[논문]Constitutive Androstane Receptor (CAR)의 활성, 에너지 대사 및 세포의 증식과 사멸의 조절에 대한 CAR의 cross-talk 기전

민계식

doi:10.5352/jls.2020.30.2.211

Constitutive Androstane Receptor (CAR)의 활성, 에너지 대사 및 세포의 증식과 사멸의 조절에 대한 CAR의 cross-talk 기전
The Cross-talk Mechanisms of Constitutive Androstane Receptor (CAR) in the Regulation of its Activity, Energy Metabolism, Cellular Proliferation and Apoptosis 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.30 no.2, 2020년, pp.211 - 220

초록
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CAR의 활성은 리간드 결합 뿐만 아니라, 세포외신호전달 경로를 통한 관련 조절인자들의 인산화, 전사 조절인자들과의 상호작용, 그리고 coactivators 및 corepressors의 동원, 분해 및 발현 등에 의해 조절되며, 이러한 CAR의 활성 조절은 또한 외인성 화학물질과 에너지 대사, 세포의 증식 및 사멸을 포함한 다양한 생리적 항상성 조절에 영향을 미친다. CAR는 ERK1/2의 신호전달경로에 의해 인산화되어 Hsp-90/CCRP와 복합체를 형성하여 세포질 내에 잔류하는 반면, PB는 ERK1/2를 억제하여 downstream 신호전달 조절인자들의 탈인산화를 유발하고, 활성화된 RACK-1/PP2A를 동원하여 CAR를 탈인산화 함으로써 핵 이동 및 전사 활성을 유도한다. CAR의 활성은 FoxO1 및 PGC-1α와의 cross-talk을 통하여 각각 전사 활성 억제와 ubiquitination을 통한 단백질 분해를 유도하여 당합성과정에 관여하는 PEPCK 및 G6Pase 유전자의 발현을 억제한다. CAR에 의한 지방의 합성과 산화 조절은 각각 PPARγ 및 PPARα와의 cross-talk에 의한 PGC-1α의 분해와 CPT-1의 발현 억제 또는 PGC-1α와의 결합을 통해 지방 합성 유전자의 발현 억제와 조직 특이적 산화 억제 또는 촉진으로 이루어진다. CAR는 FoxO1의 억제를 통한 p21의 발현 억제와 cyclin D1의 발현을 유도하여 세포 증식을 촉진하는 반면, GADD45B의 발현을 통한 MKK7과 JNK1의 활성을 억제하여 세포 사멸을 억제한다. 결론적으로, CAR는 세포외신호전달 경로와 세포내 조절인자들과의 다양한 상호작용을 통하여 외인성 화학물질의 대사뿐만 아니라 에너지 대사 및 세포의 성장과 사멸의 조절을 통한 항상성 유지에 관여한다.

Abstract ▼ AI-Helper

The activity of CAR can be regulated not only by ligand binding but also by phosphorylation of regulatory factors involved in extracellular signaling pathways, cross-talk interactions with transcription factors, and the recruitment, degradation, and expression of coactivators and corepressors. This regulation of CAR activity can in turn have effects on the control of diverse physiological homeostasis, including xenobiotic and energy metabolism, cellular proliferation, and apoptosis. CAR is phosphorylated by the ERK1/2 signaling pathway, which causes formation of a complex with Hsp-90 and CCRP, leading to its cytoplasmic retention, whereas phenobarbital inhibits ERK1/2, which causes dephosphorylation of the downstream signaling molecules, leading to the recruitment to CAR of the activated RACK-1/PP2A components for the dephosphorylation, nuclear translocation, and the transcriptional activation of CAR. Activated CAR cross-talks with FoxO1 to induce inhibition of its transcriptional activity and with PGC-1α to induce protein degradation by ubiquitination, resulting in the transcriptional suppression of PEPCK and G6Pase involved in gluconeogenesis. Regulation by CAR of lipid synthesis and oxidation is achieved by its functional cross-talks, respectively, with PPARγ through the degradation of PGC-1α to inhibit expression of the lipogenic genes and with PPARα through either the suppression of CPT-1 expression or the interaction with PGC-1α each to induce tissue-specific inhibition or stimulation of β-oxidation. Whereas CAR stimulates cellular proliferation by suppressing p21 expression through the inhibition of FoxO1 transcriptional activity and inducing cyclin D1 expression, it suppresses apoptosis by inhibiting the activities of MKK7 and JNK-1 through the expression of GADD45B. In conclusion, CAR is involved in the maintenance of homeostasis by regulating not only xenobiotic metabolism but also energy metabolism, cellular proliferation, and apoptosis through diverse cross-talk interactions with extracellular signaling pathways and intracellular regulatory factors.

주제어

표/그림 (3)

표 Table 1. Regulation of CAR activity by cross-talk with extracellular signal pathways
그림 Fig. 1. Regulation of carbohydrate and lipid metabolism by cross-talk with CAR.
그림 Fig. 2. Regulation of cellular proliferation and apoptosis by cross-talk with CAR.

AI 본문요약
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문제 정의

따라서, 리간드뿐만 아니라 세포 내 다른 수용체들과의 상호작용과 다양한 생리적 상태에 따른 신호전달경로 및 조절단백질들과의 상호작용을 총체적으로 파악하는 것은 지금까지 밝혀진 약물과 에너지 대사 등을 포함한 다양한 CAR의 생물학적 및 분자적 작용 기전을 이해하는 데 도움이 될 것으로 사료된다. 본 총설에서는 세포의 생리적 상태에 따른 CAR의 활성과 이에 따라 세포 작용이 조절되는 분자적 기전들 중 세포외신호전달, 에너지 대사 및 세포의 증식과 사멸에 대한 조절 기전을 cross-talk 관점에서 고찰해 보고자 한다.

제안 방법

또한, TCPOBOP에 의한 사전 자극과 actinomycin D 및 TNFα에 의한 동시 자극을 할 경우, CAR는 MKK7에 대한 GADD45B의 억제효과를 강화하여 jun N-terminal kinase 1 (JNK1)의 인산화 및 활성화를 차단하였다(Fig. 2)[35].

성능/효과

2) [12, 32]. GST-pulldown과 공동면역침강법에 의한 분석을 통하여 CAR와 GADD 45B 및 MAPK kinase 7 (MKK7) 사이의 직접적인 상호작용이 있음을 확인하였다[58]. 또한, TCPOBOP에 의한 사전 자극과 actinomycin D 및 TNFα에 의한 동시 자극을 할 경우, CAR는 MKK7에 대한 GADD45B의 억제효과를 강화하여 jun N-terminal kinase 1 (JNK1)의 인산화 및 활성화를 차단하였다(Fig.
결론적으로, CAR는 세포외 신호전달경로와 세포 내 조절인 자들과의 다양한 상호작용을 통하여 약물 대사뿐만 아니라 에너지 대사 및 세포 성장과 사멸의 조절을 통한 항상성 유지에 관여하는 것으로 사료된다. 향후 이러한 CAR의 생물학적 기능에 대한 보다 더 구체적인 분자적 작용기전의 규명은 약물 간의 상호작용과 대사성 질환 및 암의 발생과정을 이해하는 데 도움을 줄 수 있을뿐만 아니라, 효과적인 치료제의 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
Mutoh 등의 보고에 의하면, PB 가 epidermal growth factor receptor (EGFR)와 직접 경쟁적으로 결합하여 downstream에 위치한 Src kinase의 활성을 방해함으로써 Thr38-phosphorylated CAR와 탈인산화된 receptor for activated C kinase (RACK)-1 사이의 상호작용을 가능케 하여 결과적으로 PP2A에 의한 CAR의 탈인산화를 유도하였다(Table 1) [29]. 결론적으로, CAR의 활성 조절은 인산화의 변형을 통하여 이루어지며, 이러한 인산화/탈인산화는 세포 외 신호전달경로를 통해 유도되어 CAR와 상호작용하는 단백질들의 활성 조절을 통하여 CAR의 세포 내 위치 이동과 전사 활성의 조절을 매개함을 제시한다(Table 1).
이러한 결과들은 agonist에 의해 유도될 수 있는 CAR-매개 종양 형성에 대한 가능한 분자적 기전을 제공한다[35]. 따라서, CAR는 세포 주기와 세포 사멸 관련 신호전달경로에 관여하는 조절인자들의 유전자 발현 조절과 함께 이들과의 상호작용을 통하여 세포 증식을 촉진하는 반면 세포 사멸을 억제하는 것으로 사료된다(Fig. 2).
따라서, CAR의 활성은 PGC-1 α의 단백질 분해를 유도함으로써 PGC-1α에 의해 전사가 촉진되는 당합성 관련 효소단백질의 유전자 발현을 억제하는 것으로 사료된다(Fig. 1).
따라서, 이러한 결과들을 종합해 볼때, CAR는 주로 지방의 합성을 억제하고 분해를 촉진하지만, PPAR과의 다양한 cross-talk을 통하여 조직과 리간드에 따라, CPT-1과 같은 지방 산화 관련 유전자의 발현, PGC-1α의 결합과 분해, coactivator 의 동원 및 CAR의 핵 이동 등을 차별적으로 조절함으로써 지방 대사의 항상성 조절에 관여하는 것으로 사료된다.
이러한 결과들은 CAR 단백질이 당합성을 억제함으로써 탄수화물의 대사를 조절할뿐만 아니라, 인슐린 신호전달경로와의 cross-talk을 통하여 전사 조절인자인 FoxO1 및 PGC-1α와 직접 상호작용함으로써 이들의 당신생합성 관련 표적 유전자의 전사를 억제함을 제시 한다(Fig. 1).
지난 수년 간의 여러 연구결과, CAR가 xenobiotics의 대사를 위한 CYP450s 유전자의 발현 조절 기능뿐만 아니라, 에너지 대사 및 세포의 성장과 발달을 포함한 다양한 세포작용의 항상성 조절에도 관여하는 것으로 여겨진다. CAR의 활성은 리간드 결합뿐만 아니라, 세포외 신호전달경로를 통한 관련 조절인자들의 인산화 및 탈인산화, 다른 핵 수용체를 포함한 전사 조절인자들과의 상호작용, 그리고 coactivators 및 corepressors의 동원, 분해 및 발현 조절 등에 의해 조절되며, 이러한 CAR의 활성 조절은 또한 세포 내 에너지 대사와 세포의 증식 및 사멸을 포함한 다양한 생리적 항상성과 병리적 상태에 영향을 미친다.

후속연구

결국, CAR의 활성은 FoxO1 및 PGC-1α와의 기능적 crosstalk을 통하여 당합성과정을 억제함으로써 인슐린에 대한 민감성을 증가시켜 당뇨질환의 개선에 긍정적인 역할을 수행할 수 있을 것으로 사료된다(Fig. 1) [11].
CAR의 활성은 리간드 결합뿐만 아니라 인산화 및 아세틸화와 같은 번역 후 단백질 변형, cofactors와의 상호작용, 세포 내 구역 이동의 조절, 세포신호전달경로들의 조절 그리고 다른 수용체들을 비롯한 다양한 신호전달경로 및 관련 단백질들과의 cross-talk에 의해서도 조절된다[35]. 따라서, 리간드뿐만 아니라 세포 내 다른 수용체들과의 상호작용과 다양한 생리적 상태에 따른 신호전달경로 및 조절단백질들과의 상호작용을 총체적으로 파악하는 것은 지금까지 밝혀진 약물과 에너지 대사 등을 포함한 다양한 CAR의 생물학적 및 분자적 작용 기전을 이해하는 데 도움이 될 것으로 사료된다. 본 총설에서는 세포의 생리적 상태에 따른 CAR의 활성과 이에 따라 세포 작용이 조절되는 분자적 기전들 중 세포외신호전달, 에너지 대사 및 세포의 증식과 사멸에 대한 조절 기전을 cross-talk 관점에서 고찰해 보고자 한다.
이러한 결과는 SRC-3이 생쥐의 간세포 증식과 CAR의 전사 활성 조절에 관여함을 시사한다. 하지만, SRC-3 에 의한 세포 증식 효과가 CAR의 작용을 통하여 매개되는지는 아직 명확하지 않으며 이에 대한 추가적인 규명이 필요할 것으로 사료된다(Fig. 2).
결론적으로, CAR는 세포외 신호전달경로와 세포 내 조절인 자들과의 다양한 상호작용을 통하여 약물 대사뿐만 아니라 에너지 대사 및 세포 성장과 사멸의 조절을 통한 항상성 유지에 관여하는 것으로 사료된다. 향후 이러한 CAR의 생물학적 기능에 대한 보다 더 구체적인 분자적 작용기전의 규명은 약물 간의 상호작용과 대사성 질환 및 암의 발생과정을 이해하는 데 도움을 줄 수 있을뿐만 아니라, 효과적인 치료제의 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	pregnane x receptor는 주로 체내 어디에서 발현되는가?	PXR은 주로 간과 장관에서 발현되며, 외인성 물질의 감지를 통한 해독 대사뿐만 아니라 담즙산과 콜레스테롤 대사, 포도당과 지방의 에너지 대사 및 스테로이드와 호르몬 등을 포함한 내인성 물질의 항상성 조절 그리고 세포 증식, 염증과 면역반응에도 중요한 기능을 하는 것으로 보고되어 왔다[53]. PXR은 다른 NR과 구조적으로 유사하지만, 비교적 크고 유연한 LBD를 함유하여 다양한 리간드와 결합할 수 있는 특징이 있어 광범위한 xenobiotics의 조절에 토대가 된다[51].
	48 family의 핵 수용체 유전자에 함유된 6부위 기능적 domain은?	이 핵 수용체들은 리간드에 의해 활성화되는 전사 조절 인자로서 대사 항상성을 포함한 다양한 생물학적 기능에 중요한 역할을 한다. 인간에게는 48 family의 핵 수용체 유전자가 존재하며, 전형적으로 대부분 variable N-terminal regulatory domain (A/B), 보존적 DNA-binding domain (DBD, C), variable hinge region (D), 보존적 ligand-binding domain (LBD, E) 및 variable C-terminal domain (AF-2, F) 등의 6 부위 기능 적 domain을 함유한다[62]. NR은 리간드와 결합하거나 화학적 신호에 의해 자극될 경우, 구조적 변화를 통해 활성화되며, 주로 homodimer 또는 retinoid x receptor (RXR)와 heterodimer를 형성하여 핵으로 이동한 다음 다양한 coactivator 또는 corepressor 들을 동원하여 표적 유전자의 promoter에 위치한 특이적 cis-acting response element에 결합하여 유전자 전사를 조절한다[4].
	CYP450s, transferases 및 transporters는 어떤 역할을 하는가?	간은 이러한 기능을 수행하기 위하여 외인성 물질 대사 효소인 cytochrome P450s (CYP450s) 및 특이적 transferases와 같은 효소와 대사물질의 체외 배출을 위한 다양한 transporters를 유도할 수 있는 기전을 보유하고 있다[34]. 따라서, CYP450s, transferases 및 transporters는 다양한 세포작용에 관여하는 화합물들의 항상성을 유지하고 외인성 화합물들의 제거에 중요한 역할을 한다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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