 염색하여 내부 구성을 자세하게 관찰하였다.

    Fig. 1의 구성을 바탕으로 느린 이동에 따른 느슨한 구조물이 형성 될 수 있다는 가설을 바탕으로 고배율과 스페로이드를 고정 염색하여 내부 구성을 자세하게 관찰하였다. 이들 클러스트를 높은 해상도의 관찰을 해보면 단위 면적 당 세포의 밀도를 정성적으로 볼 수 있다.

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질의응답 

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핵심어 질문 논문에서 추출한 답변
악성고형물인 종양
악성고형물인 종양의 특징은 무엇인가?
암세포 주변의 미세환경 및 간질세포와의 상호작용을 통해 종양 특이 증식 및 생존 신호가 전달되는 복잡 계를 대표하는 비균질적 병태 구조물이다

악성고형물인 종양은 암세포 주변의 미세환경 및 간질세포와의 상호작용을 통해 종양 특이 증식 및 생존 신호가 전달되는 복잡 계를 대표하는 비균질적 병태 구조물이다[1]. 특히 대장암은 다른 고형 암의 발병원인에 비해 유전적 요인보다는 산발적인 요인(sporadic factor)이 75%를 차지한다 [2−4].

방사선의 특이적인 작용
종양 극복을 위해, 방사선의 특이적인 작용에 대한 암세포의 이해와 함께 필요한 지식은 무엇인가?
조직의 구조적인 형태, 종양 주변의 면역, 신경, 혈관 등의 미세 환경, 그리고 고형암 구성 조직의 비균질적인 특질도 종양을 극복하는데 매우 중요하다.

암 치료에 있어 방사선의 특이적인 작용에 대한 생물학적 이해는 이를 기반으로 효율적인 방사선 대체 치료연구에서도 매우 중요한 사안이다. 현대의 암 표적에 있어 암세포 자체와 함께 조직의 구조적인 형태, 종양 주변의 면역, 신경, 혈관 등의 미세 환경, 그리고 고형암 구성 조직의 비균질적인 특질도 종양을 극복하는데 매우 중요하다. 특히, 방사선이나 비선택적 화학치료제에 의한 악성종양조직의 종양개시세포(tumor-initiating cell)의 선택적 생존은 암조직의 자가 재생(self-renewal) 능력을 항진시키며 암의 재발과 전이, 내성의 핵심 세포 구성으로 인식되고 있다[5−7].

기존에는 방사선 요법
기존에는 방사선 요법의 부작용은 무엇인가?
소화기 점막 궤양 등

기존에는 방사선 요법은 효과에 비해 소화기 점막 궤양 등 부작용이 많다. 본 연구는 방사선의 작용을 모사하는 방사선 모사 미생물 유래 리보솜 스트레스 반응을 이용하여 방사선 치료의 한계를 대체할 기전적 방법을 모색하고자 한다.

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참고문헌 (29)

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