[논문]당뇨병 치료제 후보약물 정보를 이용한 기계 학습 모델과 주요 분자표현자 도출

남궁윤; 김창욱; 이창준

doi:10.15207/jkcs.2019.10.3.023

당뇨병 치료제 후보약물 정보를 이용한 기계 학습 모델과 주요 분자표현자 도출
A machine learning model for the derivation of major molecular descriptor using candidate drug information of diabetes treatment 원문보기

한국융합학회논문지 = Journal of the Korea Convergence Society, v.10 no.3, 2019년, pp.23 - 30

남궁윤 (연세대학교 융합기술경영공학과) , 김창욱 (연세대학교 산업공학과) , 이창준 ((주)닷매틱스)

초록
AI-Helper

본 연구는 당뇨병 치료제 후보약물 정보를 이용하여 항당뇨에 영향을 미치는 물질구조를 발견하는데 목적이 있다. 정량적구조 활성관계를 이용한 기계 학습 모델을 만들고 부분최소자승 알고리즘을 통해 실험데이터 별로 결정계수를 파악한 후 변수중요도척도를 활용하여 주요 분자표현자를 도출하였다. 연구 결과, 후보약물 구조정보를 반영한 molecular access system fingerprint 데이터로 분석한 결과가 in vitro 데이터를 이용한 분석 결과보다 설명력이 높았으며, 항당뇨에 영향을 미치는 주요 분자표현자 역시 다양하게 도출할 수 있었다. 제안된 항당뇨 예측 및 주요인자 분석 방법을 활용한다면 유사한 과정을 반복 실험하는 기존 신약개발 방식과는 달리, 많은 비용과 시간이 소요되는 후보물질 스크리닝 (screening) 기간을 최소화하고, 신약개발 탐색기간도 단축하는 계기가 될 수 있을 것으로 기대한다.

Abstract ▼ AI-Helper

The purpose of this study is to find out the structure of the substance that affects antidiabetic using the candidate drug information for diabetes treatment. A quantitative structure activity relationship model based on machine learning method was constructed and major molecular descriptors were determined for each experimental data variables from coefficient values using a partial least squares algorithm. The results of the analysis of the molecular access system fingerprint data reflecting the candidate drug structure information were higher than those of the in vitro data analysis in terms of goodness-of-fit, and the major molecular expression factors affecting the antidiabetic effect were also variously derived. If the proposed method is applied to the new drug development environment, it is possible to reduce the cost for conducting candidate screening experiment and to shorten the search time for new drug development.

주제어

표/그림 (5)

그림 Fig. 1. New drug exploration phase
표 Table 1. Description of variables
표 Table 2. R² result for the three experiments
표 Table 3. Major in vitro variables
표 Table 4. Major MACCS variable

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구는 항당뇨 화합물 구조와 활성간의 관계를 PLS 기법을 이용해서 도출하였고, 변수 간 다중공선성이 존재할 때 변수선택 예측성능이 우수한 PLS-VIP 알고리즘을 통해 항당뇨에 영향을 미치는 주요 인자를 확인해 보았다. 연구 결과, 화합물 구조를 표현하는 MACCS fingerprint 방식의 검증데이터가 통계적으로 설명력( = 0.
본 연구에서는 당뇨병 치료제 합성화합물 개발을 위해 실험용 쥐에 혈당 개선 효과를 측정한 in vivo 실험 결과 값과 화합물의 구조 및 구조에 따른 다양한 물리화학적 특성을 가지는 화합물 데이터를 확보하였으며[27-30], 총 세 가지 실험을 진행했다. 첫 번째 실험에서 독립변수는 in vitro 실험 값과 계산 값 (데이터집합)이며 자세한 설명은 Table 1과 같다.
PLS-VIP) 알고리즘을 사용하여 모델링하는 방법을 제안한다. 제안된 모델을 통해 당뇨병 치료제 유효물질 정보에 대한 주요 분자표현자를 도출하고 항당뇨에 미치는
물질 구조에 대해 예측하여 많은 비용과 시간이 소요되는 후보물질 스크리닝 (screening) 기간 최소화와 신약개발 탐색기간 단축을 목적으로 한다.

제안 방법

본 연구에서는 10차 교차검증 (k=10)을 통해 PLS 모델의 예측력을 측정하였으며, 90% 이상의 설명력을 갖는 3개의 잠재변수를 찾아냈다. PLS 알고리즘을 세 가지 실험에 적용한 결과, in vivo 실험데이터 (종속변수)와 MACCS fingerprint 데이터 (독립변수)의 결정계수  가 가장 높게 나왔으며, 이를 근거로 in vivo 실험데이터에 영향을 미치는 주요 분자표 현자를 찾는 과정을 PLS-VIP로 실행했다. PLS-VIP는 회귀 결과를 바탕으로 독립변수가 종속변수에 미치는 영향을 산정하는 방법이다.
구체적으로 첫 번째 실험에서는 in vitro 데이터집합, 두 번째 실험에는 881 비트로 이진화한 pubchem fingerprint, 세 번째 실험에서는 166 비트로 이진화한 MACCS fingerprint를 사용하였다. 각 실험 별로 PLS 모델을 학습하고 검증 데이터를 이용하여 모델의 적합성인 결정계수 ( )를 측정했다. 또한 학습된 PLS 모델로부터 독립변수의 중요도를 측정하기 위해 PLS-VIP를 실험 별로 실행했다.
두 번째와 세 번째 실험에서는 화합물 데이터 구조를 SMILES (simplified molecular input line entry system)[31]를 이용하여 변환하고 독립변수로 설정했다. 구체적으로 두 번째 실험에서는 SMILES 형식을 881비트로 이진화한 pubchem fingerprint를 독립변수로 사용했으며, 세 번째 실험에서는 166비트로 이진화한 MACCS fingerprint를 독립변수로 사용했다. 세 실험 모두에서 종속변수 (Y)는 oral glucose tolerance test (OGTT)로 실험용 쥐에 화합물을 경구 투여하여 혈당 강하 활성평가를 실험한 in vivo 값으로 설정했다.
본 연구는 식(1)과 같이 화합물 구조 (molecular structure)와 활성 (activity) 간의 관계를 데이터를 이용해서 설명하는 정량적구조 활성관계(quantitative structure activity relationship: QSAR) 접근 방식을 채택한다. 구체적으로 본 연구에서는 식 (1)의 관계함수를 기계 학습 (machine learning) 분야에서 활용되고 있는 부분최소자승법 (partial least square: PLS)과 변수중요 도척도(PLS-variable importance in projection:
PLS-VIP) 알고리즘을 사용하여 모델링하는 방법을 제안한다. 제안된 모델을 통해 당뇨병 치료제 유효물질 정보에 대한 주요 분자표현자를 도출하고 항당뇨에 미치는
첫 번째 실험에서 독립변수는 in vitro 실험 값과 계산 값 (데이터집합)이며 자세한 설명은 Table 1과 같다. 두 번째와 세 번째 실험에서는 화합물 데이터 구조를 SMILES (simplified molecular input line entry system)[31]를 이용하여 변환하고 독립변수로 설정했다. 구체적으로 두 번째 실험에서는 SMILES 형식을 881비트로 이진화한 pubchem fingerprint를 독립변수로 사용했으며, 세 번째 실험에서는 166비트로 이진화한 MACCS fingerprint를 독립변수로 사용했다.
각 실험 별로 PLS 모델을 학습하고 검증 데이터를 이용하여 모델의 적합성인 결정계수 ( )를 측정했다. 또한 학습된 PLS 모델로부터 독립변수의 중요도를 측정하기 위해 PLS-VIP를 실험 별로 실행했다. 모든 실험에서 모델의 학습과 검증은 R 프로그램으로 진행하였다.
모든 실험에서 얻어진 검증 오차를 합산하여 그 모델의 예측력을 측정할 수 있다. 본 연구에서는 10차 교차검증 (k=10)을 통해 PLS 모델의 예측력을 측정하였으며, 90% 이상의 설명력을 갖는 3개의 잠재변수를 찾아냈다. PLS 알고리즘을 세 가지 실험에 적용한 결과, in vivo 실험데이터 (종속변수)와 MACCS fingerprint 데이터 (독립변수)의 결정계수  가 가장 높게 나왔으며, 이를 근거로 in vivo 실험데이터에 영향을 미치는 주요 분자표 현자를 찾는 과정을 PLS-VIP로 실행했다.
잠재변수 수가 많아지면 과적합 (overfitting)이 발생할 가능성이 높다. 본 연구에서는 통계모델 검증에서 가장 널리 사용되는 교차 검증 (cross validation)을 사용하는데, 이 방법은 학습 데이터를 여러 개의 그룹들로 나눈 후에 그 그룹들 중에서 하나를 제외시킨 데이터 세트로 모델을 학습시키고 나머지 한 개의 그룹으로 Y 변수의 실제 값과 예측 값의 차이를 검증한다. 교차 검증 그룹 수를 k로 설정하면 총 k번의 모델 학습과 검증이 가능하다.
구체적으로 두 번째 실험에서는 SMILES 형식을 881비트로 이진화한 pubchem fingerprint를 독립변수로 사용했으며, 세 번째 실험에서는 166비트로 이진화한 MACCS fingerprint를 독립변수로 사용했다. 세 실험 모두에서 종속변수 (Y)는 oral glucose tolerance test (OGTT)로 실험용 쥐에 화합물을 경구 투여하여 혈당 강하 활성평가를 실험한 in vivo 값으로 설정했다. 본 연구에서 fingerprint 형식으로 변환하
실험데이터 별로 변수 간 다중공선성이 존재하기 때문에 본 연구에서는 PLS를 이용하여 종속변수인 OGTT 실험 값을 예측한다. 독립변수는 실험 별로 다르게 설정했다.
이는 pubchem fingerprint 데이터가 in vivo 실험결과를 설명하는데 부족하다는 증거다. 이 결과를 바탕으로 본 실험에서는 독립변수인 in vitro 데이터 집합 중에서 종속변수인 in vivo 실험결과를 설명하는데 중요한 독립변수를 PLS-VIP를 이용해 찾아냈다. 그 결과 VIP score가 1.

대상 데이터

독립변수는 실험 별로 다르게 설정했다. 구체적으로 첫 번째 실험에서는 in vitro 데이터집합, 두 번째 실험에는 881 비트로 이진화한 pubchem fingerprint, 세 번째 실험에서는 166 비트로 이진화한 MACCS fingerprint를 사용하였다. 각 실험 별로 PLS 모델을 학습하고 검증 데이터를 이용하여 모델의 적합성인 결정계수 ( )를 측정했다.

데이터처리

또한 학습된 PLS 모델로부터 독립변수의 중요도를 측정하기 위해 PLS-VIP를 실험 별로 실행했다. 모든 실험에서 모델의 학습과 검증은 R 프로그램으로 진행하였다. PLS는 독립변수들이 선형결합을 통해 잠재변수를 만들면서 차원을 축소시키고 만들어진 잠재변수와 종속변수 간의 상관관계를 최대화 하여 종속변수를 추정한다.

이론/모형

9%의 증가율과 22,238억 원의 진료비가 발생하고 있다[3]. 본 연구는 식(1)과 같이 화합물 구조 (molecular structure)와 활성 (activity) 간의 관계를 데이터를 이용해서 설명하는 정량적구조 활성관계(quantitative structure activity relationship: QSAR) 접근 방식을 채택한다. 구체적으로 본 연구에서는 식 (1)의 관계함수를 기계 학습 (machine learning) 분야에서 활용되고 있는 부분최소자승법 (partial least square: PLS)과 변수중요 도척도(PLS-variable importance in projection:
세 실험 모두에서 종속변수 (Y)는 oral glucose tolerance test (OGTT)로 실험용 쥐에 화합물을 경구 투여하여 혈당 강하 활성평가를 실험한 in vivo 값으로 설정했다. 본 연구에서 fingerprint 형식으로 변환하
기 위해서 과학적 의사결정 지원을 위한 분석 솔루션인 Dotmatics Vortex[32] 프로그램을 사용했다.

성능/효과

세 가지 실험데이터들을 학습 집합과 검증 집합으로 구분하여 PLS를 통해 산출한 결정계수  는 Table 2와 같다. PLS 검증 결과, MACCS fingerprint 데이터를 이용한
실험의 통계적 설명력 (  = 0.569)이 기존 in vitro 데이터집합을 이용한 실험의 설명력 (  = 0.537) 보다 높았다. 그러나 pubchem fingerprint 데이터를 이용한 실험에서는 검증 설명력이 in vitro 데이터집합 보다 떨어짐을 알 수 있었다.
위와 같은 경향을 이용하여 당뇨병 치료제 후보물질을 도출할 때 FP17, FP38, FP72 구조를 우선 선택하고 FP36, FP47, FP81, FP88, FP106, FP136은 포함하지 않는 구조를 찾게 되면 좀 더 빠르게 분자표현자를 필터링 할 수 있다. 결과적으로 기존 QSAR 연구에서는 SVM과 PLS 등을 이용하여 화합물의 특성을 예측하는 연구는 수행되었으나, MACCS와 pubchem 핑거프린트 데이터와 PLS-VIP를 이용하여 주요 분자표현자를 도출하는 연구는 수행되지 않았다. 따라서 제안 방법에 의해 분자표현자들을 도출하게 되면 후보약물을 찾는 과정에서 긍정적인 효과를 가져 올 수 있을 것으로 기대한다.
7 이상으로, 이는 각 변수들이 종속변수에 의미 있는 영향을 준다고 볼 수 있다. 또한 종속변수와의 경향성을 보면 FP17 (탄소와 탄소간의 3중 결합), FP38 (탄소 주변에 질소 2개와 탄소 1개), FP72 (산소 2개 사이에 2개 원자 존재)는 비례하는 형태이고 FP36, FP47, FP81, FP88, FP106, FP136은 반비례하는 형태를 보였다. 위와 같은 경향을 이용하여 당뇨병 치료제 후보물질을 도출할 때 FP17, FP38, FP72 구조를 우선 선택하고 FP36, FP47, FP81, FP88, FP106, FP136은 포함하지 않는 구조를 찾게 되면 좀 더 빠르게 분자표현자를 필터링 할 수 있다.
본 연구는 항당뇨 화합물 구조와 활성간의 관계를 PLS 기법을 이용해서 도출하였고, 변수 간 다중공선성이 존재할 때 변수선택 예측성능이 우수한 PLS-VIP 알고리즘을 통해 항당뇨에 영향을 미치는 주요 인자를 확인해 보았다. 연구 결과, 화합물 구조를 표현하는 MACCS fingerprint 방식의 검증데이터가 통계적으로 설명력( = 0.569)이 기존 실험데이터 설명력(  = 0.537)보다 높았다. 이러한 실험 결과를 근거로 주요변수를 확인 해 본 결과, 항당뇨 결과에 비례적인 경향을 보이는 FP17, FP38, FP72와 반비례적 경향을 보이는 FP36, FP47, FP81, FP86, FP106, FP136가 주요 분자표현자로 도출하였다.
537)보다 높았다. 이러한 실험 결과를 근거로 주요변수를 확인 해 본 결과, 항당뇨 결과에 비례적인 경향을 보이는 FP17, FP38, FP72와 반비례적 경향을 보이는 FP36, FP47, FP81, FP86, FP106, FP136가 주요 분자표현자로 도출하였다. 도출된 분자표현자들을 기반으로 당뇨병 치료제 후보약물을 개발한다면 동물에서의 항당뇨 효과를 사전에 예측할 수 있어 신약 개발 비용과 시간을 단축할 수 있을 것으로 예상한다.
0을 넘는 변수는 총 6개가 존재했으며, 해당 변수에 대한 기술은 Table 3과 같다. 한편, PLS-VIP를 MACCS fingerprint 데이터에 적용한 결과, VIP score가 1.0을 상회하는 주요 분자표현자는 총 44개가 도출되어서 기존 in vitro 데이터집합 보다 훨
씬 많은 인자를 찾아 낼 수 있었다. 그 중 VIP score가 2.

후속연구

이러한 실험 결과를 근거로 주요변수를 확인 해 본 결과, 항당뇨 결과에 비례적인 경향을 보이는 FP17, FP38, FP72와 반비례적 경향을 보이는 FP36, FP47, FP81, FP86, FP106, FP136가 주요 분자표현자로 도출하였다. 도출된 분자표현자들을 기반으로 당뇨병 치료제 후보약물을 개발한다면 동물에서의 항당뇨 효과를 사전에 예측할 수 있어 신약 개발 비용과 시간을 단축할 수 있을 것으로 예상한다. 물론 최종 약으로 출시되기까지는 물리화학적 검증 및 임상시험을 거쳐야 하지만 제안방법을 올바르게 이해하고 활용할 수 있다면 국내 제약 업계가 글로벌 제약 경쟁력을 갖출 수 있는 초석이 될 수 있을 것으로 기대한다.
결과적으로 기존 QSAR 연구에서는 SVM과 PLS 등을 이용하여 화합물의 특성을 예측하는 연구는 수행되었으나, MACCS와 pubchem 핑거프린트 데이터와 PLS-VIP를 이용하여 주요 분자표현자를 도출하는 연구는 수행되지 않았다. 따라서 제안 방법에 의해 분자표현자들을 도출하게 되면 후보약물을 찾는 과정에서 긍정적인 효과를 가져 올 수 있을 것으로 기대한다.
도출된 분자표현자들을 기반으로 당뇨병 치료제 후보약물을 개발한다면 동물에서의 항당뇨 효과를 사전에 예측할 수 있어 신약 개발 비용과 시간을 단축할 수 있을 것으로 예상한다. 물론 최종 약으로 출시되기까지는 물리화학적 검증 및 임상시험을 거쳐야 하지만 제안방법을 올바르게 이해하고 활용할 수 있다면 국내 제약 업계가 글로벌 제약 경쟁력을 갖출 수 있는 초석이 될 수 있을 것으로 기대한다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	국내 2017년 당뇨병 환자 증가율과 진료비의 규모는 얼마인가?	2018년 건강보험 통계연보 보도자료에 따르면 2010년부터 2017년까지 만성질환 진료현황에서 당뇨병 진료인원은 286만 여명으로 평균 5.1%의 꾸준한 증가세를 보이고 있으며, 특히 2017년에는 전년 대비 5.9%의 증가율과 22,238억 원의 진료비가 발생하고 있다[3]. 본 연구는 식(1)과 같이 화합물 구조 (molecular structure)와 활성 (activity) 간의 관계를 데이터를 이용해서 설명하는 정량적구조 활성관계(quantitative structure activity relationship: QSAR) 접근 방식을 채택한다.
	제약산업의 특징은 무엇인가?	제약산업은 국민의 생명과 건강을 책임지는 미래 성장 산업분야의 성격을 가지고 있다. 특히 신약개발 기간은 여러 단계를 거쳐 평균 13.
	신약개발의 어려운 부분은 무엇인가?	제약산업은 국민의 생명과 건강을 책임지는 미래 성장 산업분야의 성격을 가지고 있다. 특히 신약개발 기간은 여러 단계를 거쳐 평균 13.7년이 소요되며 전임상까지의 개발 성공률은 3%[1]로 성공률이 매우 낮은 고위험 산업의 특징을 가지고 있다. 그 중 탐색기간은 2 ~ 4년[2]이 소요되며, Fig.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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