[논문]폴리페놀 함유 블랙 초크베리의 산화적 스트레스 및 염증에 대한 보호 효과

전소현; 김보경

doi:10.9721/kjfst.2020.52.2.138

폴리페놀 함유 블랙 초크베리의 산화적 스트레스 및 염증에 대한 보호 효과
The protective effects of polyphenol-rich black chokeberry against oxidative stress and inflammation 원문보기

한국식품과학회지 = Korean journal of food science and technology, v.52 no.2, 2020년, pp.138 - 143

전소현 (부산대학교 식품영양학과) , 김보경 (부산대학교 식품영양학과)

초록
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본 연구에서는 다양한 만성 대사성 질환에 기초적 유발 기전인 산화적 스트레스 및 염증에 대한 폴리페놀 함유 블랙 초크베리의 보호 효과를 살펴보았다. 블랙 초크베리는 DPPH, ·OH, 및 NO 등 다양한 라디컬 소거능을 나타냈다. 내독소인 LPS에 의해 활성화된 대식세포 내 ROS 증가는 폴리페놀 함유 블랙 초크베리에 의해 감소하였다. 이는 블랙 초크베리가 전사인자인 NRF2의 핵 내 이동 및 이로 인해 조절되는 SOD에 의한 ROS 소거능 및 NOX2에 의한 ROS 생성 저하에 의한 것으로 나타났다. 블랙 초크베리의 염증 보호 효과는 활성화된 대식세포에서 증가하는 NF-κB의 핵 내 이동에 따른 COX-2, iNOS와 같은 염증 매개인자 관련 효소와 TNF-α, IL-6, IL-1β와 같은 염증성 사이토카인의 저하에 의한 것으로 나타났다. 결론적으로 블랙 초크베리의 산화적 스트레스 및 염증 보호 효과는 항산화 효소 관련 전사 인자인 NRF2 조절 기전 및 염증 관련 전사 인자인 NF-κB와 관련 유전자 발현의 조절을 통하여 나타났다. 추후 블랙 초크베리 내 기능성 물질에 대한 심도 있는 기전 연구를 통해 천연물 유래 기능성 소재로서의 역할을 할 것으로 판단된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Black chokeberry (Aronia melanocarpa) has been suggested to exert antioxidant and anti-inflammatory effects due to its high polyphenol content. However, the mechanisms underlying the effects of black chokeberry on the alterations of nuclear factor E2-related factor 2 (NRF2) and nuclear factor κB (NF-κB) in macrophages have not been thoroughly studied. In this study, we investigated the protective effects of polyphenol-rich black chokeberry extract (CBE) against lipopolysaccharide (LPS)-induced oxidative stress and inflammation in RAW 264.7 macrophages. CBE significantly attenuated the increase of cellular reactive oxygen species (ROS) levels and the nuclear translocation of NRF-2 in LPS-stimulated macrophages. The mRNA abundances of Nrf2 and its downstream antioxidant genes were significantly decreased in LPS-stimulated macrophages. The LPS-induced mRNA expression of proinflammatory cytokines was significantly inhibited by reducing the nuclear translocation of NF-κB by CBE. These data suggest that black chokeberry may be used for the prevention of oxidative stress and inflammation-associated disease.

주제어

표/그림 (4)

표 Table 1. In vitro radical scavenging activity of polyphenol-rich black chokeberry extract
그림 Fig. 1. Effects of CBE on cellular levels of reactive oxygen species (ROS) and the expressions of genes involved antioxidant defense system in RAW 264.7 macrophages.
그림 Fig. 2. Effects of CBE on singnaling pathway in RAW 264.7 macrophages.
그림 Fig. 3. Effects of CBE on pro-inflammatory cytokines in RAW 264.7 macrophages.

AI 본문요약
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문제 정의

대식세포 내 증가한 ROS는 체내 항산화 방어 시스템에 의해 제거되므로, 블랙 초크베리에 의한 ROS 감소 효과가 관련 항산화 효소 조절에 의한 것인지 살펴보았다. 체내 항산화 방어 및 해독 시스템에 주요한 역할을 하는 전사인자인 NRF2는 염증 반응 등의 산화적 스트레스 자극 시 항산화 효소를 생성 하여 산화적 스 트레스를 예방한다(Ren 등, 2020).
블랙 초크베리는 대식세포에서 NRF2 관련 기전에 조절에 영향을 미치는 것으로 나타나, 이에 염증 관련 전사 인자에도 영향을 미치는지 살펴보았다.
여러 연구에서 블랙 초크베리의 in vitro 항산화 활성이나 NF-κB 활성 관련 항염증 효과를 보고하였으나, 대식세포 내 NRF2 및 NF-κB 조절에 의한 블랙 초크베리의 산화적 스트레스 및 염증 보호 효 과에 대한 연구는 부족한 편이다. 이에 본 연구에서는 대식세포 에서 항산화 효소계 및 염증 대사에 관여하는 유전자 발현을 측 정함으로써 폴리페놀 함유 블랙 초크베리의 산화적 스트레스 및 염증 보호 효과 및 기전에 대하여 살펴보았다.
이에 본 연구에서는 블랙 초크베리의 염증에 대한 보호 효과를 조사하기 위해, 대식세포를 LPS로 자극 시 생성되는 염증성 사이토카인인 tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), IL-1β 의 유전자 발현을 측정하였다.
이에 본 연구에서는 블랙 초크베리의 항산화 효과를 측정하기 위해 DPPH, ·OH 및 NO 라디칼을 측정하였다.
그러나 다양한 스트레스 및 염증 반응에 의해 다량으로 생성되는 ROS은 만성 염증 반응을 더욱 악화시키고 다 양한 질환의 주요한 원인이 된다(Schafer와 Werner, 2011). 이에 블랙 초크베리 추출물이 활성화된 대식세포에서 생성되는 활성 산소종에 미치는 영향에 대해 살펴보았다. 활성화 되지 않은 대 식세포 내 ROS는 블랙 초크베리 처리에 의한 변화가 나타나지 않았다.
이에 블랙 초크베리가 NF-κB 조 절을 통해 염증 매개 인자에 영향을 미치는 지 살펴보았다.
핵으로 이동한 NRF2는 antioxidant response element (ARE)에 결합하여 ARE 관련 유전자군인 항산화 효소 또는 해독 효소의 발현을 증 가시킨다(Castrillo와 Tontonoz, 2004; Ding 등, 2019). 이에 블랙 초크베리의 NRF2 및 관련 유전자 발현에 미치는 영향이 실질적 으로 NRF2의 핵 내 이동에 의한 것인지 살펴 보았다. 대식세포 의 활성화에 따라 NRF2의 핵 내 이동 증가는 블랙 초크베리 처 리에 의하여 저하한 것을 살펴볼 수 있었다(Fig.

제안 방법

1차 가닥(first strand) cDNA 합성은 추출된 총 RNA 1 μg을 사용하여 수행되었 고, Improm-II reverse transcription system (Promega, Madison, WI, USA)과 oligo dT primer를 사용하여 역전사 반응을 수행하 였다.
1차 항체를 각각 희석하여 4°C에서 overnight 하 여 반응시킨 뒤, 2차 항체와 상온에서 1시간 반응시킨 후 enhanced chemiluminescence (ECL) solution과 반응시킨 후 Chemidoc (BioRad)을 이용하여 단백질 발현을 확인하였다.
Hydroxyl radical (·OH) 소거능은 fenton 반응에 의해 생성된 ·OH를 deoxyribose가 분해하여 생성된 malonaldehyde (MDA)양을 측정하는 방법에 의해 평가하였다.
1차 가닥(first strand) cDNA 합성은 추출된 총 RNA 1 μg을 사용하여 수행되었 고, Improm-II reverse transcription system (Promega, Madison, WI, USA)과 oligo dT primer를 사용하여 역전사 반응을 수행하 였다. qPCR 분석은 CFX 96 (BioRad, Hercules, CA, USA)을 사 용하였으며, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) 에 정상화(normalization)시킨 상대 수치를 비교분석 하였다.
단백질 발현은 세포에 lysis buffer를 첨가하여 단백질을 추출 하였고, 세포질 및 핵 단백질은 nuclear extraction kit (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)를 이용하여 추출하였다. 단백질 정량은 Bio-rad protein assay kit를 이용하여 단백질을 정량한 후, 동량의 단백질을 4-16%의 SDS-polyacrylamide gel에서 전기영동 분리하고, membrane에 trasnfer하여 5% skim milk에서 1시간 blocking 하였다.
체내 항산화 방어 및 해독 시스템에 주요한 역할을 하는 전사인자인 NRF2는 염증 반응 등의 산화적 스트레스 자극 시 항산화 효소를 생성 하여 산화적 스 트레스를 예방한다(Ren 등, 2020). 블랙 초크베리의 항산화 효과 가 체내 항산화 효소 조절에 의한 것인지 살펴보기 위해, 항산화 효소 전사인자인 NRF2 및 downstream 유전자 superoxide dismutase (SOD)와 NADPH oxidase (NOX) 측정하여 알아보았다. 블랙 초크베리는 활성화 되지 않은 대식세포에서 전사인자인 NRF2와 항산화 효소인 SOD의 mRNA 발현을 증가시켜, 정상 상태에서의 블랙 초크베리의 항산화 기능성을 나타내었다.
세포 내 ROS는 ROS와 반응 시 형광을 나타내는 DCFH를 이 용하여 측정하였다. DCFH 처리 후 37°C에서 30 min excitation wavelength 485 nm, emission wavelength 530 nm로 형광 측정하였 다.
유전자 발현 분석을 위해 총 RNA 추출은 Trizol reagent (Life Technologies, Carlsbad, CA, USA)를 이용하였다. Trizol 용액 1 mL를 첨가하여 세포를 용해시키고 실온에서 5분 동안 방치 후 클로로포름 200 μL를 첨가하여 12,000 rpm에서 15분 동안 원심분 리 하였다.

대상 데이터

NF-κB p65, NRF2, GAPDH, TATA binding protein (TBP)는 Santa Cruz Biotechnololgy (Santa Cruz, CA, USA)에서 구매하였다.
투명한 상층액(500 μL)을 취하여 새로운 튜브로 옮기 고 동량의 이소프로필 알콜을 첨가한 후 12,000 rpm에서 10분 동 안 원심분리 하여 RNA를 침강 시켰다. RNA 침전물을 diethyl pyrocarbonate (DEPC, Sigma-Aldrich) 처리한 증류수로 희석한 70 % 에탄올 1 mL로 세척한 후 공기 중에서 건조 시켜 역전사 샘 플(reverse transcription sample)로 사용하였다. 1차 가닥(first strand) cDNA 합성은 추출된 총 RNA 1 μg을 사용하여 수행되었 고, Improm-II reverse transcription system (Promega, Madison, WI, USA)과 oligo dT primer를 사용하여 역전사 반응을 수행하 였다.
마우스 대식세포인 RAW 264.7 세포(American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA)는 10% fetal bovine serum, 100 U/mL의 penicillin, 100 μg/mL의 streptomycin, 1X의 vitamin이 함유된 RPMI 1640을 사용하여 37°C, 5% CO2 로 조정 된 CO2 배양기에서 배양하였다.
본 연구에서 사용된 폴리페놀 함유 블랙 초크베리 추출물(black chokeberry extract, CBE)은 Artemis international (Fort Wayne, IN, USA)에서 제공받아 사용하였다. 실험에 사용한 시약은 1,1- diphenyl-2-ricryl hydrazyl (DPPH), lipopolysaccharide (LPS), 2'- 7'-dichlorofluorescin diacetate (DCFH)는 Sigma-Aldrich (St.
7 세포(American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA)는 10% fetal bovine serum, 100 U/mL의 penicillin, 100 μg/mL의 streptomycin, 1X의 vitamin이 함유된 RPMI 1640을 사용하여 37°C, 5% CO₂ 로 조정 된 CO₂ 배양기에서 배양하였다. 세포가 90% 성장이 되었을 때 실험에 사용하였으며, 10 passage가 넘지 않도록 조절하였다. RAW 264.
실험에 사용한 시약은 1,1- diphenyl-2-ricryl hydrazyl (DPPH), lipopolysaccharide (LPS), 2'- 7'-dichlorofluorescin diacetate (DCFH)는 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구매하였고, 세포 배양에 사용된 시약은 Hyclone Laboratories Inc. (Logan, UT, USA)에서 구매하여 사용하였다.

데이터처리

결과 분석은 GraphPad Prism 7.01 software (San Diego, CA, USA)를 이용하여 통계 처리하였다. 결과는 각 군별 mean±SEM 로 나타내었고 각 실험군간 비교는 일원분산분석(one-way ANOVA) 로 분석한 후 Newman-Kuel post hoc test 로 p<0.
결과는 각 군별 mean±SEM 로 나타내었고 각 실험군간 비교는 일원분산분석(one-way ANOVA) 로 분석한 후 Newman-Kuel post hoc test 로 p<0.05 수준에서 검증하였다.

이론/모형

DCFH 처리 후 37°C에서 30 min excitation wavelength 485 nm, emission wavelength 530 nm로 형광 측정하였 다. 세포 내 단백질 양은 실온에서 15분 동안 0.1 N NaOH로 가 수 분해한 세포를 BCA assay로 측정하였다. 측정된 ROS는 세포 내 단백질 양으로 정상화(normalization)시킨 형광 강도로 나타내 었다.

성능/효과

2B). COX-2와 iNOS 단백질 발현 측정 결과, LPS 처리에 의해 증가한 COX-2 및 iNOS 단백질은 블랙 초크베리 처리에 의해 현저하게 저하하여 mRNA 발현과 일치하는 것으로 나타났다 (Fig. 2C). 현재 일반적으로 많이 사용되고 있는 비스테로이드 항 염증제(Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)는 염증 매 개 물질인 PGs를 생성하는 COX-2 활성을 저해하여 효과를 나 타낸다(Deleuran, 2001; Lakshman 등, 2016).
블랙 초크베리는 활성화 되지 않은 대식세포에서 전사인자인 NRF2와 항산화 효소인 SOD의 mRNA 발현을 증가시켜, 정상 상태에서의 블랙 초크베리의 항산화 기능성을 나타내었다. LPS로 의해 활성 화된 대식세포에서 증가한 NRF2 및 SOD의 발현은 블랙 초크베 리 처리에 의해 유의적으로 감소한 것으로 나타났다(Fig. 1B 및 Fig. 1C). 이는 블랙 초크베리에 의한 세포 내 ROS 감소로 인해 항산화 관련 유전자 발현이 감소한 것으로 판단된다.
이는 블랙 초크베리에 의한 세포 내 ROS 감소로 인해 항산화 관련 유전자 발현이 감소한 것으로 판단된다. 대식세포에 서 ROS를 생성하는 중요한 효소인 NOX의 발현은 활성화된 대 식세포에서 유의적으로 증가하였으나, 블랙 초크베리에 의해 유의 적으로 감소한 것으로 나타났다(Fig. 1D). NOX는 NRF2 전사인자 에 의한 조절을 통해 세포 내 ROS 생성에 관여한다(Kovac, et al.
활성화 되지 않은 대 식세포 내 ROS는 블랙 초크베리 처리에 의한 변화가 나타나지 않았다. 반면에 LPS 처리로 의해 활성화된 대식세포 내 ROS는 유의적으로 증가하였고, 이러한 활성 대식세포내 ROS 증가는 블 랙 초크베리 처리에 의해 활성화 되지 않은 대식세포 내 수준 및 유의적으로 감소하는 것으로 나타났다(Fig. 1A).
블랙 초크베리의 항산화 효과 가 체내 항산화 효소 조절에 의한 것인지 살펴보기 위해, 항산화 효소 전사인자인 NRF2 및 downstream 유전자 superoxide dismutase (SOD)와 NADPH oxidase (NOX) 측정하여 알아보았다. 블랙 초크베리는 활성화 되지 않은 대식세포에서 전사인자인 NRF2와 항산화 효소인 SOD의 mRNA 발현을 증가시켜, 정상 상태에서의 블랙 초크베리의 항산화 기능성을 나타내었다. LPS로 의해 활성 화된 대식세포에서 증가한 NRF2 및 SOD의 발현은 블랙 초크베 리 처리에 의해 유의적으로 감소한 것으로 나타났다(Fig.
이러한 결과는 블랙 초크베리의 산화적 스트레스 보호 효과가 대식세포 내 NRF2 관련 내인성 항산화 기전을 조절함에 따른, ROS 생성 저하 및 항산화 효소 등에 의한 ROS 소거능 증가에 의한 것으로 나타났다. 이는 블랙 초크베리가 고혈압 모델에서 (Ciocoiu 등, 2013) 및 알코올로 만성 간 손상을 유발시킨 C57BL/ 6 마우스 모델에서 NRF2 기전 조절에 영향을 미친 결과와 유사 한 것으로 나타났다(Wang, et al.
LPS 처리에 의해 활성화된 대식세포에서 증가한 COX-2 및 iNOS mRNA 발현은 블랙 초크베리 처리에 의해 유 의적으로 감소하였다. 특히 블랙 초크베리에 의해 감소한 COX2의 발현은 비활성화 대식세포 내 발현보다 유의적으로 감소하 였고, iNOS의 발현은 비활성화 대식세포 수준으로 감소하였다 (Fig. 2B). COX-2와 iNOS 단백질 발현 측정 결과, LPS 처리에 의해 증가한 COX-2 및 iNOS 단백질은 블랙 초크베리 처리에 의해 현저하게 저하하여 mRNA 발현과 일치하는 것으로 나타났다 (Fig.
폴리페놀 함유 블랙 초크베리 추출물 을 농도별로 5, 10, 25, 50, 100 μg/mL로 처리하였을 때, DPPH 소거능이 농도의존적으로 증가하였고, ·OH 라디컬 소거능을 측 정한 결과 25 μg/mL의 농도에서도 70% 이상의 소거 효과를 나 타내어 우수한 ·OH radical 소거 효과를 확인할 수 있었다.
폴리페놀 함유 블랙 초크베리 추출물 을 농도별로 5, 10, 25, 50, 100 μg/mL로 처리하였을 때, DPPH 소거능이 농도의존적으로 증가하였고, ·OH 라디컬 소거능을 측 정한 결과 25 μg/mL의 농도에서도 70% 이상의 소거 효과를 나 타내어 우수한 ·OH radical 소거 효과를 확인할 수 있었다. 활성 질소종의 하나로 염증 반응의 중요한 작용 인자로 알려진 NO에 대한 블랙 초크베리의 소거 효과를 살펴본 결과, 농도의존적으로 NO 소거율이 증가하였다(Table 1). 이는 열수 또는 70% 에탄올 로 추출한 블랙 초크베리가 DPPH 및 ABTS 라디칼 소거능의 결 과와 일치하였다(Hwang 등, 2014).

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	nuclear factor E2-related factor 2(NRF2)의 역할은 무엇인가?	체내 항산화 효소 및 해독 관련 효소를 조절하는 전사인 자인 nuclear factor E2-related factor 2 (NRF2)는 antioxidant response element (ARE)에 결합한 후 세포 보호 유전자(cytoprotective gene), 해독 관련 효소 및 항산화 효소의 발현을 증가시킨 다(Giudice 등, 2010). 전사인자 NRF2는 산화적 스트레스에 대한 보호 기전에 중요한 역할을 할 뿐 만 아니라, 최근 대식세포 내 에 염증 관련 전사인자인 nuclear factor κB (NF-κB)의 활성화에 따른 염증 반응을 저하하는 것으로 알려졌다(Ding 등, 2019; Ren 등, 2020).
	블랙 초크베리란 무엇인가?	블랙 초크베리(Black chokeberry)의 학명은 아로니아(Aronia melanocarpa)로 북아메리카의 지역에서 자생하는 베리류다. 폴란드 를 포함한 동유럽에서 많이 재배 생산되고, 최근 우리나라에서는 아로니아로 각광받고 있어 소득 증대 작물로서 재배 농가도 증 가하고 있다(Jurikova 등, 2017).
	산화적 스트레스를 받으면 체내에서 일어나는 면역 반응은 무엇인가?	그러나 세포 내 스트레스 및 염증 반응에 의하여 다량으로 생성 된 ROS와 이를 제거하는 체내 항산화 시스템이 불균형을 이루 게 되면 산화적 스트레스를 야기하게 된다(Karunakaran과 Park, 2013). 체내 항산화 효소 및 해독 관련 효소를 조절하는 전사인 자인 nuclear factor E2-related factor 2 (NRF2)는 antioxidant response element (ARE)에 결합한 후 세포 보호 유전자(cytoprotective gene), 해독 관련 효소 및 항산화 효소의 발현을 증가시킨 다(Giudice 등, 2010). 전사인자 NRF2는 산화적 스트레스에 대한 보호 기전에 중요한 역할을 할 뿐 만 아니라, 최근 대식세포 내 에 염증 관련 전사인자인 nuclear factor κB (NF-κB)의 활성화에 따른 염증 반응을 저하하는 것으로 알려졌다(Ding 등, 2019; Ren 등, 2020).

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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