[논문]상황청혈플러스(PLCP)가 HUVEC에서 이상지질혈증 관련 항산화 작용 및 염증인자 발현 억제에 미치는 영향

원서영; 유호룡; 설인찬; 김윤식

doi:10.13048/jkm.20014

상황청혈플러스(PLCP)가 HUVEC에서 이상지질혈증 관련 항산화 작용 및 염증인자 발현 억제에 미치는 영향
The Effect of Phellinus Linteus Cheonghyeol Plus(PLCP) on Antioxidant Activity and Inhibition of Inflammatory Factor Expression Associated with Dyslipidemia in HUVEC 원문보기

Journal of Korean Medicine = 대한한의학회지, v.41 no.2, 2020년, pp.43 - 57

원서영 (대전대학교 한의과대학 심계내과학교실) , 유호룡 (대전대학교 한의과대학 심계내과학교실) , 설인찬 (대전대학교 한의과대학 심계내과학교실) , 김윤식 (대전대학교 한의과대학 심계내과학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives: The purpose of this study was to investigate the effect of Phellinus linteus cheonghyeol plus (PLCP) on antioxidant and inhibition of inflammatory factor expression associated with dyslipidemia in HUVEC. Methods: The scavenging activity of DPPH and ABTS radical of PLCP was measured in HUVEC. The expression levels of NF-κB, p-IκBα, ERK, JNK, and p38 proteins were measured after treating with TNF-α in HUVEC. The expression levels of MCP-1, ICAM-1, and VCAM-1 mRNA and biomarkers were measured after treatment with TNF-α in HUVEC Results: 1. PLCP increases DPPH and ABTS radical scavenging activity in a concentration dependent manner. 2. PLCP significantly decreased the concentration of NF-κB, p-IκBα, ERK, JNK protein compared to the control at concentrations of 100 ㎍/㎖ or more, and significantly decreased concentration of p38 protein at all concentrations. 3. PLCP significantly decreased MCP-1 mRNA expression levels at 100㎍/㎖ or more compared to the control. ICAM-1 and VCAM-1 mRNA expression levels were significantly reduced at all concentrations compared to the control. MCP-1, ICAM-1 protein expression levels were significantly reduced compared to the control at concentrations of 100 ㎍/㎖ or more, and VCAM-1 protein expression levels were reduced at all concentrations. Conclusions: These results suggest that PLCP has an antioxidant effect, and it has been experimentally confirmed that it can prevent or inhibit inflammatory diseases caused by dyslipidemia due to its inhibitory effect on inflammation-related factors in HUVEC.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

또한 TNFα를 처리한 후 NF-κB, extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), p38, ICAM-1, VCAM-1 등을 측정하여 염증 관련 인자의 발현을 억제하는데 미치는 영향을 조사하였으며, 이와 관련하여 유의미한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
본 실험에서는 항산화 효능을 확인하기 위해 DPPH radical, ABTS radical의 소거능을 측정하였다. DPPH assay는 빠르고 간단하게 항산화능을 측정하기 위한 방법으로 짙은 보라색을 보이는 활성산소물질인 DPPH에 항산화 활성을 일으키면 hydrogen radical을 만나 환원되어 보라색이 옅어진다.
이상지질혈증으로 인한 죽상동맥병변이 혈관의 염증과 합병증에 기인한다는 사실은 PLCP가 이상지질혈증으로 인한 염증성 질환을 예방하거나 억제하는 치료약물이 될 수 있음을 시사한다. 본 연구를 통해 PLCP의 심혈관계 질환에서 보호효과와 치료제 가능성을 확인하였다. 추후 동물실험 등 후속연구가 필요할 것으로 사료된다.
본 연구에서는 PLCP를 이용하여 HUVEC에서 항산화 및 염증인자 발현 억제에 미치는 영향을 조사하였다. 항산화 효과를 확인하기 위해 DPPH radical 소거능, ABTS radical 소거능을 측정하였고 항염증 효과를 확인하기 위해 TNF-α를 처리한 후 NF-κB, p-IκBα, ERK, JNK, p38의 단백질 발현량과 MCP-1, ICAM-1, VCAM-1의 유전자 발현량 및 바이오마커 생성량을 측정하였다.
桑黃은 lipopolysaccharide(LPS)에 의해 유발된 염증 반응을 감소시키는 항염증 효과에 대한 연구⁷⁾ , 면역활성을 통한 항종양 작용에 대한 연구⁸⁾, 항산화 효과⁹⁾에 대한 연구가 이루어져 있다. 본 연구에서는 이상지질혈증의 산화적 손상을 예방하고 염증반응을 억제하기 위해 청혈플러스에 항산화효과 및 항염증 효과가 있는 桑黃을 가감하여 진행하였다.
상황버섯 추출물은 항염증 작용⁷⁾, interferon-γ (IFNγ)분비를 통한 항종양 효과⁸⁾, 항산화 효능⁹⁾이 발표된 바 있다. 앞선 연구에서 유의미한 효과가 밝혀진 청혈플러스에 항산화, 항염증 효능을 가진 桑黃을 가미하여 이상지질혈증 개선 효과를 확인하고자 본 연구를 진행하였다.

가설 설정

1. PLCP는 DPPH, ABTS radical 소거능을 농도 의존적으로 증가시킨다.

제안 방법

EZ-Cytox assay를 이용하여 HUVEC에서 PLCP의 세포생존율을 확인하였다. EZ-Cytox assay는 tetrazolium salt가 mitochondria의 호흡사슬에 존재하는 탈수소 효소인 succinate-tetrazolium reductase에 의해 환원되어 발색물질인 formazan을 형성하는 원리로 수행된다.
cells/well로 분주하여 24시간 동안 배양하였고 이후 24시간 동안 PLCP를 50, 100, 200, 400 ㎍/㎖의 농도로 처리하여 배양하였다. EZ-Cytox를 배양액 100 ㎕당 10 ㎕씩 첨가하였고, 30분 동안 세포배양기에 넣은 후, 450 ㎚에서 흡광도의 변화를 측정하여 세포생존율을 표시하였다.
HUVEC에 PLCP를 50, 100, 200(㎍/㎖)으로 처리하고 TNF-α를 추가한 후 Quantitative real-time polychain reaction (qRT-PCR)을 이용하여 유전자 발현량을 분석하였다.
HUVEC에 TNF-α를 처리하여 염증반응을 유발한 후 PLCP를 50, 100, 200(㎍/㎖)으로 처리하여 단백질 발현량을 분석하였다.
HUVEC을 48 well plate에 1×105 cells/well로 분주하여 24시간 동안 배양하였고 이후 24시간 동안 PLCP를 50, 100, 200, 400 ㎍/㎖의 농도로 처리하여 배양하였다.
PLCP를 희석시켜 1, 10, 100, 1000 ㎍/㎖의 농도로 만들었고, 7.4 mM ABTS (2,2-azino-bis-(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid))와 2.6 mM potassium persulphate를 제조한 후, 24시간 동안 암소에 보관하여 양이온(ABTS+)을 형성시켰다. 흡광도는 732 ㎚에서 측정하였고 그 값이 1.
PLCP를 희석시켜 1, 10, 100, 1000 ㎍/㎖의 농도로 만들었고, 에탄올에 용해시킨 0.2 mM의 DPPH용액 150 ㎕와 시료를 100 ㎕씩 혼합하였다. 혼합한 용액은 37 ℃에서 30분간 반응시킨 후 517 ㎚ 파장에서 흡광도를 측정하였다.
배양한 세포는 5분간 1200 rpm에서 원심분리 시키고 이 후얻은 세포를 D-PBS로 2회 세척하였다. Pellet에 protease inhibitor cocktail Ⅰ, phosphatase inhibitor Ⅱ,Ⅲ가 포함된 RIPA buffer를 넣어 단백질을 추출하였으며, 정량은 BCA protein assay kit를 이용하였다. Sample loading buffer와 섞어 95 ℃에서 5분간 반응시켰고 반응시킨 단백질은 10 % acrylamide gel을 통해 SDS-PAGE하여 크기별로 분리하였다.
Real-time PCR을 통해 유전자를 증폭시켰으며, 전용 tube에 cDNA 1 ㎕, 각 primer 2 ㎕, SYBR Green 10 ㎕, DEPC-DW 5 ㎕씩 넣어 처음에는 95 ℃에서 2분 동안 다음에는 95 ℃에서 5초 동안, 이후에는 62.5 ℃에서 30초 동안을 40회 반복하여 유전자를 증폭시켰다. 대조군과 비교하여 유전자 발현량을 계산하였으며, primer의 sequence는 다음 표와 같다(Table 1).
다시 세척하고 ECL solution을 통해 단백질을 발색시켰으며 chemidoc fusion FX를통해 NF-κB, IκBα, ERK, JNK, p38의 단백질 발현량을 분석하였다.
5 ℃에서 30초 동안을 40회 반복하여 유전자를 증폭시켰다. 대조군과 비교하여 유전자 발현량을 계산하였으며, primer의 sequence는 다음 표와 같다(Table 1).
상황청혈플러스 (PLCP)의 이상지질혈증 관련 손상혈관에서의 항산화 및 항염증 효능을 알아보기 위해 인간 탯줄 정맥 내피 세포 (HUVEC)를 이용하여 실험을 진행한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
1). 실험농도 200 ㎍/㎖ 이하에서 세포독성이 안전한 것으로 판단되어 200 ㎍/ ㎖ 이하의 농도에서 실험을 진행하였다.
역전사 반응은 RT premix kit의 mixture (reaction buffer, dNTPs mixture, RNase inhibitor, stabilizer, oligo dT15 primer) total RNA를 1 ㎍ 넣고 DEPC -DW을 최종 부피가 20 ㎕가 되도록 첨가하였다.first-strand cDNA를 합성하기 위해 혼합액을 잘 섞은 후 45 ℃에서 60분 반응시키고 95 ℃에서 5분 동안 방치하여 M-MLV RT를 불활성화 시켰다.
탯줄 내피세포의 혈관 유래 세포인 Human umbilical vein endothelial cell (HUVEC)에 상황청혈플러스(Phellinus linteus Cheonghyeol plus, PLCP)를 처리하고 DPPH radical 소거능과 ABTS radical 소거능을 측정하여 항산화 효능을 평가하였다. 또한 TNFα를 처리한 후 NF-κB, extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK), p38, ICAM-1, VCAM-1 등을 측정하여 염증 관련 인자의 발현을 억제하는데 미치는 영향을 조사하였으며, 이와 관련하여 유의미한 결과를 얻었기에 보고하는 바이다.
항산화 효과를 확인하기 위해 DPPH radical 소거능, ABTS radical 소거능을 측정하였고 항염증 효과를 확인하기 위해 TNF-α를 처리한 후 NF-κB, p-IκBα, ERK, JNK, p38의 단백질 발현량과 MCP-1, ICAM-1, VCAM-1의 유전자 발현량 및 바이오마커 생성량을 측정하였다.

대상 데이터

상황청혈플러스 (Phellinus linteus Cheonghyeol plus, PLCP) 한 첩의 구성 약재들은 桑黃(Phellinus linteus), 茵蔯蒿(Artemisia capillaris), 山楂(Crataegus pinnatifida), 鬱金(Curcuma longa), 丹蔘(Salvia miltiorrhiza)으로 각 10 g씩 구성되며 대전한약국을 통해 구입하였다.

데이터처리

실험을 통해 얻은 결과는 SPSS 21.0를 이용하여 mean±standard error of mean으로 나타내었고 ANOVA를 사용하여 다중 비교하였다.
유의성은 Tukey’s HSD test를 통해 p＜0.05, p＜0.01 및 p ＜0.001 수준에서 검정하였다.

성능/효과

¹⁴⁾ 죽상경화증은 혈관 내막의 손상에 의한 cytokine 분비의 염증 반응으로 시작되며 VCAM-1, ICAM-1, MCP-1 등의 혈관부착인자의 발현을 유도하여 죽상동맥경화증의 병변 부위의 대식세포 활성을 자극한다.¹⁵⁾ 더 나아가 혈관내벽의 염증은 협심증, 심근경색, 심내막염, 부정맥 등의 심혈관질환과 뇌경색, 뇌출혈 등의 뇌혈관질환, 신부전, 기타 허혈성 질환 등의 혈관 합병증을 유발한다.¹⁶⁾
최근 뇌혈관질환으로 인한 사망률은 감소하는 추세이나, 심혈관질환으로 인한 사망률은 증가하고 있다.²⁾ 심뇌혈관계질환 유발의 위험요인으로는 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, 당뇨병 등이 있다. 고혈압 유병률 및 흡연율은 과거와 비교하여 큰 차이가 없으나 이상지질혈증과 당뇨병은 증가하는 추세에 있어 심혈관질환과의 연관성이 주목받고 있다.
2. PLCP는 NF-κB, p-IκBα, ERK, JNK 단백질 발현량을 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비해 유의하게 감소시켰으며, p38 단백질 발현량을 모든 농도에서 대조군에 비해 유의하게 감소시켰다.
3. PLCP는 MCP-1 mRNA 발현량을 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비해 유의하게 감소시켰으며, ICAM-1, VCAM-1 mRNA 발현량을 모든 농도에서 대조군에 비해 유의하게 감소시켰다. MCP-1, ICAM-1 바이오마커 생성량을 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비해 유의하게 감소시켰으며, VCAM-1 바이오마커 생성량을 모든 농도에서 유의하게 감소시켰다.
염증반응이 일어나면 MAPKs는 세포핵으로 이동하여 신호전달에 의한 인산화에 관여하며, p38, ERK, JNK 등이 이러한 과정에서 전사인자로 작용한다.³⁴⁾ MAPKs는 처음에 ERK로 불렸으며, 근처 GTPase를 사용하는 G-protein 그룹의 Ras, CDC42 등의 단백질의 인산화로 인해 신호를 받아 핵 내의 DNA에서 단백질 합성, 세포분열 등을 유발한다.³⁵⁾ JNK 신호경로는 죽음의 신호경로로 세포자멸사, 염증반응, cytokine 생성, 대사과정에서 중요한 역할을 한다.
ABTS radical 소거능을 측정한 결과 1, 10, 100, 1000 ㎍/㎖에서 각각 0.69± 0.80 %, 2.46±1.06 %, 19.61±0.76 %, 86.46±2.20 %로 PLCP 농도 의존적 증가가 나타났다 (Fig. 2B).
DPPH radical 소거능을 측정한 결과 1, 10, 100, 1000 ㎍/㎖에서 각각 1.55±0.46 %, 6.18±0.69 %, 51.38±1.52 %, 90.35±2.21 %로 PLCP 농도 의존적 증가가 나타났다 (Fig. 2A).
ERK 단백질 발현량을 측정한 결과, 정상군에서 0.09±0.02, 대조군에서 1.00±0.01일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 0.99±0.01, 0.65±0.04, 0.38±0.04로 PLCP는 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(*** ; p＜0.001) 감소가 나타났다 (Fig. 3C).
IκBα 단백질 발현량을 측정한 결과, 정상군에서 0.28±0.06, 대조군에서 1.00±0.08일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 0.91±0.02, 0.69±0.04, 0.61±0.02로 PLCP는 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(** ; p＜0.01) 감소가 나타났다 (Fig.3B).
ICAM-1 생성량을 측정한 결과, 정상군에서 71.95±2.45 pg/㎖, 대조군에서 553.19±28.04 pg/㎖일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 550.12±10.72 pg/㎖, 510.62±12.24 pg/㎖, 448.12±36.76 pg/㎖로 PLCP는 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(* ; p＜0.05, ** ; p＜0.01) 감소가 나타났다 (Fig. 5B).
ICAM-1 유전자 발현량을 측정한 결과, 정상군에서 0.11±0.03, 대조군에서 1.00±0.05일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 0.90±0.02, 0.52±0.04, 0.27±0.04로 PLCP는 모든 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(* ; p＜0.05, *** ; p＜0.001) 감소가 나타났다 (Fig. 4B).
JNK 단백질 발현량을 측정한 결과, 정상군에서 0.34±0.02, 대조군에서 1.00±0.03일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 1.01±0.06, 0.85±0.02, 0.62±0.02 로 PLCP는 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 하여 유의성 있는(** ; p＜0.01, *** ; p＜0.001) 감소가 나타났다 (Fig. 3D).
MCP-1 생성량을 측정한 결과, 정상군에서 46.17± 19.95 pg/㎖, 대조군에서 376.20±19.26 pg/㎖일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 376.56±23.80 pg/㎖, 340.72±12.87 pg/㎖, 310.97±6.89 pg/㎖로 PLCP는 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(* ; p＜0.05, ** ; p＜0.01) 감소가 나타났다 (Fig. 5A).
MCP-1 유전자 발현량을 측정한 결과, 정상군에서 0.12±0.05, 대조군에서 1.00±0.05일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 0.90±0.06, 0.71±0.03, 0.43±0.02로 PLCP는 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(*** ; p＜0.001) 감소가 나타났다(Fig. 4A).
PLCP는 MCP-1 mRNA 발현량을 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비해 유의하게 감소시켰으며, ICAM-1, VCAM-1 mRNA 발현량을 모든 농도에서 대조군에 비해 유의하게 감소시켰다. MCP-1, ICAM-1 바이오마커 생성량을 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비해 유의하게 감소시켰으며, VCAM-1 바이오마커 생성량을 모든 농도에서 유의하게 감소시켰다.
NF-κB 단백질 발현량을 측정한 결과, 정상군에서 0.44±0.10, 대조군에서 1.00±0.05일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 0.99±0.03, 0.79±0.08, 0.40±0.11로 PLCP는 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(** ; p＜0.01, *** ; p＜0.001) 감소가 나타났다 (Fig. 3A).
PLCP를 50, 100, 200, 400(㎍/㎖)의 농도로 나누어 EZ-Cytox assay를 수행한 결과 각각 100.32± 3.29 %, 100.70±1.27 %, 99.05±1.28 %, 88.80±2.55 %로 400 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 90 % 이하의 세포 생존율을 나타냈다 (Fig. 1).
PLCP의 농도를 1, 10, 100, 1000(㎍/㎖)으로 희석하여 DPPH assay, ABTS assay를 시행한 결과 PLCP는 농도 의존적인 radical 소거능의 증가를 보였다 (Fig.2A, Fig.2B). 이는 PLCP가 농도 의존적으로 reactive oxygen species (ROS) 등의 산화작용을 억제하는 작용이 있음을 나타낸다.
VCAM-1 생성량을 측정한 결과, 정상군에서 28.04±4.29 pg/㎖, 대조군에서 259.22±13.57 pg/㎖일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 225.69±9.64 pg/㎖, 180.69±15.61 pg/㎖, 120.69±13.12 pg/㎖로 PLCP는 모든 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(** ; p ＜0.01, *** ; p＜0.001) 감소가 나타났다 (Fig. 5C).
VCAM-1 유전자 발현량을 측정한 결과, 정상군에서 0.07±0.08, 대조군에서 1.00±0.04일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 0.76±0.02, 0.24±0.06, 0.21±0.05로 PLCP는 모든 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(*** ; p＜0.001) 감소가 나타났다 (Fig. 4C).
p38 단백질 발현량을 측정한 결과, 정상군에서 0.25±0.02, 대조군에서 1.00±0.06일 때, 50, 100, 200 ㎍/㎖에서 각각 0.85±0.05, 0.68±0.03, 0.64±0.02로 PLCP는 모든 농도에서 대조군에 비하여 유의성 있는(* ; p＜0.05, *** ; p＜0.001) 감소가 나타났다 (Fig. 3E).
4C) mRNA 발현량은 모든 PLCP 농도에서 대조군에 비해 유의한 감소를 보였다. 또한 바이오마커 생성량에서는 MCP-1 (Fig. 5A), ICAM-1 (Fig. 5B)은 PLCP 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 대조 군에 비해 유의한 감소를 보였고, VCAM-1의 생성 량은 PLCP 모든 농도에서 대조군에 비해 유의한 감소를 보였다 (Fig. 5C).
본 연구에서 NF-κB, p-IκBα, ERK, JNK 단백질 발현량의 감소는 PLCP가 100 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 세포 내 NF-κB 및 MAPKs 신호경로를 억제하여 항염증작용이 있음을 시사한다.
세포생존율을 측정한 결과, 대조군에서 100.00±2.61 %일 때, 50, 100, 200, 400 ㎍/㎖에서 각각 100.32±3.29 %, 100.70±1.27 %, 99.05±1.28 %, 88.80±2.55 %로 PLCP는 400 ㎍/㎖ 이상의 농도에서 90 % 이하의 세포생존율이 나타났다 (Fig. 1).

후속연구

본 연구를 통해 PLCP의 심혈관계 질환에서 보호효과와 치료제 가능성을 확인하였다. 추후 동물실험 등 후속연구가 필요할 것으로 사료된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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