[논문]YD-10B에서 Cisplatin과 백작약의 병용처리에 의한 항암 효과

김은정

doi:10.5392/jkca.2020.20.06.124

[국내논문] YD-10B에서 Cisplatin과 백작약의 병용처리에 의한 항암 효과
Anticancer Effects of Cisplatin in Combination with Paeonia Japonica in YD-10B Cells 원문보기

한국콘텐츠학회논문지 = The Journal of the Korea Contents Association, v.20 no.6, 2020년, pp.124 - 130

초록
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본 연구에서는 시스플라틴과 백작약 에틸아세테이트 분획물의 병용 처리에 의한 암세포 성장억제 및 PMA에 의해 유도된 MMP-2 및 MMP-9 암전이 억제 효과를 조사하였다. 세포생존율 측정은 MTS법에 의해 조사하였고, MMP-2/-9의 유전자발현과 활성은 RT-PCR과 Zymography법을 통하여 확인하였다. 결과에 의하면, 백작약, 시스플라틴의 농도가 증가함에 따라 세포 성장억제 효과가 증가함을 보였다. 또한, 단독 처리에 비해 200 μM의 시스플라틴과 50 ㎍/ml의 백작약 병용 처리에 의해서는 YD-10B 세포의 성장이 50% 감소하였다. PMA 처리된 YD-10B 세포에서 50 ㎍/ml의 백작약과 200 μM의 시스플라틴을 병용 처리하였을 때, MMP-2 및 MMP-9의 mRNA 발현과 단백질 활성들이 모두 유의하게 억제하였다. 그러므로 본 연구에서는 시스플라틴과 백작약의 병용 처리는 시스플라틴 단독 처리보다 구강암의 암 침윤을 억제할 수 있는 효과적인 항암제로서의 가능성을 기대할 수 있다.

Abstract ▼ AI-Helper

The present study investigated the anti-proliferate and anti-invasive of Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)-induced matrix metalloproteinase (MMP-2) and MMP-9 activities of combined treatment with cisplatin and ethyl acetate fractions of Paeonia japonica. Cell Proliferation was detected by the MTS assay and the activity and mRNA expression of MMP-2/-9 were examined by zymography and RT-PCR. As results, cisplatin or p. japonica treatment of YD-10B cells resulted in a dose-dependent inhibition of cell growth. Also, the viability of YD-10B cells treated with combination of 200 μM cisplatin and 50 ㎍/ml p. japonica was inhibited to 50% in compared with the cisplatin alone. In PMA-treated YD-10B cells, co-treatment of 200 μM cisplatin with 50 ㎍/ml p. japonica significantly inhibited mRNA expression and protein activation of MMP-2/-9. Therefore, This study suggest that the combination treatment of cisplatin and p. japonica potentiates a promising anti-invasive agent and has more potential anti-cancer drug for oral cancer therapy than cisplatin alone.

Keyword

표/그림 (6)

그림 Fig. 1. In vitro cytotoxicity effects of p. japonica in YD-10B cells
표 Table 1. Primers for RT-PCR
그림 Fig. 2. In vitro cytotoxicity effects of cisplatin in YD-10B cells
그림 Fig. 3. In vitro cytotoxicity effects of cisplatin in combination with p. japonica in YD-10B cells
그림 Fig. 4. Effect of cisplatin in combination with p. japonica on mRNA expression of MMP-2/9 in PMA-treated YD-10B cells
그림 Fig. 5. Effect of cisplatin in combination with p. japonica on the activities of MMP-2/9 in PMA-treated YD-10B cells

AI 본문요약
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문제 정의

그러므로 최근에는 종양치료의 한계를 극복하기 위해, 항암효 과를 나타내는 천연물에 대한 관심이 증가되고 있다 [20-22]. 따라서 본 연구에서는 구강암세포주를 사용하여 다양한 고형암 치료를 위해 많이 사용되고 있는 항암제인 cisplatin과 항암효과를 가진 백작약을 저농도로 병용 투여하여 암세포증식 및 암전이 억제 효과를 조사하고자 한다.
본 연구에서는 백작약 에틸아세테이트 분획물과 cisplatin의 YD-10B 구강암세포주에서의 단독 및 병용처리에 의한 암세포 성장억제와 암전이 억제능력을 확인하였다. 백작약과 cisplatin의 병용처리는 50%이 상의 높은 암세포성장억제 효과를 나타냈으며 또한, YD-10B에서 PMA 처리에 의해 증가된 MMP-2 및 MMP-9의 유전자발현 및 단백질 활성들이 높은 암전이 억제 활성을 나타냈다.

제안 방법

YD-10B 세포를 96-well plate에 well (200 μl)당 2 × 104개의 수로 seeding하고 12시간 동안 배양한 후, 백작약과 cisplatin을 단독 또는 병용 처리하였다.
YD-10B 세포, human oral squamous carcinoma cells는 한국세포주은행(Korea Cell Line Bank, Seoul, Korea)에서 분양 받아 사용하였다. 세포는 RPMI-1640 (Gibco-BRL, Life technologies Inc., Grand Island, New York, USA)배지에 10% fetal bovine serum (Gibco-BRL), 1% penicillin/streptomycin (Gibco-BRL)을 첨가하여 37℃, 5% CO2조건의 배양기에서 계대배양 하였다.
세포생존율을 조사하기 위해, cell counting kit-8 (CCK-8; Dojindo Laboratories, Kumamoto, Japan)을 이용하여 측정하였다. YD-10B 세포를 96-well plate에 well (200 μl)당 2 × 104개의 수로 seeding하고 12시간 동안 배양한 후, 백작약과 cisplatin을 단독 또는 병용 처리하였다.
20 μg 농도의 단백질은 non-reducing sample buffer (0.5 M Tris-Cl pH 6.8, 5% SDS, 20% glycerol, 1% bromphenol blue)와 함께 혼합하여 0.1% gelatin이 포함된 10% SDS-PAGE에서 전기영동 하였다.
백작약과 cisplatin을 단독 또는 병용 처리한 YD-10B (5 × 105) 세포를 24시간 동안 배양한 후, 배지를 모아 centriprep YM-10 (Millipore, Billerica, MA, USA)을 사용하여 농축하였다.
1 μg의 RNA를 가지고 ReverTra ACE PCR RT master mix kit (TOYOBO Co., Osaka, Japan)을 이용하여 PCR를 수행하였다.
YD-10B 세포에서 백작약 에틸아세테이트 유기용매 분획물을 0, 25, 50 및 100 μg/ml의 다양한 농도로 처리하여 24, 48시간 동안 배양한 후, cell proliferation assay (MTS) 방법을 이용하여 세포의 생존율을 분석하였다.
, Osaka, Japan)을 이용하여 PCR를 수행하였다. 본 실험에서는 MMP-2 (matrix metalloproteinase-2), MMP-9 (matrix metalloproteinase-9) 및 GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) primers[Table 1]을 사용하였고, housekeeping 유전자인 GAPDH 유전자를 internal control로 사용하였다. 증폭된 PCR 생성물은 ethidium bromide가 포함된 1.
본 실험에서는 MMP-2 (matrix metalloproteinase-2), MMP-9 (matrix metalloproteinase-9) 및 GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) primers[Table 1]을 사용하였고, housekeeping 유전자인 GAPDH 유전자를 internal control로 사용하였다. 증폭된 PCR 생성물은 ethidium bromide가 포함된 1.5% agarose gel에 전기영동 하여 UV light상 에서 확인하였다.
02 % NaN3)로 37℃에서 18시간 동안 반응하였다. Gel은 coomassie brilliant blue (7% glacial acetic acid, 40% methanol, 0.25% coomassie blue)로 1시간 동안 염색한 후, destaining solution (7% glacial acetic acid, 40% methanol)으로 탈색하여 white band을 확인하였다.
YD-10B 세포에서 cisplatin을 0, 100, 200, 400 및 600 μM의 다양한 농도로 처리하여 24, 48시간 동안 배양한 후 세포의 생존율을 분석하였다.
YD-10B 세포에서 50 μg/ml 농도의 백작약 에틸아세테이트 분획물과 200 μM 농도의 cisplatin을 단독 또는 병용 처리하여 MMP-2 및 MMP-9의 유전자발현을 확인하였다.
YD-10B 세포에서 10%의 생존율 감소를 보이는 50 μg/ml의 백작약 에틸아세테이트 분획물과 100, 200, 400 그리고 600 μM의 cisplatin을 병용 처리하여 24, 48시간 동안 배양한 후 세포의 생존율을 조사하였다.
YD-10B 세포에서 백작약과 cisplatin의 병용처리에 의한 암 침윤 및 MMPs 활성에 미치는 효과를 조사하기 위하여, 50 μg/ml 농도의 백작약 에틸아세테이트 분획물과 200 μM 농도의 cisplatin을 단독 또는 병용 처리하여 YD-10B세포를 혈청 없는 배지에서 배양하였다.
YD-10B 세포에서 백작약과 cisplatin의 병용처리에 의한 암 침윤 및 MMPs 활성에 미치는 효과를 조사하기 위하여, 50 μg/ml 농도의 백작약 에틸아세테이트 분획물과 200 μM 농도의 cisplatin을 단독 또는 병용 처리하여 YD-10B세포를 혈청 없는 배지에서 배양하였다. 그리고 24시간 동안 배양한 후, 배지의 상층액을 gelatin zymography법을 통해 MMP-2 및 MMP-9 단백질의 활성을 분석하였다. MMP-9 활성억제 효과는 대조군과 비교한 결과, cisplatin 단독처리에서는 43.

대상 데이터

백작약 에틸아세테이트(ethyl acetate) 분획물은 기존연구에서 사용된 동일한 시료를 사용하였다[16]. Cisplatin은 (Sigma-Aldrich, St.
백작약 에틸아세테이트(ethyl acetate) 분획물은 기존연구에서 사용된 동일한 시료를 사용하였다[16]. Cisplatin은 (Sigma-Aldrich, St. Louis MO, USA)에서 구입하여 사용하였다.
YD-10B 세포, human oral squamous carcinoma cells는 한국세포주은행(Korea Cell Line Bank, Seoul, Korea)에서 분양 받아 사용하였다. 세포는 RPMI-1640 (Gibco-BRL, Life technologies Inc.
세포로부터 TRIzol 시약(Invitrogen Co., Carlsbad, CA, USA)을 사용하여 총 RNA를 추출하였다. 1 μg의 RNA를 가지고 ReverTra ACE PCR RT master mix kit (TOYOBO Co.

데이터처리

세포독성효과, RT-PCR 그리고 gelatinase 활성 분석은 Student’s t-test를 실시하였다.

성능/효과

이와 같은 결과를 통해 백작약은 50 μg/ml의 농도까지는 거의 독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
대조군과 비교한 결과, 25 μ g/ml에서는 108.71% 그리고 103.22%, 50 μg/ml에 서는 94.14% 그리고 90.18%, 100 μg/ml에서는 68.27% 그리고 49.42%의 생존율을 보였다.
실험결과는 3회 반복 실험을 통하여 mean ± SD로 나타내었으며, 각실험군 간의 통계학적 분석은 유의한 결과를 얻었다.
대조군과 비교한 결과, 100 μM에서는 100.30% 그리고 93.68%, 200 μM에서는 88.57% 그리고 82.61%, 400 uM에서는 41.39% 그리고 30.74%, 600 μM에서는 25.77% 그리고 19.99%의 생존율을 보였다.
이와 같은 결과를 통해 cisplatin은 200 μM의 농도까지는 거의 독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
그리고 400 μM 과 600 μM 고농도로 24시간 또는 48시간 동안 처리한 결과에서는 높은 세포성장 억제를 나타냈다[Fig. 2].
대조군과 비교한 결과, 100 μM cisplatin과의 병용처 리에 의해서는 75.94%와 65.86%, 200 μM cisplatin 과의 병용처리에 의해서는 53.36%와 40.72%, 400 μ M cisplatin과의 병용처리에 의해서는 27.45%와 21.45%, 그리고 600 μM cisplatin과의 병용처리에 의해서는 27.80%와 21.16%의 생존율을 보였다.
거의 독성을 나타내지 않은 50 μg/ml 백작약과 200 μM cisplatin을 병용 처리했을 때 대조군과 비교하여 50% 이상의 세포 생존율 감소를 보였다. 이와 같은 결과를 통하여, 병용 처리에 의한 암세포성장억제 효과가 상승하였음을 확인할 수 있었다[Fig. 3].
YD-10B 세포에서 50 μg/ml 농도의 백작약 에틸아세테이트 분획물과 200 μM 농도의 cisplatin을 단독 또는 병용 처리하여 MMP-2 및 MMP-9의 유전자발현을 확인하였다. 대조군과 비교한 결과, cisplatin 단독 처리에서는 9.4%와 45.0%, 백작약 단독처리에서는 16.9%와 13.5%, cisplatin과 백작약의 병용처리에서는 85.8%와 97.0%로 뚜렷한 유전자 발현억제를 나타냈다[Fig. 4].
그리고 24시간 동안 배양한 후, 배지의 상층액을 gelatin zymography법을 통해 MMP-2 및 MMP-9 단백질의 활성을 분석하였다. MMP-9 활성억제 효과는 대조군과 비교한 결과, cisplatin 단독처리에서는 43.1%, 백작약 단독처리에서는 7.5%, cisplatin과 백작약의 병용처리에서는 74.7%를 보였다. 그리고 MMP-2의 활성억제 효과를 대조군과 비교한 결과, cisplatin 단독처리에서는 변화가 없었고, 백작약 단독 처리에서는 17.
7%를 보였다. 그리고 MMP-2의 활성억제 효과를 대조군과 비교한 결과, cisplatin 단독처리에서는 변화가 없었고, 백작약 단독 처리에서는 17.1%, cisplatin과 백작약의 병용처리에 서는 49.3%를 나타냈다. 이러한 결과를 통하여 아무것도 처리하지 않은 세포에 비해, 병용 처리한 세포에서는 MMP-9과 MMP-2 단백질 활성이 크게 감소하였으며 무엇보다 MMP-9 단백질 활성에 대한 억제 효과가 가장 뚜렷함을 확인할 수 있었다[Fig.
3%를 나타냈다. 이러한 결과를 통하여 아무것도 처리하지 않은 세포에 비해, 병용 처리한 세포에서는 MMP-9과 MMP-2 단백질 활성이 크게 감소하였으며 무엇보다 MMP-9 단백질 활성에 대한 억제 효과가 가장 뚜렷함을 확인할 수 있었다[Fig. 5].
본 연구에서는 백작약 에틸아세테이트 분획물과 cisplatin의 YD-10B 구강암세포주에서의 단독 및 병용처리에 의한 암세포 성장억제와 암전이 억제능력을 확인하였다. 백작약과 cisplatin의 병용처리는 50%이 상의 높은 암세포성장억제 효과를 나타냈으며 또한, YD-10B에서 PMA 처리에 의해 증가된 MMP-2 및 MMP-9의 유전자발현 및 단백질 활성들이 높은 암전이 억제 활성을 나타냈다. 이와 같은 연구 결과를 바탕으로 cisplatin과 백작약의 병용처리는 구강암 세포에서 cisplatin에 대한 항암효과를 증진시킴을 알 수 있었으며, cisplatin과 백작약 에틸아세트분획물의 병용 치료는 cisplatin의 효과를 극대화하여 적은 용량의 cisplatin에서도 약물내성과 부작용을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.

후속연구

백작약과 cisplatin의 병용처리는 50%이 상의 높은 암세포성장억제 효과를 나타냈으며 또한, YD-10B에서 PMA 처리에 의해 증가된 MMP-2 및 MMP-9의 유전자발현 및 단백질 활성들이 높은 암전이 억제 활성을 나타냈다. 이와 같은 연구 결과를 바탕으로 cisplatin과 백작약의 병용처리는 구강암 세포에서 cisplatin에 대한 항암효과를 증진시킴을 알 수 있었으며, cisplatin과 백작약 에틸아세트분획물의 병용 치료는 cisplatin의 효과를 극대화하여 적은 용량의 cisplatin에서도 약물내성과 부작용을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다. 하지만 이들 효과에 대한 전임상의 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.
이와 같은 연구 결과를 바탕으로 cisplatin과 백작약의 병용처리는 구강암 세포에서 cisplatin에 대한 항암효과를 증진시킴을 알 수 있었으며, cisplatin과 백작약 에틸아세트분획물의 병용 치료는 cisplatin의 효과를 극대화하여 적은 용량의 cisplatin에서도 약물내성과 부작용을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다. 하지만 이들 효과에 대한 전임상의 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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