[논문]치자 추출물의 지방대사조절을 통한 비알콜성 지방간 유도 인슐린저항성 개선 효과

서일복; 안상현; 정한솔; 김기봉

doi:10.15188/kjopp.2019.10.33.5.288

치자 추출물의 지방대사조절을 통한 비알콜성 지방간 유도 인슐린저항성 개선 효과
Effect of Gardenia Jasminoides on Insulin Resistance Induced by Non-alcoholic Fatty Liver Disease 원문보기

동의생리병리학회지 = Journal of physiology & pathology in Korean Medicine, v.33 no.5, 2019년, pp.288 - 294

서일복 (세명대학교 한의과대학 해부학교실) , 안상현 (세명대학교 한의과대학 해부학교실) , 정한솔 (부산대학교 한의학전문대학원 응용의학부) , 김기봉 (부산대학교 한의학전문대학원 소아과학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Gardenia jasminoides is an herbal medicine that treats obesity and dampness-phlegm. This study aimed to investigate the efficacy of Gardenia jasminoides on insulin resistance induced by Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). 8-week-old C57BL/6 male mice were divided into three groups: control group (Ctrl), high-fat diet group (HFF), and high fat diet with Gardenia jasminoides extract administration group (GJT). Each 10 mice was allocated to each group (a total of 30 mice). All mice were allowed to eat fat-rich diet freely throughout the experiment. To examine the effect of Gardenia jasminoides, we observed weight changes, lipid blot distributions, PPAR-${\gamma}$, p-IkB, p-JNK in liver tissue, total cholesterol, and glucose levels in serum. Comparing of body weight measurements between 3 groups, in the GJT group, weight gain was significantly suppressed compared to the HFF group. The distribution of lipid blots and positive reaction of PPAR-${\gamma}$ were significantly lower in GJT group. The expression levels of p-$I{\kappa}B$ and p-JNK that plays critical roles in the development of insulin resistance were significantly decreased by GJ treatment. Total cholesterol and glucose levels in serum were also significantly lower in GJT group. Gardenia jasminoides has the effect of improving non - alcoholic fatty liver induced insulin resistance through the regulation of lipid metabolism.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

이러한 연구결과는 치자가 인슐린저항성 개선 효과가 있음을 말하고 있으나 대부분이 in vitro 위주의 결과인 반면에, 본 연구는 이러한 치자의 인슐린저항성 개선 효과를 동물실험을 통하여 조직화학적 방법과 면역조직화학적 방법으로 보다 뚜렷하게 제시하고 있다. 또한 본 연구에서는 혈액 학적 지표를 통하여 연구결과의 객관성을 뒷받침하고 있다.
본 연구에서는 NF-κB의 활성조절을 확인하고자 p-IκB 양성반 응을 조사하였다.
본 연구에서는 먼저 치자 추출물이 체중을 조절하여 비만을 억제시킬 수 있는지 확인하고자 체중을 측정하여 비교하였다. 12주 동안 고지방식이가 섭식된 HFF, GJT에서 정상식이를 섭식한 Ctrl 보다 큰 체중 증가를 보였으나, 이후 8주 동안 치자 추출물을 같이 투여한 GJT는 HFF에 비해 체중 증가가 급격하게 둔화되었다.
본 연구에서는 이러한 인슐린저항성 조절 효과를 보다 정확하게 확인하고자 glucose 수치를 측정하였다. glucose은 Ctrl과 비교하여 HFF, GJT 모두 증가하였으나, GJT는 HFF에 비해 34% 적게 증가하였다.
치자는 이러한 淸熱利濕法의 대표적인 약재 중 하나이다. 본 연구에서는 이러한 치자의 지방대사조절을 통하여 NAFLD으로 유도된 인슐린저항성에 대한 개선효과를 알아보고자 하였다.
또한 최근에는 지방간과 당뇨가 서로 연관성이 있다는 연구결과가 나오기도 하였다¹⁹⁾. 이러한 내용들을 토대로 하여 치자와 같은 청열이습(淸熱利濕)하는 약재가 지방간 및 인슐린저항성에 대한 개선 가능성이 있을 것으로 생각되어 본 연구를 시작하게 되었으며, 생쥐에게 24주 동안 고지방식이 섭취를 통해 NAFLD을 유발한 생쥐에서 치자 추출물의 지방대사조절을 통하여 인슐린저항성을 조절하는데 효과가 있음를 확인하였기에 보고하는 바이다.
genipin은 포도당 소비 및 글리코겐 합성을 촉진함으로써 인슐린 감수성을 개선하고, 세포 ROS 과잉 생산을 억제하고, 산화 스트레스 관련 JNK 활성화를 역전시킨다³⁶⁾. 이러한 연구결과는 치자가 인슐린저항성 개선 효과가 있음을 말하고 있으나 대부분이 in vitro 위주의 결과인 반면에, 본 연구는 이러한 치자의 인슐린저항성 개선 효과를 동물실험을 통하여 조직화학적 방법과 면역조직화학적 방법으로 보다 뚜렷하게 제시하고 있다. 또한 본 연구에서는 혈액 학적 지표를 통하여 연구결과의 객관성을 뒷받침하고 있다.
이를 확인하고자 본 연구에서는 지방축적 간세포들을 관찰하였다. HFF의 간 조직에서는 지방방울이 가득 차서 그물모양 세포질을 형성한 지방축적 간세포들과 세포질에 큰 지방방울 덩어리가 찬지방축적 간세포들이 많았다.

제안 방법

0.05% 3,3'-diaminobenzidine과 0.01% HCl이 포함된 0.05 M tris-HCl 완충용액 (pH 7.4)에서 발색시킨 후, hematoxylin으로 대조염색하였다.
간조직내 지방 관찰을 위하여 필요한 냉동절편은 고정된 간조직을 10% formol-calcium에 1주일 동안 oxidation 처리하였다. Cryo-protection를 위해 30% sucrose 용액에 처리된 조직을 O.C.T. compound (Fisher, USA)에 포매한 후 냉동절편기 (Microm, Germany)를 이용하여 10 ㎛ 두께의 냉동절편으로 제작하였다. 냉동절편을 Oil red O 염색을 한 후 지방분포 차이를 비교하였다.
획득된 치자 추출물 (28 ㎎/㎏)을 생리 식염수 (100 ㎕)에 녹인 후 고지방식이 16주 섭식 후 8주 동안 GJT에 경구투여 하였다. Ctrl과 HFF는 생리식염수 (100 ㎕)만 경구투여 하였다.
Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ 항체를 이용한 면역조직적 염색을 실시하여 지방대사 변화를 관찰하였다.
혈액검사는 치자 추출물 투여 8주 후 심장천자를 통해 얻어진 혈액을 통해서 이루어졌다. Total cholesterol은 혈청을 분리 후 Cholesterol E kit (BC 108-E, 영동제약, 한국)로 측정하였다. 혈당은 채취된 혈액을 혈당계 (Freestyle, Therasence Inc, USA)로 측정하였다.
phospho-IκB (p-IκB)항체를 이용한 면역조직적 염색을 실시하여 지방간에 따른 염증 변화를 관찰하였다.
phospho-IκB (p-IκB)항체를 이용한 면역조직적 염색을 실시하여 지방간에 따른 염증 변화를 관찰하였다. phospho-c-Jun N-terminal kinase (p-JNK)항체를 이용한 면역조직적 염색을 실시하여 지방화에 따른 인슐린 저항성 변화를 관찰하였다. 간조직을 proteinase K (20 ㎍/㎖)에 5분 동안 proteolysis 과정을 거친 후 blocking serum인 10% normal goat serum에 4시간 동안 실온에서 반응시켰다.
sodium pentobarbital로 마취하였으며, x-ray absorptiometry (Inalyzer, Medikors, 서울, 대한민국)를 사용하여 지방분포를 분석하였다.
각군의 표본에서 임의로 선정된 간 조직을 ×100 배율에서 촬영한 다음 positive pixels /20,000,000 pixels로 영상 분석하였다.
compound (Fisher, USA)에 포매한 후 냉동절편기 (Microm, Germany)를 이용하여 10 ㎛ 두께의 냉동절편으로 제작하였다. 냉동절편을 Oil red O 염색을 한 후 지방분포 차이를 비교하였다.
태령 6주 C57BL/6계 수컷 생쥐 (오리엔트, 한국)를 무균사육 장치내에서 2주일동안 적응시킨 후 체중 20 g 된 생쥐를 선별하여 사용하였다. 대조군 (Ctrl), 고지방식이섭식군 (HFF), 고지방식이섭 식와 치자 추출물투여군 (GJT)으로 나누어, 각 군에 10마리씩 배정 하였다. 실험기간 24주 동안 high fat diet (fat, 60%; carbohydrate, 20%; protein, 20%; DIO DIET, USA)를 자유섭식시켰다.
대조군 (Ctrl), 고지방식이섭식군 (HFF), 고지방식이섭 식와 치자 추출물투여군 (GJT)으로 나누어, 각 군에 10마리씩 배정 하였다. 실험기간 24주 동안 high fat diet (fat, 60%; carbohydrate, 20%; protein, 20%; DIO DIET, USA)를 자유섭식시켰다.
지방화에 따른 간조직내 형태변화를 관찰하기 위해 Masson trichrome 염색을 실시하였다. 우선 50-60 ℃ Bouin 용액에서 1시간 동안 매염 처리를 한 후 70% 에탄올에서 picric acid를 제거하였다.
치자 추출물의 지방대사조절을 통한 비알콜성 지방간 유도 인슐린저항성 개선 효과를 확인하기 위해 본 연구는 태령 8주의 수컷 생쥐에 고지방식이를 섭식시킨 후 치자 추출물을 투여하여 생쥐의 체중변화, Total cholesterol 및 Glucose 변화, 지방방울 분포, PPAR-γ 양성반응, 항염증작용, 인슐린저항성 조절를 통해 다음과 같은 결과를 얻었다.
Total cholesterol은 혈청을 분리 후 Cholesterol E kit (BC 108-E, 영동제약, 한국)로 측정하였다. 혈당은 채취된 혈액을 혈당계 (Freestyle, Therasence Inc, USA)로 측정하였다.
혈액검사는 치자 추출물 투여 8주 후 심장천자를 통해 얻어진 혈액을 통해서 이루어졌다. Total cholesterol은 혈청을 분리 후 Cholesterol E kit (BC 108-E, 영동제약, 한국)로 측정하였다.
그 여액을 rotary evaporator 를 이용하여 50 ㎖으로 감압, 농축한 후 동결 건조하여 추출물 21 g (수득률 21%)을 얻었다. 획득된 치자 추출물 (28 ㎎/㎏)을 생리 식염수 (100 ㎕)에 녹인 후 고지방식이 16주 섭식 후 8주 동안 GJT에 경구투여 하였다. Ctrl과 HFF는 생리식염수 (100 ㎕)만 경구투여 하였다.

대상 데이터

태령 6주 C57BL/6계 수컷 생쥐 (오리엔트, 한국)를 무균사육 장치내에서 2주일동안 적응시킨 후 체중 20 g 된 생쥐를 선별하여 사용하였다. 대조군 (Ctrl), 고지방식이섭식군 (HFF), 고지방식이섭 식와 치자 추출물투여군 (GJT)으로 나누어, 각 군에 10마리씩 배정 하였다.

데이터처리

면역조직화학의 결과는 image Pro Plus (Media cybernetics, USA)를 사용하여 수치화 (means ± standard error) 되었다.
통계는 SPSS software (SPSS 23, SPSS Inc., USA)를 사용 하였으며, one-way ANOVA 를 통해 유의성 (p <0.05)을 검증하고 Tukey HSD로 사후 검증하였다.

성능/효과

본 연구에서는 먼저 치자 추출물이 체중을 조절하여 비만을 억제시킬 수 있는지 확인하고자 체중을 측정하여 비교하였다. 12주 동안 고지방식이가 섭식된 HFF, GJT에서 정상식이를 섭식한 Ctrl 보다 큰 체중 증가를 보였으나, 이후 8주 동안 치자 추출물을 같이 투여한 GJT는 HFF에 비해 체중 증가가 급격하게 둔화되었다. 이는 치자 추출물이 실제로 비만한 상태에서 체중의 급격한 증가를 완화 시킬 수 있을 가능성을 보여준다.
16주 동안 고지방식이가 섭식된 HFF (71%)와 GJT (69%)은 Ctrl에 비해 큰 체중 증가를 보였다. 8주간의 치자 추출물 투여는 체중 증가를 둔화시켰는데, 24주 동안 고지방식이만 섭식한 HFF의 체중이 Ctrl에 비해 99%의 증가를 보인 반면, GJT는 HFF보다는 낮은 증가(53%)를 보였다(Table 1).
16주 동안 고지방식이가 섭식된 HFF (71%)와 GJT (69%)은 Ctrl에 비해 큰 체중 증가를 보였다. 8주간의 치자 추출물 투여는 체중 증가를 둔화시켰는데, 24주 동안 고지방식이만 섭식한 HFF의 체중이 Ctrl에 비해 99%의 증가를 보인 반면, GJT는 HFF보다는 낮은 증가(53%)를 보였다(Table 1).
Ctrl (21036 ±864 /20,000,000 pixel)에 비해 HFF (122,949 ±2,036 /20,000,000 pixel)은 지방방울이 484% 증가되었다.
DXA로 체내 지방비율을 분석한 결과, Ctrl (27±0.4%)에 비해 HFF (55±1%)은 104% 높게 측정되었고, GJT (43±1%)은 HFF에 비해 21% 유의성 있는 감소를 보였다(Fig. 2).
GJT (42,908 ±1,722 /20,000,000 pixel)은 HFF보다 45% 유의성 있게 감소되었다(Fig. 5).
GJT (50,060 ±1,683 /20,000,000 pixel) 은 HFF보다 35% 유의성 있게 감소되었다(Fig. 4).
Glucose은 Ctrl (164±4 ㎎/㎗)에 비해 HFF (372±9 ㎎/㎗)은 127% 높게 측정되었고, GJT (246±7 ㎎/㎗)은 HFF에 비해 34% 적었다(Fig. 1).
Total cholesterol 및 Glucose 수치는 치자 추출물 투여군에서 증가가 유의하게 억제되었다.
Total cholesterol은 Ctrl (176±4 ㎎/㎗)에 비해 HFF (655±16 ㎎/㎗)은 272% 높게 측정되었고.
p-JNK양성반응은 중심정맥과 문맥사이에 분포하는 지방축적 간세포들의 세포질에서 강한 양성으로 관찰되었다. HFF의 간조직 에서는 p-JNK 양성반응 (78,577 ±2,432 /20,000,000 pixel)이 Ctrl (8,754 ±318 /20,000,000 pixel)에 비해 798% 증가하였다.
간조직의 p-IκB 양성반응은 치자 추출물 투여군에서 증가가 유의하게 억제되었다.
간조직의 p-JNK 양성반응은 치자 추출물 투여군에서 증가가 유의하게 억제되었다.
또한 Oil red O 염색을 통해 관찰한 간 조직 내 지방방울의 분포변화는 HFF에서는 선홍색으로 진하게 염색된 다양한 크기의 지방방울을 포함하고 있는 간세포가 다수 관찰되었으나, GJT는 옅게 염색된 작은 지방방울이 축적된 간세포가 관찰되었다. Ctrl에 비해 HFF은 지방방울이 높게 증가하였으나, GJT는 HFF에 비해 감소되었다.
본 연구는 치자 추출물이 지방대사를 조절함으로써 비알콜성 지방간증을 완화시키는 효과와 비알콜성 지방간으로 인하여 유도된 인슐린저항성을 개선시키는 효과가 있음을 확인하였다. 오늘날 부작용이 있음에도 불구하고 Metformin이 인슐린저항성 당뇨치료제로 널리 사용되고 있다.
본 연구에서 보면 인슐린저항성에 관여하는 p-JNK의 양성반응은 중심정맥과 문맥사이에 분포하는 큰 지방방울 덩어리가 세포질에 찬 지방축적 간세포들의 세포질에서 관찰되었다. HFF에서는 p-JNK 양성반응이 Ctrl에 비해 증가하였다.
glucose은 Ctrl과 비교하여 HFF, GJT 모두 증가하였으나, GJT는 HFF에 비해 34% 적게 증가하였다. 이러한 면역조직학적 결과와 혈액학적 결과들은 치자 추출물이 인슐린저항성 조절 효과가 있음을 의미한다.
이에 비해 치자 추출물 투여는 PPAR-γ 양성반응을 감소시켰는데, GJT는 HFF보다 42% 감소되었다.
이에 비해 치자 추출물 투여는 p-IκB 양성반응을 감소시켰는데, GJT는 HFF보다 35% 감소하였다.
지방대사에 관여하는 PPAR-γ 발현은 면역조직화학적 염색을 통하여 관찰하였으며, PPAR-γ 양성반응은 지방축적간세포의 핵과 핵막에서 강한 양성으로 나타났다.
지방방울 분포 및 PPAR-γ 양성반응은 치자 추출물 투여군에서 증가가 유의하게 억제되었다.
체중 측정 결과 치자 추출물 투여한 고지방식이 섭식군이 단순 고지방식이 섭식군에 비해 체중증가가 유의하게 억제되었다.

후속연구

간 내 지방축적이 높은 상태에서 고지방섭취가 지속적으로 진행되면 지방에 의한 산화적 스트레스를 높이고 지방간염으로의 이행 가능성을 증가시킨다. 본 연구결과를 통해 치자 추출물이 이러한 가능성을 감소시킬 수 있을 것으로 생각된다.
오늘날 부작용이 있음에도 불구하고 Metformin이 인슐린저항성 당뇨치료제로 널리 사용되고 있다. 향후 후속연구로 Metformin과의 비교 연구를 통해 치자 추출물의 인슐린저항성 조절 효과 정도에 대한 확인이 필요할 것으로 생각된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	국내 NAFLD의 유병률은 어떠한가?	비알콜성 지방간질환 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 실제 다량의 알코올 섭취를 하지 않음에도 불구하고 알코올 간염과 유사한 조직학적 소견을 보이며, 간세포에 지방의 과도한 축적만 있는 단순 지방증 (simple steatosis), 간세포의 염증, 괴사, 섬유화를 동반하는 비알콜성 지방간염 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH), 보다 더 진행된 간경변증을 모두 포함한다1). 국내에서는 식생활의 변화로 비만이 급격하게 증가함에 따라 NAFLD의 유병률 또한 급격히 증가하였는데, 2004년 11.5%에서 2010년 23.6%로 6년 사이 2배 넘게 증가하였다2). 성인 뿐 아니라최근에는 청소년에서도 비만 유병률이 증가하고 있으며3), 이와 동시에 대사증후군 및 NAFLD의 유병률도 꾸준히 증가하고 있다4,5).
	치자에서 인슐린 저항성 개선 효과를 보이는 이유는 무엇인가?	치자의 생리활성물질인 genipin은 미토콘드리아 기능을 조절함으로써 췌장의 인슐린 분비를 자극하는 것으로 보고되고 있다. genipin은 포도당 소비 및 글리코겐 합성을 촉진함으로써 인슐린 감수성을 개선하고, 세포 ROS 과잉 생산을 억제하고, 산화 스트레스 관련 JNK 활성화를 역전시킨다36). 이러한 연구결과는 치자가 인슐린 저항성 개선 효과가 있음을 말하고 있으나 대부분이 in vitro위주의 결과인 반면에, 본 연구는 이러한 치자의 인슐린저항성 개선 효과를 동물실험을 통하여 조직화학적 방법과 면역조직화학적 방법으로 보다 뚜렷하게 제시하고 있다.
	치자(梔子)는 무엇인가?	치자(梔子)는 우리나라를 비롯하여 중국, 일본에서 많이 재배되고 있으며, 청열해독(淸熱解毒), 이습소황(利濕消黃), 활혈지혈(活血止血)의 효능이 있고, 간질환에 인진(茵蔯), 시호(柴胡)와 더불어 사용빈도가 대단히 높은 약물이다12).

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Lili G, Haiyan F, Dezheng G, Xu Z, Li C, Qiong W, Bo Y, Mei Y, Jie Z, Yuan Z. Genipin ameliorates age-related insulin resistance through inhibiting hepatic oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Experimental Gerontology. 2013;48(12):1387-94.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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