[논문]부산지역 여성의 고위험군 인유두종 바이러스 유병률과 유전자형 분석

강창수; 이경은

doi:10.5352/jls.2019.29.11.1267

부산지역 여성의 고위험군 인유두종 바이러스 유병률과 유전자형 분석
Prevalence and Genotype Analysis of High Risk-human Papillomavirus Infection in Busan Women 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.29 no.11, 2019년, pp.1267 - 1272

초록
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자궁경부암의 주요 원인은 인유두종 바이러스(HPV)로 알려져 있으며, 자궁경부암 환자의 99.7%에서 HPV DNA가 검출된다고 하였다. 또한 세계적으로 HPV 16 및 18의 유병률이 가장 높은 것으로 보고되고 있으나, 한국을 포함한 아시아에서는 HPV 52 및 58의 유병률이 더 높게 나타나고 있다. 따라서 본 연구에서는 부산지역 여성의 HPV 유병률과 고위험군 인유두종 바이러스(HR-HPV) 유전자형을 분석하여 자궁경부암 예방을 위한 기초 자료를 확보하고자 하였다. 2016년 1월부터 2017년 12월까지 부산 산부인과병원을 내원한 여성 중 HPV 유전자형 검사를 시행한 여성 1,995예를 대상으로 분석하였다. 본 연구에서는 부산지역 여성에서 28.3%(565/1995)의 HPV 유병률을 확인하였다. 특히 HR-HPV 감염률은 75.4%(426/565)로 높게 나타났으며, HR-HPV 유전자형은 52형(63/565, 11.2%)이 가장 높게 나타났고, 그 다음으로 58형(56/565, 9.9%), 53형(55/565. 9.7%), 16형(53/565, 9.4%) 순으로 나타났다. 또한 18~39세이하의 젊은 여성들의 HR-HPV 감염률이 60.3%(257/426)로 높게 나타나므로 지속적인 감시가 필요할 것으로 사료된다. 또한 세포학적 결과에서 자궁경부내 상피의 이상소견이 높아지는 HSIL과 SCC에서 HPV 16형이 높은 감염률을 보였으나, 향후 더 많은 검체를 이용하여 자궁경부내 종양 발생과 관련된 HR-HPV 유전자형을 확인해야 될 것으로 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

The main cause of cervical cancer is the human papillomavirus (HPV), and HPV DNA has been reported in 99.7% of patients with cervical cancer. The worldwide prevalence is highest for the HPV 16 and 18 genotypes, but HPV 52 and 58 have the highest prevalence in Asian countries, including Korea. The purpose of this study was to obtain basic data for the prevention of cervical cancer by analyzing the prevalence of HPV and the genotypes of high risk-human papillomavirus (HR-HPV) infection in women in Busan, Korea. We analyzed 1,995 cases of HPV in women who visited a Busan obstetrics and gynecology hospital from January 2016 to December 2017. The prevalence of HPV among these women was 28.3% (565/1995), and the HR-HPV infection rate was 75.4% (426/565). The HR-HPV genotype with the highest prevalence was HPV-52 (63/565, 11.2%), followed by HPV-58 (56/565, 9.9%), HPV-53 (55/565, 9.7%), and HPV-16 (53/565, 9.4%). The HR-HPV infection rate of young women 18-39 years old was 60.3% (257/426), so this age group should undergo continuous monitoring. The cytological results revealed a high infection rate for HPV-16 in high grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) and squamous cell carcinoma (SCC). However, further evaluation of more samples is needed to confirm the HR-HPV genotypes related to the development of cervical epithelial neoplasias.

주제어

표/그림 (5)

표 Table 1. Distribution of HR-HPV Genotypes in 565 Busan Women
그림 Fig. 1. Prevalence of HPV Infections in 1995 Busan Women. The positive rate of HPV infection was 28.3% (565/1995) and negative of HPV infection was 71.7% (1430/1995). HR-HPV infection was 21.3% (426/1995) and LR-HPV in-fection was 7.0% (139/1995).
표 Table 2. Prevalence of HPV and HR-HPV by Age Group
그림 Fig. 2. Distribution of HR-HPV Genotypes according to Cyto-logical Results. HR-HPV genotype was the highest with 52 (63/565, 11.2%), followed by 58 (56/565, 9.9%), type 53 (55/565, 9.7%), type 16 (53/565, 9.4%). HPV type 16 infection was the highest when the cytological results were HSIL and SCC.
표 Table 3. Prevalence of HR-HPV according to Cytological Results

AI 본문요약
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문제 정의

따라서 본 연구에서는 부산지역 여성의 HPV 유병률과 자궁경부내 종양 발생과 관련이 높은 것으로 알려진 고위험군 인유두종 바이러스(HR-HPV) 유전자형을 분석하여 자궁경부 암 예방을 위한 기초 자료를 확보하고자 하였다.

제안 방법

, Chatsworth, CA, USA)를 사용하여 DNA 를 추출하였다. HPV 유전자형 분석은 Liquid bead micro- array (LBMA)법으로 Omniplex-HPV kit (GeneMatrix Inc., Seongnam, Korea)를 이용하여 HR-HPV 19종(HPV-16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 69, 73, 82)과 LR-HPV 21종(HPV-6, 11, 30, 32, 40, 42, 43, 44, 54, 55, 61, 62, 67, 70, 71, 72, 74, 81, 83, 84, 87)을 분석하였다. Omni- plex-HPV는 40가지 HPV type-specific oligonucleotide probe 와 대조군으로 β-globin에 대한 probe를 반응용액에 포함시켜 사용하였다.
제작된 슬라이드를 95% ethyl alcohol에 30분간 고정한 후, 자동염색 장비인 Autostainer XL (Leica, Wetzlar, Germany)에서 Pap염색을 하였다. Hematoxylin에 2분간 염색 한 후, 수세를 한 다음 0.5% HCL에 탈색하고 수세를 거쳐 OG-6와 EA-50 용액에 각 1분간 염색하였다. 탈수, 투명, 봉입 과정을 거쳐 슬라이드를 제작하였다.
Omni- plex-HPV는 40가지 HPV type-specific oligonucleotide probe 와 대조군으로 β-globin에 대한 probe를 반응용액에 포함시켜 사용하였다.
Single-closed tube nested PCR은 Mastermix mix- ture 20 μl와 추출된 DNA 5 μl를 섞어서 총 25 μl의 반응용액이 사용되었다. PCR 증폭을 위한 반응 조건으로 Thermal cycler (Bio-Rad Lab., Hercules, CA, USA)를 이용하여 50℃에서 2분 간, 95℃에서 15분간 두 번의 Denaturation 과정 후 95℃ 30초, 55℃ 30초, 72℃ 60초 반응주기를 10회 시행하여 Pre-amplifi- cation 과정을 거쳤으며, 95℃ 30초, 40℃ 60초, 70℃ 30초 반응 주기를 50회 시행하여 증폭 과정 후 72℃에서 10분 동안 반응 시켰다. 교잡반응을 위해 제조사에서 제공된 Solution mixture Ι kit를 96 well에 45 μl씩 분주한 뒤 PCR 산물 5 μl씩 넣은 후 95℃에 5분, 53℃에 1시간 반응시킨 후 상층액을 제거하였다.
Table 3에서는 총 565예의 HPV 감염 양성 중 세포검사를 동시에 실시한 523예를 대상으로 세포학적 진단에 따른 HR- HPV 유병률 및 유전자형의 분포 양상을 분석하였다. 총 523예 중 HR-HPV 감염은 391예(74.
7세였다. 또한 HPV DNA 검사와 세포검사를 동시에 시행한 523예를 대상으로 세포학적 진단에 따른 유전 자형의 분포를 분석하였다. 세포학적 진단은 병리전문의에 의 해 판독되었으며, The Bethesda System (TBS) 진단보고체계에 따라 Within Normal Limits (WNL), Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASCUS), Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion (LSIL), High-grade Squ- amous Intraepithelial Lesion (HSIL), Squamous Cell Carci- noma (SCC)로 분류하였다.
마지막으로 OPV-Buffer 3 solution 80 μl 넣고, 면역 형광 측정 장비 MAGPIX® system (Luminex Corp., Austin, TX, USA)을 사용하여 HPV 40종 유전형의 Mean fluorescence intensity (MFI) 값을 확인하였다.
여성 자궁경부 탈락 상피세포를 채취하여 액상세포검사 전 용용기 Cell prep vial에 넣어 30분 이상 고정하였다. 세포고정이 완료된 Cell prep vial을 액상세포검사장비 Cell prep (Biodyne, Seoul, Korea)에 장착하여 vial내에 흡입관을 이용 하여 세포를 응집한 후, Blowing membrane에 슬라이드를 부착시켜 세포간의 중첩 없이 단층으로 균일한 표본 슬라이드를 제작하였다. 제작된 슬라이드를 95% ethyl alcohol에 30분간 고정한 후, 자동염색 장비인 Autostainer XL (Leica, Wetzlar, Germany)에서 Pap염색을 하였다.
또한 HPV DNA 검사와 세포검사를 동시에 시행한 523예를 대상으로 세포학적 진단에 따른 유전 자형의 분포를 분석하였다. 세포학적 진단은 병리전문의에 의 해 판독되었으며, The Bethesda System (TBS) 진단보고체계에 따라 Within Normal Limits (WNL), Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASCUS), Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion (LSIL), High-grade Squ- amous Intraepithelial Lesion (HSIL), Squamous Cell Carci- noma (SCC)로 분류하였다. 본 연구는 부산가톨릭대학교 생명 윤리위원회의 승인을 얻은 후 진행하였다(CUPIRB 2018-01-004)
여성 자궁경부 탈락 상피세포를 채취하여 QIAamp DNA Kit (QIAGEN Inc., Chatsworth, CA, USA)를 사용하여 DNA 를 추출하였다. HPV 유전자형 분석은 Liquid bead micro- array (LBMA)법으로 Omniplex-HPV kit (GeneMatrix Inc.
여성 자궁경부 탈락 상피세포를 채취하여 액상세포검사 전 용용기 Cell prep vial에 넣어 30분 이상 고정하였다. 세포고정이 완료된 Cell prep vial을 액상세포검사장비 Cell prep (Biodyne, Seoul, Korea)에 장착하여 vial내에 흡입관을 이용 하여 세포를 응집한 후, Blowing membrane에 슬라이드를 부착시켜 세포간의 중첩 없이 단층으로 균일한 표본 슬라이드를 제작하였다.
세포고정이 완료된 Cell prep vial을 액상세포검사장비 Cell prep (Biodyne, Seoul, Korea)에 장착하여 vial내에 흡입관을 이용 하여 세포를 응집한 후, Blowing membrane에 슬라이드를 부착시켜 세포간의 중첩 없이 단층으로 균일한 표본 슬라이드를 제작하였다. 제작된 슬라이드를 95% ethyl alcohol에 30분간 고정한 후, 자동염색 장비인 Autostainer XL (Leica, Wetzlar, Germany)에서 Pap염색을 하였다. Hematoxylin에 2분간 염색 한 후, 수세를 한 다음 0.
5% HCL에 탈색하고 수세를 거쳐 OG-6와 EA-50 용액에 각 1분간 염색하였다. 탈수, 투명, 봉입 과정을 거쳐 슬라이드를 제작하였다.

대상 데이터

2016년 1월부터 2017년 12월까지 부산 산부인과병원을 내 원한 여성 중 HPV 유전자형 검사를 시행한 여성 1,995예를 대상으로 분석하였다. 대상 연령은 18세에서 85세까지였으며, 평균 연령은 39.
2016년 1월부터 2017년 12월까지 부산 산부인과병원을 내 원한 여성 중 HPV 유전자형 검사를 시행한 여성 1,995예를 대상으로 분석하였다. 대상 연령은 18세에서 85세까지였으며, 평균 연령은 39.7세였다. 또한 HPV DNA 검사와 세포검사를 동시에 시행한 523예를 대상으로 세포학적 진단에 따른 유전 자형의 분포를 분석하였다.

성능/효과

7%)에서 음성 소견이 나타났다. HPV 유전자형을 나뉘어 살펴보면 총 1,995예 중 HR-HPV는 426예(21.3%)에서 양성으로 나타났고, LR-HPV는 139예(7.0%)에서 양성으로 나타났다(Fig. 1). HR- HPV 유전자형의 분포를 살펴보면 총 565예 중 HPV 52형이 63예(11.
1). HR- HPV 유전자형의 분포를 살펴보면 총 565예 중 HPV 52형이 63예(11.2%)로 가장 많이 나타났고 다음으로 HPV 58형이 56 예(9.9%), HPV 53형 55예(9.7%) 순으로 나타났다. HPV 16형 은 9.
HR-HPV 감염은 총 391예 중 WNL에서 202예(51.7%)로 가장 높게 나타났으며, ASCUS에서는 22예 (5.6%), LSIL에서는 122예(31.2%), HSIL에서는 43예(11.0%), SCC에서 2예(0.5%)로 나타났다(Table 3).
본 연구에서도 세포학적 진단에 따른 HR-HPV 유전자형의 분포를 살펴보면 정상에서는 HPV 53, 39, 52, 58형 순으로 감염률 이 높게 나타났고, ASCUS에서는 HPV 56, 70, 52, 58형순으로 나타났다. LSIL에서는 HPV 52, 58, 53, 51, 16형 순으로 감염률이 높게 나타났고, HSIL에서는 HPV 16, 52, 58, 35형 순으로 나타났다. 침윤성 암종에서는 총 2예 중 HPV 16형과 33형이 감염 양성을 보였다(Fig.
, Austin, TX, USA)을 사용하여 HPV 40종 유전형의 Mean fluorescence intensity (MFI) 값을 확인하였다. 결과 판정은 MFI 값이 100 이상이 되면 HPV 유전자형이 양성 결과를 나타내는 것으로 해석하였다.
결론적으로 부산지역 여성에서 28.3%(565/1995)의 HPV 유병률을 확인하였으며, 특히 HR-HPV 감염률은 75.4%(426/ 565)로 높게 나타났다. HR-HPV 유전자형은 52형, 58형, 53형, 16형 순으로 나타났으며, 18~39세이하의 젊은 여성들의 감염률이 60.
3%(257/426)로 높게 나타나므로 지속적인 감시가 필요할 것으로 사료된다. 또한 세포학적 결과에서 자궁경부내 상피의 이상소견이 높아지는 HSIL과 SCC에서 HPV 16형이 높은 감염률을 보였다. 향후 더 많은 검체를 이용하여 자궁경부내 종양 발생과 관련된 HR-HPV 유전자형을 수집할 필요가 있을 것으로 사료된다.
8%)에서 HPV감염이 관찰되었다(Table 2). 또한 연령에 따른 HR-HPV 분포 양상을 살펴보면 총 426예 중 18~29세에서는 101예(23.7%)에서 양성이 나타났고, 30~39 세에서는 156예(36.6%), 40~49세에서는 91예(21.4%), 50~59세 에서는 57예(13.4%) 그리고 60세이상에서는 21예(4.9%)에서 HR-HPV 감염이 관찰되었다(Table 2). 즉, 연령이 증가될수록 HPV 유병률이 낮아지는 경향을 보였으며, 특히 HR-HPV 감염률은 18세~39세이하의 여성에게서 60.
하지만 아시아 지역에서는 HPV 52형과 HPV 58형의 감염 빈도가 높게 나타난다고 보고되고 있으므로[7, 10] 국가예방접종을 위한 백신 선별에 관심이 요구되고 있는 실정이다. 본 연구에 서는 부산지역 여성의 HPV 유병률은 총 1,995예 중 565예 (28.3%)에서 HPV 양성 소견을 보였으며, 1,430예(71.7%)에서 음성 소견이 나타났다. HPV 유전자형을 나뉘어 살펴보면 총 1,995예 중 HR-HPV는 426예(21.
특히 HPV 16형은 자궁경부암에서 감염률이 가장 높은 것으로 보고 되고 있으므로[4, 8, 9, 24] 각별한 주의가 요구되고 있다. 본 연구에서도 세포학적 진단에 따른 HR-HPV 유전자형의 분포를 살펴보면 정상에서는 HPV 53, 39, 52, 58형 순으로 감염률 이 높게 나타났고, ASCUS에서는 HPV 56, 70, 52, 58형순으로 나타났다. LSIL에서는 HPV 52, 58, 53, 51, 16형 순으로 감염률이 높게 나타났고, HSIL에서는 HPV 16, 52, 58, 35형 순으로 나타났다.
HPV 감염은 성 활동을 시작한 3~4년 이내 누적 감염률이 약 50%에 이른다고 보고되고 있으며[3], 젊은 연령층에서 HPV 유병률이 높고, 연령이 증가될수록 HPV 유병률이 낮아 진다고 보고되었다[25]. 본 연구에서도 연령에 따른 HPV 유병 률을 살펴보면 총 565예 중 18~29세에서는 138예(24.4%)에서 양성을 나타냈고, 30~39세에서는 188예(33.3%), 40~49세에서 는 123예(21.8%), 50~59세에서는 89예(15.7%) 그리고 60세 이 상에서는 27예(4.8%)에서 HPV감염이 관찰되었다(Table 2). 또한 연령에 따른 HR-HPV 분포 양상을 살펴보면 총 426예 중 18~29세에서는 101예(23.
9%)에서 HR-HPV 감염이 관찰되었다(Table 2). 즉, 연령이 증가될수록 HPV 유병률이 낮아지는 경향을 보였으며, 특히 HR-HPV 감염률은 18세~39세이하의 여성에게서 60.3%(257/426)로 높게 나타났다. 이는 성 활동이 활발한 젊은 여성에서 HPV 유병률이 높게 나타나는 것으로 해석되며, HR-HPV 감염에 대한 추적 관찰은 자궁경부암을 예방할 수 있는 가장 효과적인 방법이 될 것으로 생각된다.
Table 3에서는 총 565예의 HPV 감염 양성 중 세포검사를 동시에 실시한 523예를 대상으로 세포학적 진단에 따른 HR- HPV 유병률 및 유전자형의 분포 양상을 분석하였다. 총 523예 중 HR-HPV 감염은 391예(74.8%)였으며, LR-HPV 감염은 132 예(25.2%)로 나타났다. HR-HPV 감염은 총 391예 중 WNL에서 202예(51.
LSIL에서는 HPV 52, 58, 53, 51, 16형 순으로 감염률이 높게 나타났고, HSIL에서는 HPV 16, 52, 58, 35형 순으로 나타났다. 침윤성 암종에서는 총 2예 중 HPV 16형과 33형이 감염 양성을 보였다(Fig. 2). 이는 자궁경부내 상피세포의 성숙 과 분화에 이상 소견이 관찰되는 등급이 높아질수록 HPV 16 형의 감염 빈도가 높게 나타나는 경향이 보였으나, 더 많은 검체 분석을 통해 종양 발생과 관련된 특이 HPV 유전자형을 추적 관찰해야 될 것으로 생각된다.

후속연구

또한 다른 HPV 유전자형에 대한 교차 예방력이 있다고 보고되고 있으나, 백신의 교차 예방력 에 대한 연구 결과는 충분하지 않은 실정이다[16, 17]. 그러므로 우리나라 지역 실정에 맞는 백신사용에 대한 기초자료 확보를 위해서는 지역별 또는 연령별 HPV 유병률과 유전자형 분석에 대한 연구가 확대되어야 될 것으로 생각된다.
최근에는 HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58형을 포함한 9가 가다실 백신이 출시되어 예방 범위가 확대되었으며, 미국 질병통제예방센터에서는 27~45세 성 인에게도 예방 효과가 있다고 보고하였다. 따라서 나라 및 지역에 적합한 백신 접종을 위한 HPV 유전자형 분석 연구는 계속 이루어져야 될 것으로 생각된다.
3%(257/426)로 높게 나타났다. 이는 성 활동이 활발한 젊은 여성에서 HPV 유병률이 높게 나타나는 것으로 해석되며, HR-HPV 감염에 대한 추적 관찰은 자궁경부암을 예방할 수 있는 가장 효과적인 방법이 될 것으로 생각된다.
2). 이는 자궁경부내 상피세포의 성숙 과 분화에 이상 소견이 관찰되는 등급이 높아질수록 HPV 16 형의 감염 빈도가 높게 나타나는 경향이 보였으나, 더 많은 검체 분석을 통해 종양 발생과 관련된 특이 HPV 유전자형을 추적 관찰해야 될 것으로 생각된다.
또한 세포학적 결과에서 자궁경부내 상피의 이상소견이 높아지는 HSIL과 SCC에서 HPV 16형이 높은 감염률을 보였다. 향후 더 많은 검체를 이용하여 자궁경부내 종양 발생과 관련된 HR-HPV 유전자형을 수집할 필요가 있을 것으로 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	자궁경부암의 주요 원인은 무엇인가?	자궁경부암의 주요 원인은 인유두종 바이러스(HPV)로 알려져 있으며, 자궁경부암 환자의 99.7%에서 HPV DNA가 검출된다고 하였다.
	HPV는 몇 종의 유전자형이 있는가?	HPV는 이중 나선상 DNA 바이러스로 180여종의 유전자형이 있으며, 이 중에서 30~40종의 유전자형이 여성생식기에 감 염을 일으킨다고 알려져 있다[23]. 저위험군 인유두종 바이러 스(Low Risk-HPV, LR-HPV)는 HPV 6형과 11형을 포함하여 여성생식기의 양성변화를 일으키고, 고위험군 인유두종 바이 러스(High Risk-HPV, HR-HPV)는 HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66형 등으로 자궁경부암 발생과 관련이 있는 것으로 알려져 있다[1].
	HPV DNA 진단 및 연구의 목적은 무엇인가?	최근 국내에서는 HPV가 자궁경부암의 주요 원인으로 알려 지면서 HPV DNA 진단 및 연구가 활발히 진행되고 있는 실정이다. 기존에 시행되던 자궁경부 세포 검사와 병행하여 시행 하고 있으며, 이는 HPV 감염에 대한 선별 검사 및 HPV 유전자형 분석을 통해 고위험군에 대한 잠재적 위험을 확인하고 추적 관찰하고자 하는 목적을 가지고 있다[13, 14].

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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