[논문]허혈성 심혈관 질환의 치료제로서 혈관내피전구세포(EPC)의 가능성에 대한 고찰

김다연; 김보민; 김소정; 최진희; 권상모

doi:10.5352/jls.2020.30.7.651

허혈성 심혈관 질환의 치료제로서 혈관내피전구세포(EPC)의 가능성에 대한 고찰
The Potential Therapeutic Effects of Endothelial Progenitor Cells in Ischemic Cardiovascular Disease 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.30 no.7, 2020년, pp.651 - 659

김다연 (부산대학교 의과대학 줄기세포융합연구센터 혈관의학 및 줄기세포학 연구실) , 김보민 (부산대학교 의과대학) , 김소정 (부산대학교 의과대학) , 최진희 (부산대학교 의과대학) , 권상모 (부산대학교 의과대학 줄기세포융합연구센터 혈관의학 및 줄기세포학 연구실)

초록
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허혈성 심혈관질환은 전 세계적으로 치사율이 높은 질병 중 하나이다. 이를 치료하기 위해 수술적 방법이 시행되고 있으나, 손상된 심근조직 회복의 어려움과 수술 후 부작용의 한계가 남아있다. 이러한 한계점을 극복하기 위해, 최근 줄기세포를 기반으로 한 심혈관질환의 세포치료제가 각광받고 있는데 그 중에서도 특히 혈관내피전구세포(EPC)는 높은 증식능과 분화능을 기반으로 손상된 혈관을 재생하고, 주변 조직의 재생을 돕는다는 장점이 있다. 또, EPC는 임상적으로 안전하며, 환자의 심근 기능을 회복시켜주기에 잠재적인 심혈관질환 치료제로서의 가능성이 대두되었다. 하지만, 환자 유래 EPC를 이용한 치료법은, 고령, 흡연 여부, 기저질환 등의 이유로 환자의 EPC 기능이 저하되어 있어, 그 치료 효능을 기대하기 어렵다. 따라서, 최근에는 세포 프라이밍 기법, 오가노이드 배양법과 같이 EPC의 생리학적 활성도를 올리는 체외 배양법의 개발과 3D 바이오프린팅 기법을 이용한 EPC의 이식 효율을 높여 치료 효능을 개선시킬 수 있는 새로운 접근법이 연구되고 있다. 본 연구에서는 EPC의 특징과 세포치료제로서의 임상적용 가능성에 대해 살펴보고자 한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Cardiovascular disease is one of the leading causes of death across the world, and gold-standard treatments such as percutaneous coronary intervention and artery bypass grafting have various limitations including myocardial damage and subsequent maladaptive cardiac remodeling. To overcome this, stem-cell therapies are emerging as a promising strategy for cardiovascular regeneration. Endothelial progenitor cells (EPCs) have high potential to proliferate and differentiate into endothelial cells for vascularization and tissue regeneration, and several clinical trials have explored EPC function in tissue repair in relation to clinical safety and improving cardiac function. Consequently, EPC has been suggested as a feasible stem-cell therapy. However, autologous EPC transplantation in cardiovascular disease patients is restricted by risk factors such as age, smoking status, and hypertension that lead to reduced bioactivity in the EPCs. New approaches for improving EPC function and stem-cell efficacy have therefore been suggested, including cell priming, organoid culture systems, and enhancing transplantation efficiency through 3D bioprinting methods. In this review, we provide a comprehensive understanding of EPC characteristics, therapeutic approaches, and the current state of clinical research into EPCs as stem-cell therapy for cardiovascular disease.

주제어

표/그림 (2)

그림 Fig. 1. The mechanism of EPC-mediated vasculogenesis.
표 Table 1. The comparison between early EPC and late EPC

AI 본문요약
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문제 정의

본 논문에서는 심혈관질환 치료제로서 EPC 두 가지 종류의 주요 특징을 비교 분석하고, 이를 치료에 적용하는데 있어 필요한 세포 프라이밍 기술과 관련한 폭넓은 이해를 제공하고자 한다. 또한 혈관줄기세포 치료제로서 이식효율 증진을 위한 조직공학적인 기법을 이용한 오가노이드 전략과 3D 프린팅기술, 그리고 임상적 적용을 통한 EPC의 세포치료제로서의 가능성과 연구동향을 소개한다.
앞서 기술한 세포 프라이밍 기술로 EPC의 생물학적 활성도와 세포 수를 늘려 기존의 한계를 극복하고자 하는 사례도 있지만, 최근에는 생체 내 심장조직을 모사하는 유사장기의 배양법 개발로, 오가노이드 기반 심혈관 치료 및 심장 재생에 초점을 맞춘 연구가 있어 이를 소개하고자 한다. 오가노이드란, 인체의 장기를 모사하는 줄기세포 배양시스템으로, 3차원 구조 배양법을 통해 자가 재생능과 자가 조직화를 가진 유사장기를 배양하는 시스템이다.
28명의 환자를 19명의 치료군과 9명의 대조군으로 나누었고, 6개월째에 각 그룹당 1명의 환자가 심실세동을 보였고 사망했다. 유효성 평가에 있어 그룹간의 유의미한 차이는 없었으나, 본 연구결과는 협심증 환자에게서 CD133 줄기세포의 심내막 주사의 가능성과 안전성을 제시하였다.
한 연구결과에 따르면, CD34항체 코팅된 스텐트를 돼지 관상동맥 모델에 GENOUS 스텐트를 삽입한 전임상 연구에서 스텐트 단독에 비해 GENOUS 스텐트가 내피화를 향상시킨다는 연구 결과가 있다[28]. 이를 바탕으로 임상시험이 진행되었는데, 기능성 내피세포를 갖는 스텐트의 빠른 내피화가 혈전증을 예방하고 재협착을 감소시키는지 평가하기 위해 고안되었다. 신생 병변이 관찰된 관상 동맥 질환을 가진 16 명의 환자를 대상으로 진행되었으며, EPC가 부착될 수 있는 스텐트를 이식한 뒤, 9개월간 추적 관찰하였다.

제안 방법

21명의 환자를 대상으로 CD34 줄기세포를 관상동맥에 투여하였고, 줄기세포 치료에 대한 임상적 유효성 평가는 LVEF>5%의 변화를 기준으로 하였다.
LVEF (from 25.2±6.2% to 27.1±6.6%; P=0.23), 심근 활성화 정도를 반영하는 N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP, from 3322±3411 to 3672±5165 pg/ml; P=0.75) 또는 6분간 걷기 테스트(from 373±68 to 411±116 m; P=0.17).
PIC를 받고 스테로이드 주입술을 받은 42명의 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서 단홍주사제(단삼, 홍화로 구성되는 중약 주사제)를 받은 시험군과 대조군으로 나누어 진행되었다. EPC 동원에 단홍주사제의 특성을 조사하기 위해 12명의 건강한 지원자가 정맥 내 한번 주사받았고, 다른 12명의 건강한 지원자는 7일동안 주사 받았다.
이는 이중맹검 위약 대조군 무작위 연구인 REPAIR-AMI trail로 18-80세에 ST 분절 상승 심근경색을 경험했던 환자 204명을 대상으로 실시하였으며 103명의 대조군과 101명의 BMC 치료군으로 나누어 진행되었다. 급성 ST분절 상승 심근경색 후 성공적으로 스텐트 삽입 재수술이 된 환자에게 3-7일 후 무작위로 BMC 또는 위약 배지를 경색 동맥으로 투여하였다. 4개월과 12개월 후 경과 관찰을 하였고, 사망자는 위약군에서 8명, BMC 투여군에서 2명으로 나타났고, 심근경색의 재발 및 심부전에 대한 입원율은 BMC 투여군에서 현저히 감소되었다(p=0.
본 논문에서는 심혈관질환 치료제로서 EPC 두 가지 종류의 주요 특징을 비교 분석하고, 이를 치료에 적용하는데 있어 필요한 세포 프라이밍 기술과 관련한 폭넓은 이해를 제공하고자 한다. 또한 혈관줄기세포 치료제로서 이식효율 증진을 위한 조직공학적인 기법을 이용한 오가노이드 전략과 3D 프린팅기술, 그리고 임상적 적용을 통한 EPC의 세포치료제로서의 가능성과 연구동향을 소개한다.
말초동맥질환환자 210명을 대상으로 시행한 PROPEL(Progenitor Cell Release Plus Exercise to Improve Functional Performance in PAD) 임상시험에서 백인 141명, 흑인 64명으로 6개월동안 러닝머신운동 + GM-CSF, 운동 + 위약, 주의집중 + GM-CSF, 주의집중 + 위약의 4그룹으로 나뉘어 치료반응에 대한 인종의 영향을 연구화하였다. 26주간의 추적조사를 통해 GM-CSF가 6분간의 도보 변화에 미치는 영향에 대해서 조사하였고, GM-CSF는 PAD가 있는 백인에서 6분 도보거리를 향상 시켰지만 흑인에게는 아무런 효과가 없었다는 결과를 보고하였다.
CD34 뿐 아니라, CD133 줄기세포에 의한 임상적용에 대한 연구도 보고되었는데, 협심증 환자에서 CD133 줄기세포의 심내막 주사에 의한 혈관신생 효능과 안전성 및 타당성 평가가 진행되었다[21]. 무작위, 이중 맹검, 다기관 대조 시험으로 환자를 대조군과 CD133 줄기세포 치료군으로 나누어 연구를 수행하였다. 일차적인 평가기준은 CD133 줄기세포의 심내막 주사에 의한 심장 및 뇌혈관의 부작용을 측정하였고, 이차적인 평가기준은 효능에 대한 분석이었다.
이를 바탕으로 임상시험이 진행되었는데, 기능성 내피세포를 갖는 스텐트의 빠른 내피화가 혈전증을 예방하고 재협착을 감소시키는지 평가하기 위해 고안되었다. 신생 병변이 관찰된 관상 동맥 질환을 가진 16 명의 환자를 대상으로 진행되었으며, EPC가 부착될 수 있는 스텐트를 이식한 뒤, 9개월간 추적 관찰하였다.이상반응(Major adverse cardiovascular events, MACCE)은 한 환자의 혈관재생술로 6.
전기 제 2상 임상시험 연구에서 EP의 제한점인 양·질적 저하, 기능장애 및 노화를 해결하기 위하여 Thymosin β4 전처리 EPC 이식의 기능성, 안전성을 검증하기 위해 급성 ST분절 상승 심근경색증 환자 10명을 EPC 이식군 5명과 Thymosin β4 전처리된 EPC 처리군 5명으로 나누어 평가하였다. 연구결과는 6개월 후 심장초음파 및 CT로 평가되었으며 6분 걷기를 통해서 심장기능을 평가하였다. 6개월 추적관찰 후 Thymosin β4 전처리된 EPC 처리군은 대조군에 비해 LVEF와 SV가 현저히 향상되었고, 6분 도보거리도 증가한 결과를 보였다[42].
좌심실 구혈률(LVEF)이 약 40% 미만인 33명의 허혈성 심근병증 환자를 대상으로 CD34 줄기세포의 치료 효능에 대한 임상 연구가 진행되었다[31]. 우선 1단계로 환자들을 6개월 동안 최적화된 의학적 치료를 한 뒤, 2단계로 자가 유래 CD34줄기세포를 심내막에 투여 후 6개월간 추적 관찰하였다. 말초혈액의 CD34 줄기세포는 G-CSF에 의해 동원되었고 apheresis를 통해 수집되었으며 심근에 주입되었다.
심장 단층 영상 검사(SPECT)의 결과도 치료군에서 더 좋은 결과를 얻었다. 이를 바탕으로 더 큰 임상시험인 2b상을 시행할 수 있는 타당성, 안전성 및 생체활성에 대한 증거를 제공하였다.
임상 2상 시험으로 이중 맹검 무작위로 시행된 연구에서 난치성 협심증 환자 167명을 대상으로 자가 CD34 줄기세포 투여군과 위약 투여군으로 나누어 연구를 진행하였고, 허혈성 심근조직 10군데에 투여하였다. 투여 후 6개월째와 12개월째로 추적 관찰하였고, 주간 협심증 빈도는 6개월(6.
전기 제 2상 임상시험 연구에서 EP의 제한점인 양·질적 저하, 기능장애 및 노화를 해결하기 위하여 Thymosin β4 전처리 EPC 이식의 기능성, 안전성을 검증하기 위해 급성 ST분절 상승 심근경색증 환자 10명을 EPC 이식군 5명과 Thymosin β4 전처리된 EPC 처리군 5명으로 나누어 평가하였다.
최근 한 보고에 따르면, 24명의 협심증 환자를 대상으로 한 이중 맹검 무작위 대조군 1/2a 임상시험에서, 자가 유래 CD34 줄기세포를 심근 내 주사 후 추적 관찰하는 연구가 보고되었다[26]. 환자를 위약 투여한 대조군과 CD34 줄기세포 주사한 치료군으로 나누어 진행하였고, 심근 내 10군데 주사하였다. 심근 내 주사에 의해 심근경색 발생이나 심장 효소 상승, 천공 또는 심낭 삼출을 초래하지 않았다.

대상 데이터

일차적인 평가기준은 CD133 줄기세포의 심내막 주사에 의한 심장 및 뇌혈관의 부작용을 측정하였고, 이차적인 평가기준은 효능에 대한 분석이었다. 28명의 환자를 19명의 치료군과 9명의 대조군으로 나누었고, 6개월째에 각 그룹당 1명의 환자가 심실세동을 보였고 사망했다. 유효성 평가에 있어 그룹간의 유의미한 차이는 없었으나, 본 연구결과는 협심증 환자에게서 CD133 줄기세포의 심내막 주사의 가능성과 안전성을 제시하였다.
급성 심근경색증 환자의 자가 골수유래전구세포(BMCs) 투여 후 효능평가를 위한 임상적 시도가 보고되었다. 이는 이중맹검 위약 대조군 무작위 연구인 REPAIR-AMI trail로 18-80세에 ST 분절 상승 심근경색을 경험했던 환자 204명을 대상으로 실시하였으며 103명의 대조군과 101명의 BMC 치료군으로 나누어 진행되었다. 급성 ST분절 상승 심근경색 후 성공적으로 스텐트 삽입 재수술이 된 환자에게 3-7일 후 무작위로 BMC 또는 위약 배지를 경색 동맥으로 투여하였다.

성능/효과

말초동맥질환환자 210명을 대상으로 시행한 PROPEL(Progenitor Cell Release Plus Exercise to Improve Functional Performance in PAD) 임상시험에서 백인 141명, 흑인 64명으로 6개월동안 러닝머신운동 + GM-CSF, 운동 + 위약, 주의집중 + GM-CSF, 주의집중 + 위약의 4그룹으로 나뉘어 치료반응에 대한 인종의 영향을 연구화하였다. 26주간의 추적조사를 통해 GM-CSF가 6분간의 도보 변화에 미치는 영향에 대해서 조사하였고, GM-CSF는 PAD가 있는 백인에서 6분 도보거리를 향상 시켰지만 흑인에게는 아무런 효과가 없었다는 결과를 보고하였다. 이 연구를 통해 PAD와 다른 허혈성 혈관질환에서 GM-CSF를 포함한 다른 종류의 혈관줄기세포 치료에서 인종적인 차이에 대한 연구도 더 많이 필요할 것으로 보인다[27].
급성 ST분절 상승 심근경색 후 성공적으로 스텐트 삽입 재수술이 된 환자에게 3-7일 후 무작위로 BMC 또는 위약 배지를 경색 동맥으로 투여하였다. 4개월과 12개월 후 경과 관찰을 하였고, 사망자는 위약군에서 8명, BMC 투여군에서 2명으로 나타났고, 심근경색의 재발 및 심부전에 대한 입원율은 BMC 투여군에서 현저히 감소되었다(p=0.006). 또, 재시술 필요성은 위약군에서 37명의 환자에서 38회 필요했으며 BMC 투여군에서는 22명의 환자에서 25회 재시술이 필요하여 유의하게 감소하는 경향을 보였다[32].
6개월 추적관찰 후 Thymosin β4 전처리된 EPC 처리군은 대조군에 비해 LVEF와 SV가 현저히 향상되었고, 6분 도보거리도 증가한 결과를 보였다[42].
또 다른 세포 프라이밍 기법으로, Tauroursodeoxycholicacid (TUDCA)에 의한 EPC 혈관형성능 증진과 노화 억제에 관한 보고가 있다[8]. TUDCA는 담즙산의 일종으로, TUDCA 처리 시 미분화 세포 표지자인 CD34+/Sca-1+ 세포그룹이 증가하고, EPC 콜로니 형성능도 증가하는 것으로 나타났다. 이 과정에서 ERK와 Akt의 인산화를 통해 활성화되어, EPC의 혈관형성능과 세포 전이능이 증가되는 것을 관찰하였으며, p53, p21의 발현감소와 활성산소종을 억제시킴으로서 EPC의 노화도 억제시키는 것으로 나타났다.
EPC 동원에 단홍주사제의 특성을 조사하기 위해 12명의 건강한 지원자가 정맥 내 한번 주사받았고, 다른 12명의 건강한 지원자는 7일동안 주사 받았다. 결과적으로 단홍주사제 시험군에서는 협심증 증상이 개선되었다. 단홍주사제는 골수에서 Akt, eNOS 및 MMP-9의 발현을 상향 조절함으로서 EPC 이동을 촉진시키고, 이런 작용을 통해 내피손상을 경감시키고 내피 수복을 촉진하는데에 효과적임을 검증하였다[18].
21명의 환자를 대상으로 CD34 줄기세포를 관상동맥에 투여하였고, 줄기세포 치료에 대한 임상적 유효성 평가는 LVEF>5%의 변화를 기준으로 하였다. 결론적으로 CD34 줄기세포 이식은 비허혈성 확장성 심근병증 환자에서 향상된 심근관류를 유도할 수 있으며, 초기 심근 관류 결손이 덜 심한 환자는 CD34 줄기세포 이식에 반응할 확률이 높아질 수 있음을 보고하였다[24].
한 보고에 따르면, 혈관전구세포에 Oleuropein을 처리 시 항산화효소인 PrdxI, PrdxII의 발현을 증가시켜 활성산소종을 억제하고, ERK, Akt, e-NOS의 인산화를 증가시킨다고 알려져 있다[9]. 또, Oleuropein를 관류해주면 심근허혈모델의 심장보호 효과를 보이는데, 좌심실 이완기말 압력(LVDP)과 심수축력, 관상동맥 흐름이 개선되는 결과를 보였다.
이 과정에서 ERK와 Akt의 인산화를 통해 활성화되어, EPC의 혈관형성능과 세포 전이능이 증가되는 것을 관찰하였으며, p53, p21의 발현감소와 활성산소종을 억제시킴으로서 EPC의 노화도 억제시키는 것으로 나타났다. 마우스 하지허혈 모델에서 TUDCA는 허혈조직에 Flk-1+/CD34+, Sca-1+/c-Kit+와 같은 미분화 세포들의 이동을 유도함으로서 허혈조직의 혈관신생을 촉진시켜 최종적으로 혈류 흐름도를 개선시키는 결과를 보였다.
최근 한 연구에 따르면, 돼지 혈관조직을 탈세포화 시켜 얻은 세포 외기질 성분과 알긴산을 이용하여 새로운 바이오 잉크 베이스를 제작하고, 여기에 EPC를 섞어 만든 인공혈관을 마우스 하지허혈 모델에 이식 시, 약 7배 이상 혈관재생에 효능 있음을 확인하였다[13]. 뿐만 아니라, 약물이 서서히 방출되는 시스템이 있어 혈관 형성유도제인 아토르바스타틴과 EPC를 혼합한 인공혈관을 이식 시, EPC 단독의 인공혈관보다 더 높은 혈관재생능과 회복능을 보이는 것으로 나타났다. 이는 아토르바스타틴이 이식된 EPC의 생존율을 높이기 때문으로 확인된다.
심근 내 주사에 의해 심근경색 발생이나 심장 효소 상승, 천공 또는 심낭 삼출을 초래하지 않았다. 연구 결과, 협심증의 빈도는 대조군의 환자들이 더 낮았으나, 이식 후 3개월째에는 대조군에 비해 CD34 줄기세포 치료군에서 협심증 증상의 현저한 감소를 보였으며, 이 결과는 6개월째 추적 관찰에서도 감소된 경향을 보였다. 니트로글리세린 사용의 경우 3, 6개월에서 두 그룹을 비교한 결과, 대조군에서는 니트로글리세린의 사용이 더 증가한 것에 비해 CD34줄기세포 치료군에서는 감소하였다.
운동량 내성에 있어서도 대조군보다 저용량 투여군에서 유의하게 향상되었으며(6개월: 139±151 대 69±122초, P=0.014; 12개월: 140±171 대 58±146초, P=0.017), 고용량 그룹에서는 유의미하지 않지만 향상이 나타났다.
TUDCA는 담즙산의 일종으로, TUDCA 처리 시 미분화 세포 표지자인 CD34+/Sca-1+ 세포그룹이 증가하고, EPC 콜로니 형성능도 증가하는 것으로 나타났다. 이 과정에서 ERK와 Akt의 인산화를 통해 활성화되어, EPC의 혈관형성능과 세포 전이능이 증가되는 것을 관찰하였으며, p53, p21의 발현감소와 활성산소종을 억제시킴으로서 EPC의 노화도 억제시키는 것으로 나타났다. 마우스 하지허혈 모델에서 TUDCA는 허혈조직에 Flk-1+/CD34+, Sca-1+/c-Kit+와 같은 미분화 세포들의 이동을 유도함으로서 허혈조직의 혈관신생을 촉진시켜 최종적으로 혈류 흐름도를 개선시키는 결과를 보였다.
이러한 EPC는 두 가지 세포로 분류되는데, early EPC는 혈관형성에 관련된 사이토카인을 분비하여 측분비의 방법으로 혈관형성에 관여하고, late EPC는 직접 혈관내피세포로의 분화를 통해 혈관수복을 돕는다는 점에서 차이가 있다. 이 두세포는 유전자 발현, 증식능, 혈관 분화능 등에서 다른 성질을 보이지만, 마우스에 이식 시 두 세포 모두 혈관재생을 촉진시키는 결과를 보여 혈관 신생과정에서 두 세포 모두 중요하다는 것을 보인다. 이러한 혈관재생능을 바탕으로 EPC의 임상으로의 적용이 시도되고 있고, 임상적 안전성과 유의미한 개선도를 보여, 허혈성 심혈관 질환을 치료하기 위한 세포치료제로서의 가능성을 나타낸다.
3% 비율을 나타냈고, 클로피도그렐 1개월 치료 외에는 MACCE가 없었다. 이 연구결과를 바탕으로 EPC 부착가능한 스텐트의 이식이 안전하고 실행 가능하다는 것을 입증하였다[2].
이러한 많은 차이점에도 불구하고, 하지 허혈 마우스 모델에 early EPC, late EPC를 이식 시 혈류 흐름도와 모세혈관 밀집도에 있어 두 그룹 간 결과가 유사하고, 두 세포 모두 혈관재생에 좋은 효과를 보였다. early EPC는 IL-8, VEGF와 같은 혈관형성촉진인자를 분비하여 주변 EC의 증식과 생존을 유도하여 혈관재생을 촉진시켰고, late EPC는 높은 증식능을 기반으로 충분히 많은 양의 내피세포를 제공하여 혈관 신생을 향상시켰다.
신생 병변이 관찰된 관상 동맥 질환을 가진 16 명의 환자를 대상으로 진행되었으며, EPC가 부착될 수 있는 스텐트를 이식한 뒤, 9개월간 추적 관찰하였다.이상반응(Major adverse cardiovascular events, MACCE)은 한 환자의 혈관재생술로 6.3% 비율을 나타냈고, 클로피도그렐 1개월 치료 외에는 MACCE가 없었다. 이 연구결과를 바탕으로 EPC 부착가능한 스텐트의 이식이 안전하고 실행 가능하다는 것을 입증하였다[2].
이러한 혈관재생능을 바탕으로 EPC의 임상으로의 적용이 시도되고 있고, 임상적 안전성과 유의미한 개선도를 보여, 허혈성 심혈관 질환을 치료하기 위한 세포치료제로서의 가능성을 나타낸다. 임상시험결과에서 이식된 EPC는 심장의 LVEF, NT-ProBNT, 6분간 걷기 테스트 등 심기능의 주요 지표들이 개선되는 효과를 보이고, 협심증의 빈도를 유의미하게 낮춘다. 하지만, 허혈성 심근병증 환자의 경우 고령,흡연과 같은 위험 인자로 인해 환자의 EPC의 기능이 이미 양·질적으로 저하되어 있어 자가 이식에 한계가 있다.
투여 후 6개월째와 12개월째로 추적 관찰하였고, 주간 협심증 빈도는 6개월(6.8±1.1 대 10.9±1.2, P=0.020) 및 12개월(6.3±1.2 대 11.0±1.2, P=0.035)에서 대조군보다 저용량 그룹에서 유의하게 낮았고, 고용량 투여군에서는 협심증의 빈도는 낮아졌지만 유의하지 않았다.

후속연구

이미 일본과 유럽에서는 오가노이드, 스캐폴드 및 3D프린팅을 이용해 생물학적으로 안전성이 높고 재생 및 분화능이 높은 줄기세포가 생착하여 효율적인 혈관으로 사용할 수 있는 모델들이 많이 소개된 바 있다. 앞서 소개한 오가노이드를 이용한 인공심장의 무한한 가능성과 3D프린팅 기술을 사용해 생착률과 재생능력이 뛰어난 인공혈관을 이용한다면 EPC의 발전 가능성은 궁극적으로 무한할 것으로 전망된다.
26주간의 추적조사를 통해 GM-CSF가 6분간의 도보 변화에 미치는 영향에 대해서 조사하였고, GM-CSF는 PAD가 있는 백인에서 6분 도보거리를 향상 시켰지만 흑인에게는 아무런 효과가 없었다는 결과를 보고하였다. 이 연구를 통해 PAD와 다른 허혈성 혈관질환에서 GM-CSF를 포함한 다른 종류의 혈관줄기세포 치료에서 인종적인 차이에 대한 연구도 더 많이 필요할 것으로 보인다[27].
현재 의학계에서 각광받는 기술 중 하나인 3D 프린팅은 세포를 하이드로 젤 타입의 바이오잉크에 봉입 후 분사 적층기술을 이용하여 조직이나 장기를 프린팅 하는 기술로, 원하는 형태로 제작 가능하다는 장점을 가진다[14]. 특히, 줄기세포를 이용한 인공혈관은 이식재 거부 반응과 같은 기존 인공혈관의 한계점과, 줄기세포 이식 후 생착율 및 생존율 감소등의 한계를 극복할 수 있는 새로운 대안으로 제시된다. 최근 한 연구에 따르면, 돼지 혈관조직을 탈세포화 시켜 얻은 세포 외기질 성분과 알긴산을 이용하여 새로운 바이오 잉크 베이스를 제작하고, 여기에 EPC를 섞어 만든 인공혈관을 마우스 하지허혈 모델에 이식 시, 약 7배 이상 혈관재생에 효능 있음을 확인하였다[13].

참고문헌 (42)

Andersen, P., Tampakakis, E., Jimenez, D. V., Kannan, S., Miyamoto, M., Shin, H. K., Saberi, A., Murphy, S., Sulistio, E., Chelko, S. P. and Kwon, C. 2018. Precardiac organoids form two heart fields via Bmp/Wnt signaling. Nat. Commun. 9, 3140.

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Aoki, J., Serruys, P. W., van Beusekom, H., Ong, A. T., McFadden, E. P., Sianos, G., van der Giessen, W. J., Regar, E., de Feyter, P. J., Davis, H. R., Rowland, S. and Kutryk, M. J. 2005. Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34: the HEALING-FIM (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man) Registry. J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1574-1579.
Asahara, T., Murohara, T., Sullivan, A., Silver, M., van der Zee, R., Li, T., Witzenbichler, B., Schatteman, G. and Isner, J. M. 1997. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 275, 964-967.

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Atashrazm, F., Lowenthal, R. M., Woods, G. M., Holloway, A. F. and Dickinson, J. L. 2015. Fucoidan and cancer: a multifunctional molecule with anti-tumor potential. Mar. Drugs 13, 2327-2346.

상세보기
Buccheri, D., Piraino, D., Andolina, G. and Cortese, B. 2016. Understanding and managing in-stent restenosis: a review of clinical data, from pathogenesis to treatment. J. Thorac. Dis. 8, E1150-E1162.
Chao, T. H., Tseng, S. Y., Chen, I. C., Tsai, Y. S., Huang, Y. Y., Liu, P. Y., Ou, H. Y., Li, Y. H., Wu, H. L., Cho, C. L., Tsai, L. M. and Chen, J. H. 2014. Cilostazol enhances mobilization and proliferation of endothelial progenitor cells and collateral formation by modifying vasculo-angiogenic biomarkers in peripheral arterial disease. Int. J. Cardiol. 172, e371-374.

상세보기
Cheng, C. C., Chang, S. J., Chueh, Y. N., Huang, T. S., Huang, P. H., Cheng, S. M., Tsai, T. N., Chen, J. W. and Wang, H. W. 2013. Distinct angiogenesis roles and surface markers of early and late endothelial progenitor cells revealed by functional group analyses. BMC Genomics 14, 182.

상세보기
Cho, J. G., Lee, J. H., Hong, S. H., Lee, H. N., Kim, C. M., Kim, S. Y., Yoon, K. J., Oh, B. J., Kim, J. H., Jung, S. Y., Asahara, T., Kwon, S. M. and Park, S. G. 2015. Tauroursodeoxycholic acid, a bile acid, promotes blood vessel repair by recruiting vasculogenic progenitor cells. Stem Cells 33, 792-805.

상세보기
Choi, S. H., Joo, H. B., Lee, S. J., Choi, H. Y., Park, J. H., Baek, S. H. and Kwon, S. M. 2015. Oleuropein prevents angiotensin II-mediated: Human vascular progenitor cell depletion. Int. J. Cardiol. 181, 160-165.
Collaborators, G. B. D. C. o. D. 2018. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 392, 1736-1788.
De Rosa, S., Seeger, F. H., Honold, J., Fischer-Rasokat, U., Lehmann, R., Fichtlscherer, S., Schachinger, V., Dimmeler, S., Zeiher, A. M. and Assmus, B. 2013. Procedural safety and predictors of acute outcome of intracoronary administration of progenitor cells in 775 consecutive procedures performed for acute myocardial infarction or chronic heart failure. Circ. Cardiovasc. Interv. 6, 44-51.

상세보기
den Dekker, W. K., Houtgraaf, J. H., Onuma, Y., Benit, E., de Winter, R. J., Wijns, W., Grisold, M., Verheye, S., Silber, S., Teiger, E., Rowland, S. M., Ligtenberg, E., Hill, J., Wiemer, M., den Heijer, P., Rensing, B. J., Channon, K. M., Serruys, P. W. and Duckers, H. J. 2011. Final results of the HEALING IIB trial to evaluate a bio-engineered CD34 antibody coated stent (GenousStent) designed to promote vascular healing by capture of circulating endothelial progenitor cells in CAD patients. Atherosclerosis 219, 245-252.
Gao, G., Lee, J. H., Jang, J., Lee, D. H., Kong, J. S., Kim, B. S., Choi, Y. J., Jang, W. B., Hong, Y. J., Kwon, S. M. and Cho, D. W. 2017. Tissue engineered bio-blood-vessels constructed using a tissue-specific bioink and 3D coaxial cell printing technique: A novel therapy for ischemic disease. Adv. Funct. Mater. 27.

상세보기
Gopinathan, J. and Noh, I. 2018. Recent trends in bioinks for 3D printing. Biomater. Res. 22, 11.

상세보기
Goretti, E., Rolland-Turner, M., Leonard, F., Zhang, L., Wagner, D. R. and Devaux, Y. 2013. MicroRNA-16 affects key functions of human endothelial progenitor cells. J. Leukoc. Biol. 93, 645-655.

상세보기
He, T., Smith, L. A., Harrington, S., Nath, K. A., Caplice, N. M. and Katusic, Z. S. 2004. Transplantation of circulating endothelial progenitor cells restores endothelial function of denuded rabbit carotid arteries. Stroke 35, 2378-2384.

상세보기
Heldman, A. W., DiFede, D. L., Fishman, J. E., Zambrano, J. P., Trachtenberg, B. H., Karantalis, V., Mushtaq, M., Williams, A. R., Suncion, V. Y., McNiece, I. K., Ghersin, E., Soto, V., Lopera, G., Miki, R., Willens, H., Hendel, R., Mitrani, R., Pattany, P., Feigenbaum, G., Oskouei, B., Byrnes, J., Lowery, M. H., Sierra, J., Pujol, M. V., Delgado, C., Gonzalez, P. J., Rodriguez, J. E., Bagno, L. L., Rouy, D., Altman, P., Foo, C. W., da Silva, J., Anderson, E., Schwarz, R., Mendizabal, A. and Hare, J. M. 2014. Transendocardial mesenchymal stem cells and mononuclear bone marrow cells for ischemic cardiomyopathy: the TAC-HFT randomized trial. JAMA. 311, 62-73.

상세보기
Hu, Z., Wang, H., Fan, G., Zhang, H., Wang, X., Mao, J., Zhao, Y., An, Y., Huang, Y., Li, C., Chang, L., Chu, X., LiLi, Li, Y., Zhang, Y., Qin, G., Gao, X. and Zhang, B. 2019. Danhong injection mobilizes endothelial progenitor cells to repair vascular endothelium injury via upregulating the expression of Akt, eNOS and MMP-9. Phytomedicine 61, 152850.
Hur, J., Yoon, C. H., Kim, H. S., Choi, J. H., Kang, H. J., Hwang, K. K., Oh, B. H., Lee, M. M. and Park, Y. B. 2004. Characterization of two types of endothelial progenitor cells and their different contributions to neovasculogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 288-293.

상세보기
Irhimeh, M. R., Fitton, J. H. and Lowenthal, R. M. 2009. Pilot clinical study to evaluate the anticoagulant activity of fucoidan. Blood Coagul. Fibrinolysis 20, 607-610.

상세보기
Jimenez-Quevedo, P., Gonzalez-Ferrer, J. J., Sabate, M., Garcia-Moll, X., Delgado-Bolton, R., Llorente, L., Bernardo, E., Ortega-Pozzi, A., Hernandez-Antolin, R., Alfonso, F., Gonzalo, N., Escaned, J., Banuelos, C., Regueiro, A., Marin, P., Fernandez-Ortiz, A., Neves, B. D., Del Trigo, M., Fernandez, C., Tejerina, T., Redondo, S., Garcia, E. and Macaya, C. 2014. Selected CD133(+) progenitor cells to promote angiogenesis in patients with refractory angina: final results of the PROGENITOR randomized trial. Circ. Res. 115, 950-960.

상세보기
Kim, Y. J., Ji, S. T., Kim, D. Y., Jung, S. Y., Kang, S., Park, J. H., Jang, W. B., Yun, J., Ha, J., Lee, D. H. and Kwon, S. M. 2018. Long-term priming by three small molecules is a promising strategy for enhancing late endothelial progenitor cell bioactivities. Mol. Cells 41, 582-590.

원문보기 상세보기
Lee, J. H., Lee, S. H., Choi, S. H., Asahara, T. and Kwon, S. M. 2015. The sulfated polysaccharide fucoidan rescues senescence of endothelial colony-forming cells for ischemic repair. Stem Cells 33, 1939-1951.

상세보기
Lezaic, L., Socan, A., Poglajen, G., Peitl, P. K., Sever, M., Cukjati, M., Cernelc, P., Wu, J. C., Haddad, F. and Vrtovec, B. 2015. Intracoronary transplantation of CD34(+) cells is associated with improved myocardial perfusion in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy. J. Card. Fail. 21, 145-152.

상세보기
Losordo, D. W., Henry, T. D., Davidson, C., Sup Lee, J., Costa, M. A., Bass, T., Mendelsohn, F., Fortuin, F. D., Pepine, C. J., Traverse, J. H., Amrani, D., Ewenstein, B. M., Riedel, N., Story, K., Barker, K., Povsic, T. J., Harrington, R. A., Schatz, R. A. and Investigators, A. C. 2011. Intramyocardial, autologous CD34+ cell therapy for refractory angina. Circ. Res. 109, 428-436.

상세보기
Losordo, D. W., Schatz, R. A., White, C. J., Udelson, J. E., Veereshwarayya, V., Durgin, M., Poh, K. K., Weinstein, R., Kearney, M., Chaudhry, M., Burg, A., Eaton, L., Heyd, L., Thorne, T., Shturman, L., Hoffmeister, P., Story, K., Zak, V., Dowling, D., Traverse, J. H., Olson, R. E., Flanagan, J., Sodano, D., Murayama, T., Kawamoto, A., Kusano, K. F., Wollins, J., Welt, F., Shah, P., Soukas, P., Asahara, T. and Henry, T. D. 2007. Intramyocardial transplantation of autologous CD34+ stem cells for intractable angina: a phase I/IIa double-blind, randomized controlled trial. Circulation 115, 3165-3172.

상세보기
McDermott, M. M., Polonsky, T. S., Guralnik, J. M., Ferrucci, L., Tian, L., Zhao, L., Stein, J., Domanchuk, K., Criqui, M. H., Taylor, D. A., Li, L. and Kibbe, M. R. 2019. Racial differences in the effect of granulocyte macrophage colony-stimulating factor on improved walking distance in peripheral artery disease: The PROPEL randomized clinical trial. J. Am. Heart Assoc. 8, e011001.

상세보기
Nakazawa, G., Granada, J. F., Alviar, C. L., Tellez, A., Kaluza, G. L., Guilhermier, M. Y., Parker, S., Rowland, S. M., Kolodgie, F. D., Leon, M. B. and Virmani, R. 2010. Anti-CD34 antibodies immobilized on the surface of sirolimus-eluting stents enhance stent endothelialization. JACC. Cardiovasc. Interv. 3, 68-75.

상세보기
Nediani, C., Ruzzolini, J., Romani, A. and Calorini, L. 2019. Oleuropein, a bioactive compound from Olea europaea L., as a potential preventive and therapeutic agent in non-communicable diseases. Antioxidants (Basel) 8, 578.

상세보기
Nugraha, B., Buono, M. F., von Boehmer, L., Hoerstrup, S. P. and Emmert, M. Y. 2019. Human cardiac organoids for disease modeling. Clin. Pharmacol. Ther. 105, 79-85.

상세보기
Poglajen, G., Sever, M., Cukjati, M., Cernelc, P., Knezevic, I., Zemljic, G., Haddad, F., Wu, J. C. and Vrtovec, B. 2014. Effects of transendocardial CD34+ cell transplantation in patients with ischemic cardiomyopathy. Circ. Cardiovasc. Interv. 7, 552-559.

상세보기
Schachinger, V., Erbs, S., Elsasser, A., Haberbosch, W., Hambrecht, R., Holschermann, H., Yu, J., Corti, R., Mathey, D. G., Hamm, C. W., Suselbeck, T., Werner, N., Haase, J., Neuzner, J., Germing, A., Mark, B., Assmus, B., Tonn, T., Dimmeler, S., Zeiher, A. M. and Investigators, R. A. 2006. Improved clinical outcome after intracoronary administration of bonemarrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction: final 1-year results of the REPAIR-AMI trial. Eur. Heart J. 27, 2775-2783.

상세보기
Sethi, R. and Lee, C. H. 2012. Endothelial progenitor cell capture stent: safety and effectiveness. J. Interv. Cardiol. 25, 493-500.

상세보기
Tagawa, S., Nakanishi, C., Mori, M., Yoshimuta, T., Yoshida, S., Shimojima, M., Yokawa, J., Kawashiri, M. A., Yamagishi, M. and Hayashi, K. 2015. Determination of early and late endothelial progenitor cells in peripheral circulation and their clinical association with coronary artery disease. Int. J. Vasc. Med. 2015, 674213.
Taljaard, M., Ward, M. R., Kutryk, M. J., Courtman, D. W., Camack, N. J., Goodman, S. G., Parker, T. G., Dick, A. J., Galipeau, J. and Stewart, D. J. 2010. Rationale and design of Enhanced Angiogenic Cell Therapy in Acute Myocardial Infarction (ENACT-AMI): the first randomized placebo-controlled trial of enhanced progenitor cell therapy for acute myocardial infarction. Am. Heart J. 159, 354-360.
Thani, K. B., Al-Moosa, F., Murad, E., Al-Moosa, A., Alalawi, M. E. and Al-Sindi, H. 2015. Stent Thrombosis after rescue percutaneous coronary intervention in acute ST-segment elevation myocardial infarction. Open Cardiovasc. Med. J. 9, 127-132.

상세보기
Voges, H. K., Mills, R. J., Elliott, D. A., Parton, R. G., Porrello, E. R. and Hudson, J. E. 2017. Development of a human cardiac organoid injury model reveals innate regenerative potential. Development 144, 1118-1127.
Wang, C. H., Huang, P. H., Chen, J. W., Lin, S. J., Lee, M. F., Yang, N. I. and Cherng, W. J. 2013. Clinical application of endothelial progenitor cell: Are we ready? Acta Cardiol. Sin. 29, 479-487.

상세보기
Wang, W., Wu, J., Zhang, X., Hao, C., Zhao, X., Jiao, G., Shan, X., Tai, W. and Yu, G. 2017. Inhibition of influenza a virus infection by fucoidan targeting viral neuraminidase and cellular EGFR pathway. Sci. Rep. 7, 40760.

상세보기
Wang, Y., Xing, M., Cao, Q., Ji, A., Liang, H. and Song, S. 2019. Biological activities of fucoidan and the factors mediating its therapeutic effects: A review of recent studies. Mar. Drugs 17, 183.

상세보기
Wohrle, J., Birkemeyer, R., Markovic, S., Nguyen, T. V., Sinha, A., Miljak, T., Spiess, J., Rottbauer, W. and Rittger, H. 2011. Prospective randomised trial evaluating a paclitaxel-coated balloon in patients treated with endothelial progenitor cell capturing stents for de novo coronary artery disease. Heart 97, 1338-1342.

상세보기
Zhu, J., Song, J., Yu, L., Zheng, H., Zhou, B., Weng, S. and Fu, G. 2016. Safety and efficacy of autologous thymosin beta4 pre-treated endothelial progenitor cell transplantation in patients with acute ST segment elevation myocardial infarction: A pilot study. Cytotherapy 18, 1037-1042.

저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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