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망막색소상피세포에서 감초 추출물의 산화적 스트레스에 의한 DNA 손상 및 apoptosis 유발의 차단 효과

Ethanol Extract of Glycyrrhiza uralensis Protects Against Oxidative Stress-induced DNA Damage and Apoptosis in Retinal Pigment Epithelial Cells

생명과학회지 = Journal of life science, v.29 no.11, 2019년, pp.1273 - 1280  

김소영 (동의대학교 한의과대학 생화학교실) ,  김정환 ((주)비지엔케어 연구개발전담부서) ,  김성옥 (경성대학교 공과대학 식품영양학전공) ,  박세광 ((주)비지엔케어 연구개발전담부서) ,  정지원 (BGN 밝은눈안과병원) ,  김미영 ((주)비지엔케어 연구개발전담부서) ,  이혜숙 (동의대학교 한의과대학 생화학교실) ,  정재훈 (부산대학교 자연과학대학 분자생물학과) ,  최영현 (동의대학교 한의과대학 생화학교실)

초록
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고령층 인구에서 노인성 황반변성(AMD)은 실명의 주요 원인 중 하나이며, 망막 항상성을 유지하는 망막색소상피(RPE) 세포의 산화적 스트레스에 의한 손상은 AMD의 발달에 기여한다. 감초는 한국을 포함한 아시아 국가의 다양한 질병 치료에 가장 널리 사용되는 약초 중 하나이다. 비록 감초는 다양한 실험 모델에서 항산화 효능이 있는 것으로 알려져 있지만, 망막색소상피세포의 손상에 대한 보호 기전은 알려진 바 없다. 본 연구에서는 ARPE-19 인간 망막색소상피에서 과산화수소($H_2O_2$)에 의해 유도된 산화적 손상에 대한 감초 에탄올 추출물의 효능을 평가하였다. 본 결과에 의하면 감초 추출물은 Nrf2 및 HO-1의 발현을 유도하면서 $H_2O_2$에 의한 ROS의 생성을 유의적으로 차단하였다. 또한 감초 추출물은 $H_2O_2$에 의해 유도된 DNA 손상을 억제하였으며, 미토콘드리아막 전위의 소실을 약화시켰다. 그리고 감초 추출물 $H_2O_2$에 의한 caspase-3의 활성을 억제하면서 apoptosis 유도를 차단하였다. 이러한 결과는 감초 추출물이 DNA 손상을 억제하고 apoptosis를 감소시킴으로써 산화적 손상으로부터 망막색소상피세포를 보호할 수 있음을 의미한다. 비록 감초 추출물에 함유된 생리활성 성분들의 분석과 Nrf2-매개 HO-1 발현의 조절에 대한 추가 연구가 수행되어야 하지만, 감초 추출물은 AMD의 위험을 감소시킬 잠재력을 지니고 있음을 시사한다.

Abstract AI-Helper 아이콘AI-Helper

Age-related macular degeneration (AMD) is one of the leading causes of blindness in the elderly population, and damage to retinal pigment epithelial (RPE) cells due to oxidative stress contributes to the development of AMD. Glycyrrhiza uralensis Fischer is one of the most widely used herbal medicine...

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AI 본문요약
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문제 정의

  • Caspase의존적 apoptosis 유도를 위해서는 최종적으로 caspase-3이 활성화 되어야 하며, H2O2에 의한 망막색소상피세포의 apoptosis 유도에서도 caspase-3의 활성이 핵심적인 역할을 한다. 따라서 ARPE-19 세포에서 H2O2에 의한 apoptosis에 미치는 감초 추출물의 영향을 조사하였다. Fig.
  • 특히 망막색소상피 세포에서도 ROS 및 자유 라디칼에 의한 산화적 스트레스는 미토콘드리아 손상을 일으키며, 이는 심각한 망막색소상피세포의 기능 장애를 유발하여 AMD에서 맥락막 신생 혈관 형성의 위축을 유발하는 원인이 된다[3, 13]. 따라서 감초 추출물의 항산화 효능이 H2O2에 의한 미토콘드리아 기능 손상을 차단할 수 있는지의 여부를 조사하였다. 이를 위하여 미토콘드리아 기능을 평가하는 대표적인 지표인 MMP의 소실에 미치는 감초 추출물의 영향을 조사하였다[3, 6].
  • 최근 감초의 항산화능이 Nrf2전사 인자의 활성과 연관이 있음이 최근 보고된 바 있으나[5, 16, 10, 21], 산화적 스트레스에 대한 DNA 손상 또는 apoptosis 차단 효과에서 Nrf2의 역할에 대해서는 조사된 바 없다. 따라서 본 연구에서는 산화적 스트레스로부터 망막색소상피세포를 보호할 수 있는 천연물 탐색의 일환으로 감초 에탄을 추출물의 효능을 조사하였다. 이를 위하여 ARPE-19 인간 망막색소상피세포를 사용하였으며, 산화적 스트레스의 유발을 위해서는 과산화수소(hydrogen peroxide, H2O2)를 사용하였다.
  • 에 의한 ROS의 생성을 차단함으로써 미토콘드리아 기능 손상을 예방하고, 그에 따른 DNA 손상과 apoptosis로부터 ARPE-19 세포를 보호하 였음을 알 수 있다. 따라서 산화적 스트레스로부터 망막색소 상피세포를 보호 할 수 있는 항산화제로서 감초 추출물의 활용 가능성을 제시하고자 한다. 비록 이 과정에서 Nrf2 의존적 HO-1 활성의 가능성도 제시하였으나, 이에 관한 추가적인 연구와 감초 추출물에 함유된 생리활성 성분의 분석에 따른 추가적인 기전 연구가 수행되어야 할 것이다.
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질의응답

핵심어 질문 논문에서 추출한 답변
산화적 스트레스로부터 망막색소상피세포를 보호하는 것이 AMD를 포함한 망막 질환의 예방과 치료에 도움이 되는 이유는? 노인성 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)환자에서 시력의 손실은 망막색소상피세포(retinal pigment epithelial cell)의 기능 이상과 함께, 광 수용체의 손상, Bruch막의 비대 및 맥락막 모세혈관층의 전관류 등을 동반한다[19, 29]. 특히 산화적 스트레스에 의한 과도한 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 생성은 망막색소상피세포의 주요 구성 성분을 산화시키고 미토콘드리아 기능 저하 및 DNA 손상과 연계된 내재적 세포사멸(intrinsic apoptosis) 경로를 활성화하여 AMD뿐만 아니라 당뇨성 망막병증, 증식성 망막병증등 다양한 망막 퇴행성 질환의 발생 원인으로 작용한다[8, 28]. 따라서 산화적 스트레스로부터 망막색소상피세포를 보호하는 것은 AMD를 포함한 망막 질환의 예방과 치료를 위한 중요한 접근법이 될 수 있다.
생리적 조건에서 Nrf2의 형태는? 한편 전사조절인자인 nuclear factor erythroid-derived-2-like 2 (Nrf2)와 연계된 항산화 반응 요소(antioxidant responsive element, ARE) 시스템은 다양한 안구 조직에서도 필수항산화 경로로 중요한 역할을 한다[22, 34]. 생리적 조건에서 Nrf2는 Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)과 결합하여 세포질에 비활성의 형태로 존재한다. 그러나 세포가 산화적 스트레스를 방어해야 할 환경에 노출되면, Nrf2는 Keap1로부터 분리되어 핵으로 이동하여 ARE에 결합하고 ARE 의존성 항산화 효소들의 전사 활성을 촉진한다[7, 18].
산화적 스트레스를 방어해야 할 환경에 세포가 노출되면 어떤 현상이 발생하는가? 생리적 조건에서 Nrf2는 Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)과 결합하여 세포질에 비활성의 형태로 존재한다. 그러나 세포가 산화적 스트레스를 방어해야 할 환경에 노출되면, Nrf2는 Keap1로부터 분리되어 핵으로 이동하여 ARE에 결합하고 ARE 의존성 항산화 효소들의 전사 활성을 촉진한다[7, 18]. 그 중 대표적인 Nrf2 의존적 유전자인 heme oxygenase-1 (HO-1)은 heme의 분해뿐만 아니라 산화적 손상을 받는 세포를 보호하기 위한 핵심적인 세포보호 효소로 작용한다.
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