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문제 정의
- 본 연구에서는 시뮬레이션 모델을 이용하여 배아줄기세포 유래 심근세포가 어떤 기전으로 페이스메이커 활동을 보이는지 그 기전을 제시하고자 하였다.
제안 방법
- 결과에서 보여준 모든 막전압과 이온전류는 막전류 고정 기법을 시뮬레이션 하여 얻은 것이다.
- 다음으로 Na+, Ca2+의 이동은 일으키지 않고 막전압에만 기여하는 Na-Ca 교환전류를 모델 세포에 적용하여 시뮬레이션을 실행하였다 (Figure 7). 그 결과 모델 세포의 페이스메이커 활동이 사라져서 앞서 위의 결과에서 얻은 결론을 뒷받침 하고 있다.
- 다음으로 Na-Ca 교환 전류를 차단하되 L-type Ca2+ 전류가 세포내 칼슘 이온에 의존적으로 비활성화되는 현상은 모델에 적용하지 않은 경우를 시뮬레이션 하였다 (Figure 6).
- 다음으로 Na-Ca 교환 전류를 차단하였을 때 모델 세포의 페이스메이커 활동에 어떤 변화가 생기는 가를 시뮬레이션을 통해 확인하였다 (Figure 5). L-type Ca2+ 전류는 세포내 칼슘 이온에 의존적으로 비활성화되는 현상을 보이는 것이 잘 알려져 있어[7], 모델에서도 이러한 관계를 적용하였다.
- 다음으로 Na-Ca 교환전류가 막전압에 영향을 주지 않고 Na+, Ca2+의 이동만 일으키는 경우를 모델에 적용하여 시뮬레이션을 실행하였다 (Figure 6).
- 다음으로 다른 모든 leak current를 제거하고 Na-Ca 교환전류와 L-type Ca2+ 전류만을 남겼을 때 모델 세포의 페이스메이커 활동이 지속되는지를 확인하였다.
- 다음으로 다른 모든 세포내 이온은 고정하지 않고, 근장그물내 칼슘 이온의 농도만 1nM에 고정한 조건에서 시뮬레이션을 실행하였다 (Figure 4).
- 다음으로 다른 모든 이온은 고정하지 않고 칼슘 이온만 1 nM 수준에 고정한 조건에서 시뮬레이션을 실행하였다 (Figure 3).
- 모델의 기본 구조는 M&L 모델[6]을 선택하였고 막전압 고정상태에서 발생하는 주기적 일과성 내향전류를 재현하기 위하여 L-type Ca2+ channel과 Na-Ca exchanger의 분포를 세포막 아래 공간과 세포질 공간으로 나누어 배치하였다.
- 반복적으로 나타나는 일과성 내향전류 (repetitive transient inward current)와 페이스메이커 활동 (pacemaker activity)의 관계를 확인하기 위하여 동물실험에서는 불가능한 여러 가지 조건을 적용하여 시뮬레이션을 실행하였다.
- 우선 근장그물 (sarcoplasmic reticulum)의 칼슘 오실레이션을 없애기 위한 방법으로 세포내 모든 이온을 초기값에서 변하지 않게 고정한 조건에서 시뮬레이션을 실행하였다 (Figure 2).
이론/모형
- 모델의 기본 구조는 M&L 모델[6]을 선택하였고 막전압 고정상태에서 발생하는 주기적 일과성 내향전류를 재현하기 위하여 L-type Ca2+ channel과 Na-Ca exchanger의 분포를 세포막 아래 공간과 세포질 공간으로 나누어 배치하였다. 그 외 모델에 이용한 모든 상세한 수식은 Choi 등 [3]의 논문을 그대로 따랐다.
성능/효과
- 이를 반영하듯이 모델 세포는 세포내 이온 농도를 고정하지 않은 경우와 다름없이 페이스 메이커 활동을 보이고 있었다. NaCa 교환 전류가 페이스 메이커 활동에 필수적인 조건이 아님을 보여주는 결과로서 이온농도의 변화 자체도 페이스 메이커 활동에 필수적이지는 않을 가능성을 제시하는 결과이다.
- 그 결과 모델 세포의 페이스메이커 활동은 NaCa 교환 전류를 차단한 후에도 여전히 지속되었는데, 다만 세포내 칼슘이온의 오실레이션은 사라진 것을 확인하였다. 따라서 Na-Ca 교환 전류를 차단하였을 때 모델 세포의 페이스메이커 활동이 중단된 것은 세포내 칼슘 이온의 오실레이션이 중단되어서라기보다는, 세포내 칼슘 이온의 농도가 증가되면서 L-type Ca2+ 전류가 비활성화 되어 일어난 결과로 보는 것이 타당하다.
- 그 결과 페이스메이커 활동은 정상적으로 일어나서 Na-Ca 교환전류는 막전압보다는 이온 유지를 통해 세포 모델의 페이스메이커 활동에 기여하는 것으로 확인되었다.
- 그 결과 페이스메이커 활동이 바로 사라져서 페이스메이커 활동에는 Na-Ca 교환전류와 Ltype Ca2+ 전류 외에도 다른 leak 전류가 필요함 을 확인하였다 (Figure 8).
- 이 경우에도 역시 모델 세포는 페이스 메이커 활동을 보였으며, Na-Ca 교환 전류는 작지만 주기적인 변동을 보이고 있다. 위의 3가지 조건에 서의 결과를 근거로 세포내 칼슘 오실레이션은 모델 세포의 페이스메이커 활동에 필수적이지는 않다는 결론을 얻게 되었다.
후속연구
- 이와 같은 결론은 실제 세포를 이용한 실험으 로 확인하여야 할 것으로 사료된다.
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