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문제 정의
- 임상적으로 중증 증상의 발현과 중독 사례의 증가로 인하여 GLA에 의한 중독환자의 중증도 예측인자에 대한 연구는 중요함에 불구하고 이에 관련한 국내연구는 비교적 적게 이루어져 있다. 본 연구에서는 중증도에 관련된 예후 인자들에 주목하여 기존의 연구들에서 알려진 예후 예측 인자들을 중심으로 환자의 신체적 특성에 주목하여 세밀하게 비교분석하고 GLA가 비교적 흡수가 적고 대부분이 소변으로 배설된다는 대사적 특성을 배려하여 신기능과 중증도에 대한 연관성을 검토하여 GLA 포함 제초제 중독 후 발생하는 중증 합병증에 대한 보다 정확하고 과학적인 예측방법을 제시하고 임상적 활용이 가능하게 하고자 연구를 시행하였다.
가설 설정
- . 본 연구에서는 단순 음독량보다 체내농도가 더 의미있는 인자일 것으로 가정하고 체중대비 음독량을 계산하여 중증도와 비교하였다. 단변량분석에서는 두 변수 모두 p<0.
제안 방법
- MDRD-GFR도 응급실 초기검사와 두 번째 검사를 중증도와 비교하여 분석하였다(Fig. 3). 초기 MDRD-GFR(비중증군 88.
- 응급실 내원 후 즉시 시행한 혈중암모니아농도와 두 번째로 시행한 혈중암모니아 농도와 중증합병증 발생의 관계에 대해 분석하였다. Modification of Diet in Renal Disease 공식에 의한 사구체 여과율(MDRD-GFR)과 중증도, 음독량과의 상관관계에 대해 분석하였다. MDRD-GFR은 크레아티닌, 연령, 성별, 인종으로 계산된 GFR 추정치로 비교적 정확한 방법으로 알려져 널리 사용되고있다8).
- 실험실 검사결과값인 백혈구수, 혈당, 혈액요소질소, 크레아티닌, 대사성산증을 변수로 분석했다. SIRS 항목 중 2개 이상 만족, PaO2/FiO2, GCS, Poisoning Severity Score(PSS) 2등급 이상, 찰슨 동반 상병 지수(Charlson Comorbidity Index, CCI), Acute Physiology and Chronic Health Evaluation(APACHE) II 점수, Sequential Organ Failure Assessment(SOFA) 점수 등의 중증도 지표에 대해서 중증도 연관성을 분석했다. 체중당 음독량은 음독한 제초제에 포함된 GLA양을 체중으로 나누어 구하였다.
- 단변량분석에서 유의미한 결과가 나온 변수들로 다변량 분석을 하였다(Table 3). 요화학검사의 변수들은 표본수가 적어 다변량분석에 포함시키지 못했다.
- 정규분포할 경우 평균과 표준편차로 그렇지 않을 경우 중앙값과 사분위간 범위(interquantilerange, IQR)로 제시하였다. 명목변수는 명수와 비율로 제시하였다. 연속변수에 대해 two-sample T-test 또는 Wilcoxon Rank-Sum test를 사용하였다.
- 중증군과 비중증군의 인구학적, 임상적 변수를 비교하였다. 성별, 연령, 체중, 음독 f후 응급실 내원까지의 경과시간, 음독량, 체중당 음독량, 구토, GCS, 수축기혈압, 이완기혈압, 맥박, 체온과 중증도와의 상관관계를 분석했다. 실험실 검사결과값인 백혈구수, 혈당, 혈액요소질소, 크레아티닌, 대사성산증을 변수로 분석했다.
- 성별, 연령, 체중, 음독 f후 응급실 내원까지의 경과시간, 음독량, 체중당 음독량, 구토, GCS, 수축기혈압, 이완기혈압, 맥박, 체온과 중증도와의 상관관계를 분석했다. 실험실 검사결과값인 백혈구수, 혈당, 혈액요소질소, 크레아티닌, 대사성산증을 변수로 분석했다. SIRS 항목 중 2개 이상 만족, PaO2/FiO2, GCS, Poisoning Severity Score(PSS) 2등급 이상, 찰슨 동반 상병 지수(Charlson Comorbidity Index, CCI), Acute Physiology and Chronic Health Evaluation(APACHE) II 점수, Sequential Organ Failure Assessment(SOFA) 점수 등의 중증도 지표에 대해서 중증도 연관성을 분석했다.
- 최종적으로 76명의 환자를 연구군으로 지정하였다. 연구 군에 포함된 환자군을 중증도를 기준으로 중증군과 비중증군으로 나누었다. 중증도는 삽관이 필요한 호흡부전, 수축기혈압 90 mmHg 미만의 저혈압, Glasgow Coma Scale(GCS) 8점 이하의 의식저하, 경련이 발생한 경우를 기준으로 하였다.
- MDRD-GFR은 크레아티닌, 연령, 성별, 인종으로 계산된 GFR 추정치로 비교적 정확한 방법으로 알려져 널리 사용되고있다8). 요화학검사의 각 항목과 계산된 지표와 중증도와의 관련성에 대해 비교 분석하였다.
- 05미만인 경우를 통계적으로 유의한 결과로 간주하였다. 유의미한 변수를 대상으로 후진제거법을 사용한다중로지스틱회귀분석을 통해 보다 의미있는 변수를 구하고자 하였다. 모든 통계분석은 공개프로그램 R 3.
- PSS는 약물중독의 중증도를 분류하는 국제표준으로(0)무증상, (1)경증, (2)중등도, (3)중증, (4)치명적인 중독으로 분류한다7). 응급실 내원 후 즉시 시행한 혈중암모니아농도와 두 번째로 시행한 혈중암모니아 농도와 중증합병증 발생의 관계에 대해 분석하였다. Modification of Diet in Renal Disease 공식에 의한 사구체 여과율(MDRD-GFR)과 중증도, 음독량과의 상관관계에 대해 분석하였다.
- 연속변수에 대해 먼저 Shapiro-Wilk normality test 로 정규성 검정을 하였다. 정규분포할 경우 평균과 표준편차로 그렇지 않을 경우 중앙값과 사분위간 범위(interquantilerange, IQR)로 제시하였다. 명목변수는 명수와 비율로 제시하였다.
- 중독 약물의 독성학적 특성을 고려하여 단회뇨화학검사와 중증도와의 관계를 비교 분석하였다(Table 2). 요화학 검사는 비중증군 40명 중 12명, 중증군 36명 중 16명에서 시행되었는데 요단백질량(비중증군 2.
- 중증군과 비중중군의 통계적 유의성을 분석하였다. 연속변수에 대해 먼저 Shapiro-Wilk normality test 로 정규성 검정을 하였다.
- 중증군과 비중증군의 인구학적, 임상적 변수를 비교하였다. 성별, 연령, 체중, 음독 f후 응급실 내원까지의 경과시간, 음독량, 체중당 음독량, 구토, GCS, 수축기혈압, 이완기혈압, 맥박, 체온과 중증도와의 상관관계를 분석했다.
- 연구 군에 포함된 환자군을 중증도를 기준으로 중증군과 비중증군으로 나누었다. 중증도는 삽관이 필요한 호흡부전, 수축기혈압 90 mmHg 미만의 저혈압, Glasgow Coma Scale(GCS) 8점 이하의 의식저하, 경련이 발생한 경우를 기준으로 하였다. 비중증군에 40명, 중증군에 36명이 포함되었다(Fig.
- SIRS 항목 중 2개 이상 만족, PaO2/FiO2, GCS, Poisoning Severity Score(PSS) 2등급 이상, 찰슨 동반 상병 지수(Charlson Comorbidity Index, CCI), Acute Physiology and Chronic Health Evaluation(APACHE) II 점수, Sequential Organ Failure Assessment(SOFA) 점수 등의 중증도 지표에 대해서 중증도 연관성을 분석했다. 체중당 음독량은 음독한 제초제에 포함된 GLA양을 체중으로 나누어 구하였다. 대부분이 18%의 GLA상품을 음독하였지만 2명이 21%의 GLA, 1명이 14%의 GLA를 음독하였다.
- 현재 임상에서 사용되는 여러 중증도 지표와 GLA 음독 후 발생하는 합병증의 연관성을 확인하였다. PSS는 중독물질에 상관없이 중독환자의 중증도를 정량화하기 위해 The European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT)에서 제안한 지표로 임상현장, 연구 영역에서 널리 사용되고 있다9-11).
- 혈중암모니아농도는 응급실 초기검사와 두 번째 검사를 중증도와 비교하여 분석하였다(Fig. 2). 초기혈중암모니아농도는 연구대상군 76명 중 69명, 비중증군 40명 중 37명, 중증군 36명 중 32명에서 측정하였다.
대상 데이터
- 관련 인구학적, 임상적 자료는 응급실에 내원하는 약물음독환자를 대상으로 내원 당시에 상급 전공의가 정해진 서식에 따라 체계적으로 입력하였다. 2006년부터 2017년까지 GLA에 노출된 16세 이상의 환자가 총 92명 내원하였다. 1차로 비경구적 노출, 살포되는 농약을 흡인한 1명을 제외하였다.
- 1차로 비경구적 노출, 살포되는 농약을 흡인한 1명을 제외하였다. 2차로 유기인제, 글리포세이트, 피레스로이드, 카바메이트, 독시라민과 같은 농약, 약물을 함께 음독한 10명을 제외하였다. 저독성의 제초제 벤타존과의 복합제제(상품명: 풀마름)를 음독한 1명, 소량의 에마멕틴 벤조에이트(상품명: 에이팜)를 같이 음독한 1명, 소량의 살서제(상품명: 쥐키라)를 같이 음독한 1명은 포함하였다.
- 002)은 중증군에서 더 작았고 유의미한 차이가 있었다. 두 번째 MDRD-GFR은 비중증군40명 중 25명, 중증군 36명 중 34명에서 측정되었다. 두 번째 MDRD-GFR이 측정된 시간은 초기 검사 후 3시간에서 40시간 후의 범위로 일정하지 않았다.
- 007)는 중증군에서 유의미하게 높았다. 두 번째 혈중암모니아 농도는 비중증군 40명 중 31명, 중증군 36명 중 30명에서 측정하였다. 두 번째 혈중암모니아농도의 측정시간은 초기검사 후 1시간에서 41시간의 범위로 일정하지 않았다.
- 본 연구는 2006년부터 2017년까지 경기북동부지역 일개 병원의 응급의료센터에 내원한 GLA 중독환자를 대상으로 하여 인구학적 및 중독학적 특성에 대한 후향적 분석을 시행하였다. 해당 병원은 연간 8.
- 중증도는 삽관이 필요한 호흡부전, 수축기혈압 90 mmHg 미만의 저혈압, Glasgow Coma Scale(GCS) 8점 이하의 의식저하, 경련이 발생한 경우를 기준으로 하였다. 비중증군에 40명, 중증군에 36명이 포함되었다(Fig. 1).
- 2차로 유기인제, 글리포세이트, 피레스로이드, 카바메이트, 독시라민과 같은 농약, 약물을 함께 음독한 10명을 제외하였다. 저독성의 제초제 벤타존과의 복합제제(상품명: 풀마름)를 음독한 1명, 소량의 에마멕틴 벤조에이트(상품명: 에이팜)를 같이 음독한 1명, 소량의 살서제(상품명: 쥐키라)를 같이 음독한 1명은 포함하였다. 3차로 음독 이후 6시간 내에 자의퇴원하여 합병증 여부를 관찰하지 못한 5명을 제외하였다.
- 3차로 음독 이후 6시간 내에 자의퇴원하여 합병증 여부를 관찰하지 못한 5명을 제외하였다. 최종적으로 76명의 환자를 연구군으로 지정하였다. 연구 군에 포함된 환자군을 중증도를 기준으로 중증군과 비중증군으로 나누었다.
데이터처리
- 연속변수에 대해 two-sample T-test 또는 Wilcoxon Rank-Sum test를 사용하였다. 명목변수에 대해 Chi-square test 또는 Fisher의 Exact test를 사용하였다.
- 중증군과 비중중군의 통계적 유의성을 분석하였다. 연속변수에 대해 먼저 Shapiro-Wilk normality test 로 정규성 검정을 하였다. 정규분포할 경우 평균과 표준편차로 그렇지 않을 경우 중앙값과 사분위간 범위(interquantilerange, IQR)로 제시하였다.
이론/모형
- 본 연구는 헬싱키선언의 원칙을 준수하였다. 소속기관의 임상시험 윤리위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받았다(UC10OISI0098).
- 명목변수는 명수와 비율로 제시하였다. 연속변수에 대해 two-sample T-test 또는 Wilcoxon Rank-Sum test를 사용하였다. 명목변수에 대해 Chi-square test 또는 Fisher의 Exact test를 사용하였다.
성능/효과
- APACHE II 점수(비중증군 3.0 [2.0;6.0], 중증군 8.5 [5.0;12.5], p<0.001)는 중증군에서 유의하게 높았다.
- 본 연구에서는 중증군에서 요단백질과 요단백질크레아티닌비율이 유의미하게 높음을 확인했다. GLA와 신장손상과의 상관관계에 대해 현재 알려진 바는 없지만 GFR 저하와 단백뇨와 관련이 있음을 확인하였다. GLA는 다른 물질로 대사가 적게 이루어지고 대부분이 소변으로 배출되는 특성이 알려져 있다21).
- SOFA 점수는 호흡, 응고, 간, 심혈관, 중추신경, 신장기능부전으로 계산되는 중증도 평가 지표다14). SOFA 점수 또한 GLA 음독 후 중증도 예후인자로 유용함을 확인하였다.
- 단변량분석에서는 두 변수 모두 p<0.001으로 중증도와 연관성을 보였으나 다변량분석에서 체중당 음독량이 단순 음독량보다 중증도 예측에 보다 의미있는 인자로 분석되었다.
- 두 군간의 역학적 자료에 의한 차이를 분석하기 위하여 조사한 자료들 중 성별(남자, 비중증군 27명(67.5%), 중중군 19명(52.8%), p=0.282)은 두 군에서 유의미한 차이가 없었으나, 연령(비중중군 50.2±11.1, 중증군 63.4±15.5, p<0.001)은 중증군에서 통계적으로 유의하게 높았다(Table 1).
- 두 군간의 체중은 비중증군 64.5±11.3 kg, 중증군 64.9±10.4 kg로 유의한 차이가 없었으며(p=0.877), 총 음독량을 체중과 제품의 농도로 교정하여 세밀하게 분석한 체중당 음독량(비중증군 21.2 mg/kg [8.8;36.0], 중증군 58.8 mg/kg [46.6;80.3])도 중증군에서 유의하게 많았다(p<0.001).
- 두 번째 MDRDGFR(비중증군 92.4±19.1 mL/min/1.73 m2, 중증군 71.3±25.4 mL/min/1.73m2, p=0.001)도 중증군에서 작았고 유의한 차이가 있었다.
- 두 번째 혈중암모니아 농도는 비중증군 40명 중 31명, 중증군 36명 중 30명에서 측정하였다. 두 번째 혈중암모니아농도의 측정시간은 초기검사 후 1시간에서 41시간의 범위로 일정하지 않았다. 두번째 혈중암모니아농도(비중증군 95.
- 두번째 혈중암모니아농도(비중증군 95.0 [80.5;132.5]109.9±44.3 μg/dL, 중증군 207.0 [144.0;256.0] 215.0±89.6μg/dL, p<0.001)도 중증군에서 유의미하게 높았다.
- 본 연구결과에 의하면 GLA 중독 후 MDRD-GFR은 중증군에서 유의하게 낮았으며, 발생하는 합병증의 중증도예측에 체중당 음독량, PSS가 유용한 것으로 생각된다.
- MDRD-GFR은 실제 GFR과의 연관성이 높은 것으로 알려져 임상에서 널리 사용되고 있다. 본 연구에서는 응급실 내원 초기와, 두 번째 검사결과를 분석하였고 두 검사 모두 중증도와 유의한 관계를 확인하였다. 초기, 두 번째 검사 사이에 비중증군에서는 증가하고 중증군에서는 감소하는 경향이 있었다.
- . 본 연구에서는 응급실 도착 초기, 두 번째 혈중암모니아농도를 분석하였는데 각각의 혈중암모니아농도가 중증도와 유의한 관계가 있었고 초기검사에 비해 두 번째 검사수치가 중증군에서 상승하고 비중증군에서 감소하는 경향을 확인했다. 본 연구에서 중증 합병증에 경련, 의식저하의 신경학적 합병증을 포함하여 이전 연구들과 비슷한 결과가 나온 것으로 보인다.
- 단백뇨는 심혈관질환, 신장질환의 독립적인 위험인자로 알려져 있고 의미있는 단백뇨는 24시간 요단백질 배출량을 정량하여 정해지는데 요단백질크레아티닌비율은 24시간 요단백질량과 밀접한 연관이 있어 선별검사로 사용될 수 있다18-20). 본 연구에서는 중증군에서 요단백질과 요단백질크레아티닌비율이 유의미하게 높음을 확인했다. GLA와 신장손상과의 상관관계에 대해 현재 알려진 바는 없지만 GFR 저하와 단백뇨와 관련이 있음을 확인하였다.
- APACHE II는 연령, PaO2, pH, 체온, 평균동맥압, 맥박, 호흡수, 나트륨, 칼륨, 크레아티닌, 적혈구용적, 백혈구의 항목으로 계산되는 급성 생리적 기능부전과 사망위험의 연관성을 평가하는 지표로 중환자실 입원환자를 대상으로 널리 사용된다12,13). 본 연구에서도 APACHE II가 GLA 중독의 합병증 예후인자로 유용함을 확인하였다. SOFA 점수는 호흡, 응고, 간, 심혈관, 중추신경, 신장기능부전으로 계산되는 중증도 평가 지표다14).
- PSS는 중독물질에 상관없이 중독환자의 중증도를 정량화하기 위해 The European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT)에서 제안한 지표로 임상현장, 연구 영역에서 널리 사용되고 있다9-11). 본 연구에서도 PSS가 중증도 예측에 유용함을 확인 하였으며 다변량분석에서 다른 변수들보다 의미있는 변수로 분석되었다. APACHE II는 연령, PaO2, pH, 체온, 평균동맥압, 맥박, 호흡수, 나트륨, 칼륨, 크레아티닌, 적혈구용적, 백혈구의 항목으로 계산되는 급성 생리적 기능부전과 사망위험의 연관성을 평가하는 지표로 중환자실 입원환자를 대상으로 널리 사용된다12,13).
- 대사기능저하, 면역기능 저하로 인해 합병증 발생에 취약한 것으로 생각하였다. 알코올복용이 좋은 예후와 관련이 있음을 확인하였다. 이는 이전에 연구된 결과에서도 확인되었던 것으로 정확한 기전을 설명할 수는 없지만 구토를 유발하여 흡수량을 적게 하거나 이뇨작용으로 배출량이 증가한 것으로 추정하였다2).
후속연구
- 본 연구에서 중증 합병증에 경련, 의식저하의 신경학적 합병증을 포함하여 이전 연구들과 비슷한 결과가 나온 것으로 보인다. 신경학적합병증 외의 합병증과 혈중암모니아 농도의 연관성에 대해서는 추가 연구가 필요하다.
- GLA는 다른 물질로 대사가 적게 이루어지고 대부분이 소변으로 배출되는 특성이 알려져 있다21). 이것이 신장손상과 관련이 있을 수도 있고, 이에 대해서는 추후 연구가 필요할 것으로 보인다.
- 합병증의 발생과 연관성이 클 것으로 추정되는 GLA의 혈중농도를 측정하지 못했다. 향후 다기관에서의 대규모 전향적연구가 필요하다.
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