[논문]유전지표를 활용한 사상체질 분류모델

반효정; 이시우; 진희정

doi:10.7730/jscm.2020.32.2.10

유전지표를 활용한 사상체질 분류모델
Predictive Models for Sasang Constitution Types Using Genetic Factors 원문보기

JSCM : Journal of Sasang constitutional medicine, v.32 no.2, 2020년, pp.10 - 21

반효정 (한국한의학연구원 지능화추진팀) , 이시우 (한국한의학연구원 미래의학부) , 진희정 (한국한의학연구원 지능화추진팀)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives Genome-wide association studies(GWAS) is a useful method to identify genetic associations for various phenotypes. The purpose of this study was to develop predictive models for Sasang constitution types using genetic factors. Methods The genotypes of the 1,999 subjects was performed using Axiom Precision Medicine Research Array (PMRA) by Life Technologies. All participants were prescribed Sasang Constitution-specific herbal remedies for the treatment, and showed improvement of original symptoms as confirmed by Korean medicine doctor. The genotypes were imputed by using the IMPUTE program. Association analysis was conducted using a logistic regression model to discover Single Nucleotide Polymorphism (SNP), adjusting for age, sex, and BMI. Results & Conclusions We developed models to predict Korean medicine constitution types using identified genectic factors and sex, age, BMI using Random Forest (RF), Support Vector Machine (SVM), and Neural Network (NN). Each maximum Area Under the Curve (AUC) of Teaeum, Soeum, Soyang is 0.894, 0.868, 0.767, respectively. Each AUC of the models increased by 6~17% more than that of models except for genetic factors. By developing the predictive models, we confirmed usefulness of genetic factors related with types. It demonstrates a mechanism for more accurate prediction through genetic factors related with type.

주제어

표/그림 (5)

표 Table 1. General Characteristic of the Subjects
표 Table 2. SNPs Related with Sasang Constitution Type
표 Table 3. Annotated Disease Class of Sasang Constitution Related Genes
표 Table 4. Maximum AUC of Each Predictive Model for Sasang Constitution Type Using Genotyping Data
표 Table 5. Maximum AUC of Each Predictive Model for Sasang Constitution Type Using Genotyping and Clinical Data (Sex, Age, BMI)

AI 본문요약
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문제 정의

체질을 객관적으로 진단하기 위한 연구들이 진행되고 있으나, 여전히 체질의 유전성에 대한 근거들을 활용하는 연구는 부족했다. 본 연구는 유전 정보를 이용하여 사상체질 연관 SNP를 확인하고, 이를 통해 체질분류모델을 개발하였다. 개발된 체질분류모델을 실제 임상에서 활용할 수 있도록 성능을 확보하기 위해서 성별, 나이, BMI를 추가하여 체질분류모델을 개선하여, 기존의 대규모 선행연구결과와 유사한 AUC 를 얻었고, 체질 연관 유전지표를 활용하여 사상체질을 분류하는 모델을 개발하는 것에 대한 가능성을 보인 것이라 할 수 있다.
본 연구는 유전지표를 활용한 체질분류 모델을 개발하고, 이를 통해 사상체질의 과학적 근거확보와 이론의 확장에 더욱 도움이 되고자 하였다. 2008 ~ 2013년 다기관 한방의료기관에서 수집한 20세 이상으로 사상체질처방을 복용한 결과를 토대로, 체질전문가의 진단을 거쳐 체질이 임상적으로 명확히 진단된 1999명의 대상자의 지노타이핑 정보와 기본적인 정량지표 (성별, 나이, BMI)를 사용하여 체질분류모델을 개발하 였다.
유전지표에 의한 사상체질 분류모델이 만들어진다면, 이러한 점을 극복하고, 사상체질의 과학적 근거확보와 이론의 확장에 더욱 도움이 될 것이다. 본 연구에서는 사상체질처방을 복용한 결과를 토대로, 체질전문가의 진단을 거쳐 체질이 임상적으로 명확히 진단된 대상자 집단을 이용하여, 새로운 유전체 분석 방법을 활용, 사상체질 연관 유전지표를 찾고, 해당 유전지표와 기본적 임상정보를 활용하여 사상체질을 분류하는 모델을 개발함으로써, 사상체질을 기반으로 한 정밀의료 실현의 가능성을 높이고자 한다.

제안 방법

본 연구는 유전지표를 활용한 체질분류 모델을 개발하고, 이를 통해 사상체질의 과학적 근거확보와 이론의 확장에 더욱 도움이 되고자 하였다. 2008 ~ 2013년 다기관 한방의료기관에서 수집한 20세 이상으로 사상체질처방을 복용한 결과를 토대로, 체질전문가의 진단을 거쳐 체질이 임상적으로 명확히 진단된 1999명의 대상자의 지노타이핑 정보와 기본적인 정량지표 (성별, 나이, BMI)를 사용하여 체질분류모델을 개발하 였다.
결측치를 추정한 SNP 칩을 대상으로 Plink 툴²¹ 을 사용하여 태음인, 소음인, 소양인에 대해 전장 유전체 분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)을 진행하였다. GWAS 분석은 사상체질 처방을 복약 후 전문가 진단 값을 기준으로 유전형과 연관 분석(logistic regression)을 수행하고, 이 때, 대상자의 성별, 연령, BMI 정보를 사용하여 보정하여, 체질값 자체와 연관된 유전지표만을 선택하였다. PMRA chip 정보가 있는 대상자의 수를 고려하여 전체를 대상으로 분석을 수행하였으며, GWAS 결과의 검증을 위해 별도의 Whole Genome Sequencing (WGS, 30X) 정보가 있는 체질 대상자 120명의 정보를 활용하였다.
GWAS 수행 후 P< 1.0 × 10-5 을 기준으로 모든 샘플 내에서 genotype missing이 존재하는 SNP을 필터링하였다.
프로그램을 사용하여 결측치를 추정하였다. 결측치를 추정한 SNP 칩을 대상으로 Plink 툴²¹ 을 사용하여 태음인, 소음인, 소양인에 대해 전장 유전체 분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)을 진행하였다. GWAS 분석은 사상체질 처방을 복약 후 전문가 진단 값을 기준으로 유전형과 연관 분석(logistic regression)을 수행하고, 이 때, 대상자의 성별, 연령, BMI 정보를 사용하여 보정하여, 체질값 자체와 연관된 유전지표만을 선택하였다.
사상체질 분류 모델을 개발하기 위해서 Random Forest(RF), Support Vector machine(SVM), Neural Network (NN) 알고리즘을 활용하였으며, R22 의 caret23 , randomForest24 , kernlab25 , nnet26 라이브러리를 사용하여 ‘태음 vs. 비태음’, ‘소음 vs. 비소음’, ‘소양 vs. 비소양’ 알고리 즘으로 각각 개발하였다.
특히 BMI는 이전의 많은 연구에서 체질과 연관성이 높은 정보로, KS-159 설문지에서는 BMI를 체질 진단을 위한 정량지표로 활용하고 있으며, QSCCⅡ^7,8 에서는 ‘체격이 큰 편이다/작은 편이다, 뚱뚱한 편이다/마른 편이다’로 활용되는 등 통상적으로 체형의 정량화된 대표적인 지표라 할 수 있다. 성별과 연령은 사용한 대상자의 수의 한계로 인하여, 유전지표나 BMI 정보를 보정하기 위해 사용하였다. 정량지표로 활용한 분류모델에서 더욱 좋은 성능을 보인 결과를 비추어보아, 체질과 연관된 보다 많은 정량지표를 사용한다면 분류모델의 성능을 더욱 높일 수 있을 것이라 생각된다.
실험에서 사용된 SNP 칩의 경우 결측이 발생할 수있기 때문에 1000 genome project ^17,18 의 아시안 패널을 레퍼런스로 하고, IMPUTE2^19,20 프로그램을 사용하여 결측치를 추정하였다. 결측치를 추정한 SNP 칩을 대상으로 Plink 툴²¹ 을 사용하여 태음인, 소음인, 소양인에 대해 전장 유전체 분석(Genome-Wide Association Study, GWAS)을 진행하였다.
WGS는 GWAS 분석을 통해 얻어진 체질 연관 SNP들을 검증하기 위해 체질 확진자 중 질환을 가지지 않은 60대 이하의 건강한 소음인 30명, 소양인 30명, 태음인 과체중 30명 정상체중 30명을 대상으로 하였다. 이때, 각 그룹별 남녀의 성비는 1:1로 동일하며, 태음인은 비교적 과체중인 사람이 많아서, 비만에 치우쳐진 유전정보를 얻는 것을 피하고자, 과체중과 정상체중 그룹을 나누어서 생산하였다.
또한 분류를 할 때, 분류하고자 하는 데이터의 수가 반반이 아닌 경우, 훈련 데이터 내 비율이 높은 분류 쪽으로 결과를 내놓을 수 있다. 이를 방지하기 위해, 업 샘플링과 다운 샘플링 방법을 추가하여 사용하였다²⁷ .
체질분류모델에서 대상자의 성별, 나이, Body Mass Index (BMI) 정보를 정량적인 정보로 활용하여, 유전 지표와 함께 사용하였다. 체질의 특성을 반영하는 다양한 임상정보들이 있지만, 본 연구에서는 유전지표의 활용도를 확인하기 위해, 최소한의 정량지표 BMI를 사용하고, 성별과 나이에 따라 BMI의 차이를 보정하기 위해서 성별, 나이를 추가하여 사용하였다.
체질분류모델을 개발하기 위해, 각 체질별 선정된 SNP와 태음, 소음, 소양 연관 SNP 중 WGS 검증을 통과한 유전지표와 정량지표로 성별, 나이, BMI를 사용하였다. Table 4에서는 각 체질별 연관 SNP 정보만을 활용하여 체질분류모델을 개발한 결과이며, Table 5는 SNP 정보와 정량지표를 함께 사용하여 개발된 분류모델의 결과이다.
체질분류모델에서 대상자의 성별, 나이, Body Mass Index (BMI) 정보를 정량적인 정보로 활용하여, 유전 지표와 함께 사용하였다. 체질의 특성을 반영하는 다양한 임상정보들이 있지만, 본 연구에서는 유전지표의 활용도를 확인하기 위해, 최소한의 정량지표 BMI를 사용하고, 성별과 나이에 따라 BMI의 차이를 보정하기 위해서 성별, 나이를 추가하여 사용하였다.

대상 데이터

GWAS 분석은 사상체질 처방을 복약 후 전문가 진단 값을 기준으로 유전형과 연관 분석(logistic regression)을 수행하고, 이 때, 대상자의 성별, 연령, BMI 정보를 사용하여 보정하여, 체질값 자체와 연관된 유전지표만을 선택하였다. PMRA chip 정보가 있는 대상자의 수를 고려하여 전체를 대상으로 분석을 수행하였으며, GWAS 결과의 검증을 위해 별도의 Whole Genome Sequencing (WGS, 30X) 정보가 있는 체질 대상자 120명의 정보를 활용하였다. WGS는 GWAS 분석을 통해 얻어진 체질 연관 SNP들을 검증하기 위해 체질 확진자 중 질환을 가지지 않은 60대 이하의 건강한 소음인 30명, 소양인 30명, 태음인 과체중 30명 정상체중 30명을 대상으로 하였다.
비소양’ 알고리 즘으로 각각 개발하였다. Training과 test 데이터는 7:3 으로 100번 랜덤하게 생성하여 사용하였다. 또한 분류를 할 때, 분류하고자 하는 데이터의 수가 반반이 아닌 경우, 훈련 데이터 내 비율이 높은 분류 쪽으로 결과를 내놓을 수 있다.
0 × 10^-5 을 기준으로 모든 샘플 내에서 genotype missing이 존재하는 SNP을 필터링하였다. WGS 120명을 대상으로 체질별 대상자 모두에게 GWAS 분석을 통해 얻어진 체질 연관 SNP들이 나타나는 것만을 검증된 SNP로 선정하였다. 검증된 SNP들은 소음 25개, 태음은 29개, 소양은 24개였다(Table 2).
PMRA chip 정보가 있는 대상자의 수를 고려하여 전체를 대상으로 분석을 수행하였으며, GWAS 결과의 검증을 위해 별도의 Whole Genome Sequencing (WGS, 30X) 정보가 있는 체질 대상자 120명의 정보를 활용하였다. WGS는 GWAS 분석을 통해 얻어진 체질 연관 SNP들을 검증하기 위해 체질 확진자 중 질환을 가지지 않은 60대 이하의 건강한 소음인 30명, 소양인 30명, 태음인 과체중 30명 정상체중 30명을 대상으로 하였다. 이때, 각 그룹별 남녀의 성비는 1:1로 동일하며, 태음인은 비교적 과체중인 사람이 많아서, 비만에 치우쳐진 유전정보를 얻는 것을 피하고자, 과체중과 정상체중 그룹을 나누어서 생산하였다.
본 연구는 한국한의학연구원 한의임상정보은행 (Korean medicine Data Center, KDC) ^12,13 자료를 활용하였으며, 보다 명확한 체질진단을 위해 사상체질처방 정보와 전문가의 진단 값이 있는 2008년에서 2013년사이에 다기관 한방 의료 기관에서 수집한 사상 체질 확진자 3,891명 중에서 20세 이상이고, 동일한 SNP chip 정보가 있는 성인 2,000명을 대상으로 하였다 (IRB No. 1-0910/02-001). 분석 시에는 지노타이핑 결측값 1명을 제외한 1,999명을 대상으로 하였다.
1-0910/02-001). 분석 시에는 지노타이핑 결측값 1명을 제외한 1,999명을 대상으로 하였다.
연구대상자는 전체 1,999명으로 태음인 793명(남자 294명, 여자 499명), 소음인 521명(남자 171명, 여자 350명), 소양인 685명(남자 268명, 여자 417명)이었다. BMI는 평균 23.
체질별 GWAS 분석을 통해, 태음인 29개, 소음인 25개, 소양인 24개의 SNP를 선정하였다. 태음 연관 29개의 유전지표 중 22개는 유전자 주변 영역에 위치했다.

이론/모형

본 연구에서 사용한 데이터마이닝 모델은 Random Forest (RF), Support Vector Machine (SVM), Neural Network (NN)이다. 이들은 데이터마이닝에서 자주 활용되는 모델들로, 세가지 기법을 활용하여 체질분류 모델을 개발한 것은 어느 하나의 모델 특성에 따라 체질분류 모델이 정해지는 것을 방지하고, 다양한 모델에서의 성능을 비교해보기 위해서이다.

성능/효과

702이었다. SNP 정보와 정량지표를 함께 사용한 모델에서는 태음인은 원 데이터를 그대로 사용하고, SVM 알고리즘을 활용한 모델(0.894)이었고, 소음인과 소양인에서는 원데이터를 그대로 사용하고, RF 알고리즘을 활용한 모델이었다(각 0.868, 0.767).
SNP만을 활용하여 체질을 분류한 모델의 체질별 최대 Area Under the Curve (AUC)는 세 체질 모두 다운 샘플링 데이터를 사용하고, SVM 알고리즘으로 개발한 모델로 태음인에서는 최대 AUC 값이 0.716이었으며, 소음인에서는 0.709, 소양인에서는 0.702이었다. SNP 정보와 정량지표를 함께 사용한 모델에서는 태음인은 원 데이터를 그대로 사용하고, SVM 알고리즘을 활용한 모델(0.
본 연구는 유전 정보를 이용하여 사상체질 연관 SNP를 확인하고, 이를 통해 체질분류모델을 개발하였다. 개발된 체질분류모델을 실제 임상에서 활용할 수 있도록 성능을 확보하기 위해서 성별, 나이, BMI를 추가하여 체질분류모델을 개선하여, 기존의 대규모 선행연구결과와 유사한 AUC 를 얻었고, 체질 연관 유전지표를 활용하여 사상체질을 분류하는 모델을 개발하는 것에 대한 가능성을 보인 것이라 할 수 있다. 이러한 결과를 바탕으로 추후더 많은 연구가 뒷받침되어 사상체질뿐만 아니라 한의 변증을 기반으로 하는 한의정밀의료가 실현되기를 기대한다.
WGS 120명을 대상으로 체질별 대상자 모두에게 GWAS 분석을 통해 얻어진 체질 연관 SNP들이 나타나는 것만을 검증된 SNP로 선정하였다. 검증된 SNP들은 소음 25개, 태음은 29개, 소양은 24개였다(Table 2). 선정된 SNP들의 보고된 기능을 알기 위해 dbSNP ID를이용하여 기능 어노테이션을 수행하였으며 그 결과 연관 질환 클래스를 확인할 수 있었다(Table 3).
이들은 데이터마이닝에서 자주 활용되는 모델들로, 세가지 기법을 활용하여 체질분류 모델을 개발한 것은 어느 하나의 모델 특성에 따라 체질분류 모델이 정해지는 것을 방지하고, 다양한 모델에서의 성능을 비교해보기 위해서이다. 본 연구 결과에서 유전지표인 SNP만을 활용한 연구에서는 SVM 모델이 가장 좋은 성능을 보였고, 정량지표를 추가한 모델에 서는 RF와 SVM 모델에서 가장 좋은 성능을 보였다. 전체적으로 성능의 차이는 크지 않았지만, RF, SVM 모델에서 좋은 결과를 얻었고, NN 모델에서 가장 낮은 성능을 보인 것으로 나타났다.
검증된 SNP들은 소음 25개, 태음은 29개, 소양은 24개였다(Table 2). 선정된 SNP들의 보고된 기능을 알기 위해 dbSNP ID를이용하여 기능 어노테이션을 수행하였으며 그 결과 연관 질환 클래스를 확인할 수 있었다(Table 3).
성별, 나이, BMI로 이루어진 정량지표를 추가하여 개발한 분류모델은 0.767~0.894로 높은 AUC를 얻을수 있었으며, 개발된 체질분류모델의 AUC 값이 모두 0.7을 넘어, 예측력이 수용가능한 것으로 볼 수 있다. Louis Lello37 의 연구에서도 각 복합질환을 성별과 나이를 추가하여 예측 모델을 만들었으며, 이 때 AUC 값은 0.
본 연구 결과에서 유전지표인 SNP만을 활용한 연구에서는 SVM 모델이 가장 좋은 성능을 보였고, 정량지표를 추가한 모델에 서는 RF와 SVM 모델에서 가장 좋은 성능을 보였다. 전체적으로 성능의 차이는 크지 않았지만, RF, SVM 모델에서 좋은 결과를 얻었고, NN 모델에서 가장 낮은 성능을 보인 것으로 나타났다. 이는 NN 모델의 특성 상, 실제 상황에 정확히 부합하는 작동을 학습하기 위해서 즉, 여러 가지 새로운 케이스에 정확히 동작하는 근본적인 구조를 잡기 위해서는 수많은 훈련 데이터들이 필요한데, 본 연구에서 사용한 데이터 수가 이에 미치지 못했기 때문이라 생각된다.

후속연구

이는 NN 모델의 특성 상, 실제 상황에 정확히 부합하는 작동을 학습하기 위해서 즉, 여러 가지 새로운 케이스에 정확히 동작하는 근본적인 구조를 잡기 위해서는 수많은 훈련 데이터들이 필요한데, 본 연구에서 사용한 데이터 수가 이에 미치지 못했기 때문이라 생각된다. 앞으로 체질 유전정보가 더욱 확충된다면, NN 모델에서도 좋은 결과를 얻을 수 있을 것이다.
최근 유전체 연구에 활용이 많이 되고 있는 UK Biobank를 활용한 연구들과 비교하면⁴⁰ , 굉장히 적은 수라고 볼 수 있다. 앞으로 한의학을 기반으로 유전 연구를 하기 위해서 보다 많은 수의 데이터를 확보할 필요가 있다. 둘째, 체질분류모델에서 사용한 정량지표가 성별, 나이, BMI로 한정되어 있다.
유전지표에 의한 사상체질 분류모델이 만들어진다면, 이러한 점을 극복하고, 사상체질의 과학적 근거확보와 이론의 확장에 더욱 도움이 될 것이다. 본 연구에서는 사상체질처방을 복용한 결과를 토대로, 체질전문가의 진단을 거쳐 체질이 임상적으로 명확히 진단된 대상자 집단을 이용하여, 새로운 유전체 분석 방법을 활용, 사상체질 연관 유전지표를 찾고, 해당 유전지표와 기본적 임상정보를 활용하여 사상체질을 분류하는 모델을 개발함으로써, 사상체질을 기반으로 한 정밀의료 실현의 가능성을 높이고자 한다.
개발된 체질분류모델을 실제 임상에서 활용할 수 있도록 성능을 확보하기 위해서 성별, 나이, BMI를 추가하여 체질분류모델을 개선하여, 기존의 대규모 선행연구결과와 유사한 AUC 를 얻었고, 체질 연관 유전지표를 활용하여 사상체질을 분류하는 모델을 개발하는 것에 대한 가능성을 보인 것이라 할 수 있다. 이러한 결과를 바탕으로 추후더 많은 연구가 뒷받침되어 사상체질뿐만 아니라 한의 변증을 기반으로 하는 한의정밀의료가 실현되기를 기대한다.
BMI는체질에 유의한 임상지표라고 알려져 있으나, 체형정보, 안면정보, 음성정보와 같이 체질과 유의한 정량지표가 존재한다. 이에 따라 추후 정량지표를 더욱 보강하여 체질분류모델을 개발할 예정이다.
성별과 연령은 사용한 대상자의 수의 한계로 인하여, 유전지표나 BMI 정보를 보정하기 위해 사용하였다. 정량지표로 활용한 분류모델에서 더욱 좋은 성능을 보인 결과를 비추어보아, 체질과 연관된 보다 많은 정량지표를 사용한다면 분류모델의 성능을 더욱 높일 수 있을 것이라 생각된다.
하지만, 본 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 사상체질처방을 복용한 결과를 토대로, 체질전문가의 진단을 거쳐 체질이 임상적으로 명확히 진단된 대상자이기는 하지만, 기존의 유전체 연구에 비하여 대상자 수가 적다. 최근 유전체 연구에 활용이 많이 되고 있는 UK Biobank를 활용한 연구들과 비교하면⁴⁰ , 굉장히 적은 수라고 볼 수 있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	사상체질이란?	사상체질은 이제마에 의해 제시된 한국의 체질이론인데, 그는 1901년의 저서 『동의수세보원』에서 체질이 부모로부터 자식으로 유전됨을 제시한 바 있다 (天稟之已定固無可論).
	유전지표에 의한 사상체질 분류모델을 만드는 것이 왜 필요한가?	유전지표에 의한 사상체질 분류모델이 만들어진다면, 이러한 점을 극복하고, 사상체질의 과학적 근거확보와 이론의 확장에 더욱 도움이 될 것이다. 본 연구에서는 사상체질처방을 복용한 결과를 토대로, 체질전문가의 진단을 거쳐 체질이 임상적으로 명확히 진단된 대상자 집단을 이용하여, 새로운 유전체 분석 방법을 활용, 사상체질 연관 유전지표를 찾고, 해당 유전지표와 기본적 임상정보를 활용하여 사상체질을 분류하는 모델을 개발함으로써, 사상체질을 기반으로 한 정밀의료 실현의 가능성을 높이고자 한다.
	동의수세보원에서 제시한 체질이 부모로부터 자식으로 유전됨을 2007년 연구에서 어떠한 결과로 확인 할 수있나?	실제 임상자료를 토대로 분석한 사상체질의 유전성에 대한 연구는 이 등1 의 연구에서 처음 이뤄졌는데, 부모의 체질이 같은 경우, 자녀도 같은 체질을 갖는 비율이 매우 높은 것을 확인하였다. 현대 유전연구 방식을 차용한 연구에서, 2007년 쌍둥이 1462명을 대상으로 최초로 세 가지 체질에 대한 유전율을 확인한바 있고2 , 2009년 연구에서는 101개 가계 593명을 대상으로 이뤄진 가계연구에서 전문가의 체질 진단 값을 활용하여 태음인 55%, 소음인 41%, 소양인 47%의유전율을 확인한 바 있다3 . 2018년 1742명의 쌍생아들을 대상으로 태음인은 남자 71%, 여자 81%였으며, 소음인은 남자는 70%, 여자는 71%, 소양인은 남녀 모두 47%로 높은 유전율을 보였다4 .

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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