[논문]산후우울증 환자에서 혈장 Cytokine의 농도변화에 대한 전향적 연구

이윤정; 김용구; 김계현; 이분희

doi:10.22722/kjpm.2020.28.2.177

산후우울증 환자에서 혈장 Cytokine의 농도변화에 대한 전향적 연구
Plasma Levels of Cytokines in Patients with Postpartum Depression 원문보기

精神身體醫學 = Korean journal of psychosomatic medicine, v.28 no.2, 2020년, pp.177 - 184

이윤정 (경상대학교병원 정신건강의학과) , 김용구 (고려대학교 의과대학 안산병원 정신건강의학과) , 김계현 (강북삼성병원 산부인과) , 이분희 (마음과 마음 정신건강의학과의원)

초록
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연구목적 산후우울증은 일반적으로 산모의 10~15%에서 발병하는 질환으로 그 원인으로는 정신사회적인 요인과 산과적인 요인이 모두 관계 있다고 알려져 있다. 감염, 손상, 악성종양, 자가면역질환, 스트레스에 의해 면역체계가 자극되면 proinflammatory cytokine과 anti-inflammatory cytokine이 생성되고 분비된다고 알려져 있다. 본 연구에서는 산후우울증이 있는 경우 산후우울증이 없는 군에 비해 혈중 Transforming growth factor-β1(TGF-β1), Insulin-like growth factor-1 (IGF-1), β-Nerve growth factor (β-NGF), Interleukin-2 (IL-2), IL-4, IL-6, Tumor necrosis factor-α (TNF-α), Interferon-γ (IFN-γ)의 농도가 상승되어 있을 것이라 가정하고, 임산부에서의 우울증의 경과에 따라 cytokine의 농도의 변화를 알아보고자 한다. 방 법 본 연구는 총 104 명의 임산부와 60명의 임신을 하지 않은 정상 대조군을 대상으로 하였다. 우울 증상은 임신 24주, 출산 1주, 출산 6주에 에딘버러 산후 우울 척도(EPDS)를 사용하여 평가하였다. EPDS의 총 점수가 10 이상인 경우, 우울증상이 있는 것으로 판단하였으며 EPDS 점수 변화에 따라 임산부 정상대조군, 출산 후 우울-회복군, 출산 후 우울군 세 그룹으로 나누었다. 결 과 임신군과 비임신 정상대조군을 비교하였을 때 TGF-β1, IGF-1의 혈장 농도는 임신군에서 비임신 정상대조군보다 더 높았다(TGF-β1 ; p<0.01, IGF-1 ; p=0.026). 그러나 β-NGF, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α는 비임신 여성대조군에 비해 임산부 정상대조군에서 그 농도가 낮게 측정되었다(β-NGF ; p=0.001, IL-2 ; p<0.01, IL-4 ; p<0.01, IL-6 ; p<0.01, IFN-γ ; p<0.01, TNF-α ; p<0.01) 임신 24주에 TGF-β1, IGF-1, β-NGF, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α의 농도를 살펴보면 임산부 정상대조군, 출산 후 우울-회복군, 출산 후 우울군 세 군간에 유의한 차이가 없었으며 출산 6주에도 역시 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 또한 임신 24주, 출산 6주에 시간에 따른 농도 차이를 비교해 보았을 때 세 군에서 모두 그 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 결 론 본 연구는 비임신 정상대조군과 임신군간의 혈장 cytokine 농도에서 유의한 차이를 발견했으나 산후우울증군과 정상 임신대조군간의 혈장 cytokine 농도는 유의한 차이를 밝혀내지는 못했다.

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives : Postpartum depression is known to occur in 10-15% of mothers. The concentration of cytokine varies depending on stress, depression, pregnancy and general medical conditions. We hypothesized that the concentration of cytokines may be related to reproduction and childbirth, and that women with postpartum depression would show alterations in cytokines levels. Methods : A total of 104 pregnant women were selected as subjects, and 60 non-pregnant women were selected as normal controls. Symptoms of depression were evaluated in the pregnant study subjects using the diagnostic criteria outlined in the Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS). The pregnant subjects were divided into three groups perinatal non-depression controls (n=61), postpartum depression-recovery (n=18), and postpartum depression (n=25). Results : The plasma concentration of TGF-β1, IGF-1 was higher in the pregnant group than in non-pregnant controls (TGF-β1 ; p<0.01, IGF-1 ; p=0.026). At 24 weeks of pregnancy and 6 weeks of delivery, there were no significant differences in the plasma concentration of TGF-β1, IGF-1, β-NGF, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α between the three groups. There was no statistically significant difference in all three groups during the course of depression in pregnant women. Conclusions : This study found significant difference in plasma cytokines concentrations between non-pregnant controls and perinatal non-depression controls.

주제어

표/그림 (5)

표 Table 1. Sociodemographic characteristics
표 Table 2. Comparison of the scores of EPDS among perinatal non-depression group, postpartum recover-depression group, and postpartum depression group
표 Table 3. Comparison of plasma cytokines levels among non-pregnant controls and perinatal non-depression controls
표 Table 4. Comparison of plasma cytokines levels among perinatal non-depression controls, postpartum recover-depression, and postpartum depression in amenorrhea for 24 weeks and delivery 6 weeks
표 Table 5. Plasma cytokines levels according to pregnancy and delivery in perinatal non-depression controls, postpartum recover-depression, postpartum depression (generalized linear mixed model)

AI 본문요약
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문제 정의

이와 같이 여러 연구에서 상반된 결과가 도출되고 있어 지속적인 연구가 필요한 실정이다. 본 연구에서는 임산부와 비임신 여성군간에 cytokine의 농도의 차이가 있을 것이라 추측해보았으며 산후우울증이 있는 경우 산후우울증이 없는 군에 비해 혈중 Transforming growth factor-β 1 (TGF-β1), Insulin-like growth factor-1 (IGF-1), β -Nerve growth factor (β-NGF), Interleukin-2 (IL-2), IL-4, IL-6, Tumor necrosis factor-α (TNF-α), Interfer- on-γ (IFN-γ)의 농도가 상승되어 있을 것이라 가정하고, 임산 부에서의 우울감의 경과에 따라 cytokine의 농도의 변화를 알아보고자 한다.

가설 설정

2) 이러한 성별의 차이는 임신과 출산과 관련된 시기에 더 두드러진다.³⁾
본 연구에서도 혈장외에도 산모의 혈청이나 소변, 태반의 cytokine의 농도를 모두 측정했다면 이전의 다른 연구 결과와 비교할 수 있을 것으로 판단된다. 둘째, 전체 표본의 크기가 작다는 점이다. 임신중 우울증이었다가 산후회복된 출산 후 우울-회복군의 경우 표본수가 18명밖에 되지 않았다.

제안 방법

²⁰⁾ EPDS의 총점이 10점 이상인 경우 우울증상이 있다고 판정하였다.²¹⁾ 임신 제 24주와 출산 후 1주 그리고 출산 6주의 평가에서 세 시점에 모두 우울 증상이 없는 대상자는 61명으로 이들을 임산부 정상대조군 (perinatal non-depression controls)으로 구분하였다. 임신 제24주 또는 출산 후 1주에 10점 이상의 EPDS의 총점을 보였으나 출산 후 6주에 EPDS 총점이 9점 이하로 회복된 대상자는 18명이었고 이들을 출산 후 우울-회복군(postpartum recover-de- pression)로 구분하였다.
TGF-β1는 주로 latent form으로 분비되기 때문에²²⁾ 산성용액으로 활성화된 혈장 샘플로 분석하였다.²²⁾ IL-2, IL-4, IL-6, TNF-α, IFN-γ, TGF-β1 역시 DuoSet ELISA Development System (R & D Systems) 을 사용하여 분석하였다.
사용하여 측정하였다. TGF-β1는 주로 latent form으로 분비되기 때문에²²⁾ 산성용액으로 활성화된 혈장 샘플로 분석하였다.²²⁾ IL-2, IL-4, IL-6, TNF-α, IFN-γ, TGF-β1 역시 DuoSet ELISA Development System (R & D Systems) 을 사용하여 분석하였다.
-4는 anti-inflammatory cytokine임에도 불구하고 그 농도가 감소되어 기존의 연구와는 상반된 결과를 보였다. 두 번째로는 출산 후 6주에 우울증을 자가 평가하여 임산부 정상대조군, 출산 후 우울-회복군, 출산 후 우울군등의 세 군으로 나눴을 때 임신 24주와 출산 6주에 TGF-β1, IGF-1, β-NGF, Ⅱ.-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α 모두 농도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
β-NGF는 Duo- Set ELISA Development System (R & D Systems)을 사용하여 분석하였다. 모든 분석은 제조업체가 권장한 완충액, 희석액 및 기질을 사용하였으며 중복으로 수행하였다.
본 연구에서는 비임신 여성과 임산부의 혈장 cytokine 농도를 비교하였으며 산후우울증 여성과 정상 임산부의 혈장 cytokine 농도비교 및 임산부의 우울감의 경과에 따른 cy- tokine의 농도 변화를 측정하였다. 그 결과 첫째로, 임산부의 혈장 TGF-β1, IGF-1농도는 비임신 여성 대조군에 비해 높게 측정되었으나 β-NGF, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α는 비임신 여성대조군에 비해 그 농도가 낮았다.
연구 대상자에서 채혈은 임신 24주와 출산 후 6주에 시행하였으며 임산부와 임신하지 않은 여성 정상 대조군 모두 공복 상태에서 아침에 채혈하였다. 대략 20 mL의 혈액을 헤파린이 포함된 진공 시험관에 채취하였다.
²¹⁾ 임신 제 24주와 출산 후 1주 그리고 출산 6주의 평가에서 세 시점에 모두 우울 증상이 없는 대상자는 61명으로 이들을 임산부 정상대조군 (perinatal non-depression controls)으로 구분하였다. 임신 제24주 또는 출산 후 1주에 10점 이상의 EPDS의 총점을 보였으나 출산 후 6주에 EPDS 총점이 9점 이하로 회복된 대상자는 18명이었고 이들을 출산 후 우울-회복군(postpartum recover-de- pression)로 구분하였다. 이와 달리 임신 제24주 또는 출산 후 1주에 EPDS의 점수와는 상관없이 출산 6주의 평가에서 EPDS 점수가 10점 이상인 대상자는 25명이었으며 이 군을 출산 후 우울군(postpartum depression)으로 구분하였다.

대상 데이터

아침에 채혈하였다. 대략 20 mL의 혈액을 헤파린이 포함된 진공 시험관에 채취하였다. β-NGF는 Duo- Set ELISA Development System (R & D Systems)을 사용하여 분석하였다.
셋째, 산후우울증의 유병율이 이전 연구에 비해서 높다는 점이다. 본 연구에서는 출산 후 6주에 EPDS 자가 평가에 의하여 10점 이상으로 경도 이상의 우울증을 보고한 임산부가 104명 중 25명(24.0%)이었다. 일반적으로 산후 우울증의 발생율은 산모의 10~15%정도라고 알려져 있으나, 연구에 따라서 산후 우울감도 포함한 경우에는 산모의 50% 이상까지도 산후 우울 기분이 있다는 보고도 있다.
서울 강북삼성병원 산부인과 외래에서 정기검진을 받고있는 임산부 중 임신 24주 이전의 임산부를 모집하였다. 신체 질환이나 정신과적 질환을 가진 임산부는 연구에서 제외하였으며 본 연구과정을 모두 수행한 104명의 임산부가 본 연구의 최종 연구 대상자로 선정되었다.
신체 질환이나 정신과적 질환을 가진 임산부는 연구에서 제외하였으며 본 연구과정을 모두 수행한 104명의 임산부가 본 연구의 최종 연구 대상자로 선정되었다. 본 연구는 고려대학교 안산병원 임상연구윤리위원회의 승인을 받았으며(AS0742- 001), 연구 대상자에게 본 연구의 목적과 방법에 대해 설명한 후 동의서를 받았다.
임신 제24주 또는 출산 후 1주에 10점 이상의 EPDS의 총점을 보였으나 출산 후 6주에 EPDS 총점이 9점 이하로 회복된 대상자는 18명이었고 이들을 출산 후 우울-회복군(postpartum recover-de- pression)로 구분하였다. 이와 달리 임신 제24주 또는 출산 후 1주에 EPDS의 점수와는 상관없이 출산 6주의 평가에서 EPDS 점수가 10점 이상인 대상자는 25명이었으며 이 군을 출산 후 우울군(postpartum depression)으로 구분하였다.
본 연구는 고려대학교 안산병원 임상연구윤리위원회의 승인을 받았으며(AS0742- 001), 연구 대상자에게 본 연구의 목적과 방법에 대해 설명한 후 동의서를 받았다. 임신을 하지 않은 여성 정 상대 조 군은 광고를 통해서 모집한 60명을 대상으로 하였다. 정신의학적 또는 내외과적 질환이 있거나 가족력이 있는 사람은 정상 대조군에서 제외되었다.

데이터처리

Fisher’s exact를 사용하여 분석을 진행하였다. 또한 각군별로 임신 24주와 출산 1주, 출산 6주의 EPDS 점수의 평균을 비교하기 위해서 Kruskal-Wallis 검정을 사용하여 분석하였다. 임신 24주와 출산 6주에 측정된 총 8가지 변수 (TGF-β1, IGF-1, β-NGF, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α) 에대한 비교는 일반화선형혼합모형(Generalized linear mixed model)을 사용하였는데, 각 개인별로 가지로 있는 특성을 반영하기 위해, 각 개인별로 절편이 다른 모형인 Random in- tercept model을 고려하였다.
임신 24주, 출산 6주후 차이에 대한 검정결과 p-value를 제시하였고 Wilcoxon signed-rank test를 이용하여 분석하였다. 모든 통계의 유의수준은 0.05 미만으로 양측 검증을 시행하였고, 통계분석은 SAS (Ver. 9.4, SAS Institute, Cary, NC, USA)을 이용하였다.
임신 24주와 출산 6주에 측정된 총 8가지 변수 (TGF-β1, IGF-1, β-NGF, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α) 에대한 비교는 일반화선형혼합모형(Generalized linear mixed model)을 사용하였는데, 각 개인별로 가지로 있는 특성을 반영하기 위해, 각 개인별로 절편이 다른 모형인 Random in- tercept model을 고려하였다. 임신 24주, 출산 6주후 차이에 대한 검정결과 p-value를 제시하였고 Wilcoxon signed-rank test를 이용하여 분석하였다. 모든 통계의 유의수준은 0.
정상 대조군과 산후우울증의 socio-demographic vari- able과 obstetric variable의 차이를 검정하기 위해 연속형 변수는 ANOVA test 및 Kruskal-Wallis test, 범주형 변수는 Fisher’s exact를 사용하여 분석을 진행하였다. 또한 각군별로 임신 24주와 출산 1주, 출산 6주의 EPDS 점수의 평균을 비교하기 위해서 Kruskal-Wallis 검정을 사용하여 분석하였다.

이론/모형

대략 20 mL의 혈액을 헤파린이 포함된 진공 시험관에 채취하였다. β-NGF는 Duo- Set ELISA Development System (R & D Systems)을 사용하여 분석하였다. 모든 분석은 제조업체가 권장한 완충액, 희석액 및 기질을 사용하였으며 중복으로 수행하였다.
연구 대상자들의 우울 및 불안 증상은 한국판 산후우울증 평가척도(K-Edinburgh Postnatal Depression Scale, 이하 EPDS)를 이용하여 임신 제 24주와 출산 후 1주 그리고 출산 6주에 평가하였다.²⁰⁾ EPDS의 총점이 10점 이상인 경우 우울증상이 있다고 판정하였다.
또한 각군별로 임신 24주와 출산 1주, 출산 6주의 EPDS 점수의 평균을 비교하기 위해서 Kruskal-Wallis 검정을 사용하여 분석하였다. 임신 24주와 출산 6주에 측정된 총 8가지 변수 (TGF-β1, IGF-1, β-NGF, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α) 에대한 비교는 일반화선형혼합모형(Generalized linear mixed model)을 사용하였는데, 각 개인별로 가지로 있는 특성을 반영하기 위해, 각 개인별로 절편이 다른 모형인 Random in- tercept model을 고려하였다. 임신 24주, 출산 6주후 차이에 대한 검정결과 p-value를 제시하였고 Wilcoxon signed-rank test를 이용하여 분석하였다.
혈장내의 IL-2, IL-4, IL-6, TNF-α, IFN-γ는 ELISA 법을 사용하여 측정하였다. TGF-β1는 주로 latent form으로 분비되기 때문에²²⁾ 산성용액으로 활성화된 혈장 샘플로 분석하였다.

성능/효과

Ⅱ.- 6, IFN-γ, TNF-α의 농도를 살펴보면 임산부 정상대조군, 출산 후 우울-회복군, 출산 후 우울군 세 군간에 유의한 차이가 없었으며 출산 6주에도 역시 유의한 차이가 관찰되지 않았다(Table 4).
두 번째로는 출산 후 6주에 우울증을 자가 평가하여 임산부 정상대조군, 출산 후 우울-회복군, 출산 후 우울군등의 세 군으로 나눴을 때 임신 24주와 출산 6주에 TGF-β1, IGF-1, β-NGF, Ⅱ.-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α 모두 농도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 세번째, TGF-β1, IGF-1, β-NGF, Ⅱ.
3) 또한 산후우울증은 산후 산모사망의 약 20%정도를 차지하는 산후자살과 매우 관련이 깊으며⁴⁾ 나아가 신생아의 행동적, 감정적, 인지적 발달과도 깊은 연관성이 있다.⁵⁾ 산후우울증의 위험 요인으로 정신과 질환의 과거력, 낮은 사회경제적 상태, 낮은 교육 수준, 술과 약물 남용, 사회적 지지체계 미비, ⁶⁾ 계획하지 않은 임신, 임신 및 출산과 관련된 질환의 여부 등⁷⁾ 정신 사회적인 요인과 산과적인 요인이 모두 관계 있다고 알려져 있다.
일반적으로 산후 우울증의 발생율은 산모의 10~15%정도라고 알려져 있으나, 연구에 따라서 산후 우울감도 포함한 경우에는 산모의 50% 이상까지도 산후 우울 기분이 있다는 보고도 있다.³⁾ 본 연구는 자가설문으로 산후우울증을 평가하였으므로 주관적으로 느끼는 산후 우울 기분도 산후 우울증에 포함되었을 것으로 추측되어 비교적 유병율이 높아졌다고 판단된다. 현재까지 일반인에서 우울증의 경과와 cytokine의 농도의 관계에 대한 연구는 여러 차례 이루어지고 있으나 임신중과 산후기간 동안 우울증의 경과에 대한 연구는 미흡한 실정이다.
그러므로 임신과 출산과 관계된 호르몬의 변화가 면역체계에 영향을 미칠 수 있다고 생각되며 실제로 이에 대한 연구가 활발한 실정이다. 60명의 비 임신 여성에게 estro- gen, progesterone과 dehydroepiandrosterone을 투여했을 때 IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF와 IFN-γ의 농도 변화가 있었다는 연구 결과가 있으며 폐경 전의 정상 여성에게 서생리 주기에 따라 estrogen이 증가되면 IL-4 역시 증가됨이알려져 있다.²⁹⁾ 또한 임신 기간 중 증가된 태반 융모막 호르몬(human chorionic gonadotropin, hCG)에 의해 Ⅱ.
농도 변화를 측정하였다. 그 결과 첫째로, 임산부의 혈장 TGF-β1, IGF-1농도는 비임신 여성 대조군에 비해 높게 측정되었으나 β-NGF, IL-2, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α는 비임신 여성대조군에 비해 그 농도가 낮았다. 즉, proinflammatory cytokine인 IL-2, IL-6, IFN-γ, TNF-α 는 감소되어 기존의 다른 연구결과와 일치하였으나 Ⅱ.
3. 비임신 여성 대조군과 임산부 정상대조군 사이의 혈장 Cytokine 농도 비교

비임신 여성 대조군과 임산부 정상대조군 사이의 혈장 cytokine 농도를 비교하면 TGF-β1, IGF-1는 비임신 여성 대조군에 비해 임산부 정상대조군에서 임신 24주와 출산 후 6주에서 모두 그 농도가 유의하게 높았다(TGF-β1 ; p< 0.01, IGF-1 ; p=0.026) 그러나 β-NGF, IL-2, IL-4, Ⅱ.-6, IFN-γ, TNF-α는 비임신 여성대조군에 비해 임산부 정상 대조군에서 그 농도가 낮게 측정되었다(β-NGF ; p=0.
향후에는 더 많은 표본 수를 대상으로 하면 통계학적으로 의미 있는 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 셋째, 산후우울증의 유병율이 이전 연구에 비해서 높다는 점이다. 본 연구에서는 출산 후 6주에 EPDS 자가 평가에 의하여 10점 이상으로 경도 이상의 우울증을 보고한 임산부가 104명 중 25명(24.

후속연구

그런 의미에서 본 연구의 결과는 큰 의미가 있다고 판단된다. 본 연구는 임신 중 우울증의 경과에 따르는 혈장 cyto- kine의 농도 변화를 관찰한 최초의 보고라고 평가되며 이를 통해 산후 우울증과 관련된 신경생물학적인 특징을 알아보고 더 나아가 고위험군을 예측하여 치료 및 예방에 기여할 수 있을 것으로 기대한다.
첫째, 본 연구는 혈장의 cytokine의 농도를 측정하였으나 현재까지는 주로 혈청이나 소변, 태반의cytokine의 농도를 측정한 연구가 많은 실정이다. 본 연구에서도 혈장외에도 산모의 혈청이나 소변, 태반의 cytokine의 농도를 모두 측정했다면 이전의 다른 연구 결과와 비교할 수 있을 것으로 판단된다. 둘째, 전체 표본의 크기가 작다는 점이다.
임신중 우울증이었다가 산후회복된 출산 후 우울-회복군의 경우 표본수가 18명밖에 되지 않았다. 향후에는 더 많은 표본 수를 대상으로 하면 통계학적으로 의미 있는 결과를 얻을 수 있을 것으로 생각된다. 셋째, 산후우울증의 유병율이 이전 연구에 비해서 높다는 점이다.

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Wiedlocha M, Marcinowicz P, Krupa R, Janoska-Jazdzik M, Janus M, Debowska W, Mosiolek A, Waszkiewicz N, Szulc A. Effect of antidepressant treatment on peripheral inflammation markers - A meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2018;80:217-226.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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