[논문]시간경로 유전자 발현자료에서 패턴일치지수와 적응 최근접 이웃을 활용한 결측값 대치법

신혜서; 김동재

doi:10.5351/kjas.2020.33.3.269

시간경로 유전자 발현자료에서 패턴일치지수와 적응 최근접 이웃을 활용한 결측값 대치법
Missing values imputation for time course gene expression data using the pattern consistency index adaptive nearest neighbors 원문보기

응용통계연구 = The Korean journal of applied statistics, v.33 no.3, 2020년, pp.269 - 280

신혜서 (가톨릭대학교 의생명.건강과학과) , 김동재 (가톨릭대학교 의생명.건강과학과)

초록
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시간경로 유전자 발현 자료는 마이크로어레이 실험을 시간에 따라 관측한 대용량의 자료로 유전자 발현 수준을 동시에 파악할 수 있다. 하지만 실험 과정이 복잡하여 다양한 원인들에 의해 결측값이 자주 발생한다. 본 논문에서는 시간경로 유전자 발현 자료에 대한 결측값을 추정하는 방법으로 패턴 적응 최근접 이웃(pattern consistency index adaptive nearest neighbors; PANN) 방법을 제안하였다. 이 방법은 국소적 특징을 반영하는 적응 최근접 이웃(adaptive nearest neighbors; ANN) 방법과 관측 시점간 유전자 발현의 일치 정도를 고려하는 패턴일치지수를 결합시킨 것이다. 제안한 PANN 방법의 효능을 평가하기 위하여 두 가지의 실제 시간경로 자료들을 사용하여 몬테카를로 모의실험(Monte Carlo simulation study)을 시행하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

Time course gene expression data is a large amount of data observed over time in microarray experiments. This data can also simultaneously identify the level of gene expression. However, the experiment process is complex, resulting in frequent missing values due to various causes. In this paper, we propose a pattern consistency index adaptive nearest neighbors as a method of missing value imputation. This method combines the adaptive nearest neighbors (ANN) method that reflects local characteristics and the pattern consistency index that considers consistent degree for gene expression between observations over time points. We conducted a Monte Carlo simulation study to evaluate the usefulness of proposed the pattern consistency index adaptive nearest neighbors (PANN) method for two yeast time course data.

주제어

표/그림 (4)

표 Table 3.1. Example 1
표 Table 3.2. Example 2
표 Table 4.1. Average of the NRMSE based on 100 independent trials for dataset A
표 Table 4.2. Average of the NRMSE based on 100 independent trials for dataset B

AI 본문요약
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문제 정의

본 논문에서는 시간경로 유전자 발현 자료에 대해서 전처리 과정으로 결측값을 추정하는데 발생하는 문제를 다루었고 이를 보완하여 자료의 유용성을 높이기 위한 새로운 방법을 제안하였다. 결측값의 위치에 따라 이웃의 개수를 고정하지 않고 유동적으로 조정할 수 있는 ANN 방법의 장점과 시간경로 자료의 특징인 관측 시점간 유전자 발현의 일치 정도를 고려한 패턴일치지수를 활용한 PANN 방법을 제안하였다.
본 논문은 이러한 문제점을 보완한 결측값 대체 방법으로 패턴 적응 최근접 이웃(pattern consistency index adaptive nearest neighbors; PANN) 방법을 제안하고자 한다. 이 방법은 결측값이 있는 위치에서 가장 가까운 거리에 있는 유전자들을 유동적으로 선택하는 ANN 방법의 장점과 시간의 흐름에 따라 변화하는 각 유전자의 발현정도가 일치하는지 파악할 수 있는 Son과 Baek (2005)이 제안한 패턴일치 지수를 결합시켰으므로 결측값을 정확히 추정하고 대체할 수 있을 것으로 기대한다.

제안 방법

2장에서는 제안한 PANN 방법에 사용되는 유사성 거리와 패턴일치지수를 소개하였고 3장에서 예제를 통해 계산하는 방법을 자세히 설명하였다. 4장에서 기존 방법인 ANN 방법과 제안한 PANN 방법의 성능을 비교하기 위하여 두가지 실제 시간경로 유전자 발현 자료를 이용하여 모의실험을 실시하였다. 마지막으로 5장에서 결론 및 고찰로 마무리하였다.
가중 유클리디안 거리와 피어슨 상관계수 거리를 이용하여 유전자 간의 유사성을 거리로 측정하였다면 다음으로 시간에 따라 변화하는 유전자의 발현정도가 비슷한 양상을 띄는지 알 수 있는 측도로 패턴일치지수를 사용하여 고려하였다. 시간경로자료에서 사용되는 Son과 Baek (2005)이 제안한 패턴일치지수는 시간의 흐름에 따른 유전자들의 상승-하강-정체의 패턴과 최소-최대발현값을 나타내는 시점의 일치하는 정도를 수량화 하였다.
본 논문에서는 시간경로 유전자 발현 자료에 대해서 전처리 과정으로 결측값을 추정하는데 발생하는 문제를 다루었고 이를 보완하여 자료의 유용성을 높이기 위한 새로운 방법을 제안하였다. 결측값의 위치에 따라 이웃의 개수를 고정하지 않고 유동적으로 조정할 수 있는 ANN 방법의 장점과 시간경로 자료의 특징인 관측 시점간 유전자 발현의 일치 정도를 고려한 패턴일치지수를 활용한 PANN 방법을 제안하였다. 모의실험은 실제 시간경로 유전자 발현 자료인 유전자간 상관성이 높은 자료과 관측 시점간 상관성이 높은 자료를 사용하여 ANN 방법과 PANN 방법을 비교함과 동시에 유사성 거리의 적합 수준도 비교하였다.
첫 번째 시간경로 자료는 DeRisi 등 (1997)에 의한 유전자 발현의 대사 및 유전자 조절에 관한 연구로 6,400개의 유전자를 7개의 시점에서 반복하여 측정한 자료이며 유전자간 상관성이 높은 형태이다 (Kim 등, 2008). 기능이 알려진 유전자들에 대해서 동질성을 가지고 있지 않고 인식된 기능이 없는 400개 이상의 유전자도 포함되어 있기에 자료의 효율 성을 고려하여 사전 클러스트된 6,068개의 유전자에 대해서 분석하였다. 해당 자료는 yeast functional genomics database (YFGdb) (http://yfgdb.
다음은 유전자의 개수 p = 12, 관측 시점 n = 4로 인위적인 자료를 생성하여 PANN 대치방법을 적용한 예제이며, 임계치 q는 1.3으로 설정하였고 유사성의 거리함수는 가중 유클리디안 거리를 사용하였다. Table 3.
두 가지의 유사성 거리와 패턴일치지수를 이용해 결측값을 대체하는 방법인 PANN 방법을 제안한다. 관측값으로만 계산하며 다음과 같은 단계를 따른다.
결측값의 위치에 따라 이웃의 개수를 고정하지 않고 유동적으로 조정할 수 있는 ANN 방법의 장점과 시간경로 자료의 특징인 관측 시점간 유전자 발현의 일치 정도를 고려한 패턴일치지수를 활용한 PANN 방법을 제안하였다. 모의실험은 실제 시간경로 유전자 발현 자료인 유전자간 상관성이 높은 자료과 관측 시점간 상관성이 높은 자료를 사용하여 ANN 방법과 PANN 방법을 비교함과 동시에 유사성 거리의 적합 수준도 비교하였다. 자료의 크기에 따라 20% 이하로 결측을 임의로 발생시켰고 결측값 추정에 대한 적합 수준은 NRMSE로 상대적으로 작은 값을 중점으로 방법들을 비교하였다.
본 논문에서 제안한 PANN 방법과 기존의 ANN 방법의 성능을 비교하기 위해 두 가지의 실제 시간경로 유전자 발현 자료를 사용하여 모의실험을 시행하였다. 첫 번째 시간경로 자료는 DeRisi 등 (1997)에 의한 유전자 발현의 대사 및 유전자 조절에 관한 연구로 6,400개의 유전자를 7개의 시점에서 반복하여 측정한 자료이며 유전자간 상관성이 높은 형태이다 (Kim 등, 2008).
1의 동일한 간격으로 선택하였고 전체 유전자 중에 랜덤으로 500개의 유전자를 추출하였다. 원(raw) 자료의 크기에 따라 결측률을 다르게 하여 A 자료에는 1%, 5%, 10%로, B 자료에는 5%, 10%, 20%로 설정하여 임의로 결측값을 생성하였다. 이와 같은 과정을 독립적으로 100회 반복하였으며 SAS 프로그램 9.
원자료 행렬 X에서 결측값이 포함되어 있는 행렬 M과 그렇지 않은 완전행렬 C로 나눈다. 행렬 M에서 3개의 결측값을 추정하기 위해서 각 열에 해당하는 결측값을 제외한 관측값을 사용하여 행렬 C에서의 유전자들과의 가중 유클리디안 거리를 계산한다. 그리고 가중 유클리디안 거리행렬에서 중앙값을 구하여 수정된 거리행렬을 구한다.

대상 데이터

모의실험에 필요한 임계치 q는 1 과 2 사이의 값에서 0.1의 동일한 간격으로 선택하였고 전체 유전자 중에 랜덤으로 500개의 유전자를 추출하였다. 원(raw) 자료의 크기에 따라 결측률을 다르게 하여 A 자료에는 1%, 5%, 10%로, B 자료에는 5%, 10%, 20%로 설정하여 임의로 결측값을 생성하였다.
두 번째 시간경로 자료는 Spellman 등 (1998)에 의해 18개의 시점에서 6,178개의 유전자를 실험하는 연구 가운데 alphafactor 실험 부분에 해당하고 관측 시점 간 상관성이 높은 형태이다 (Kim 등, 2008). 자료는 stanford genomic resources (SGR) (http://genome-www.stanford.edu/cellcycle/)에서 얻을 수 있다. 첫 번째 시간경로 자료를 A, 두 번째 시간경로 자료를 B로 부르기로 하겠다.

데이터처리

추정된 값이 실제값과 유사하면 NRMSE가 0에 가깝고 그렇지 않다면 1에 가깝다. NRMSE가 작은 값을 기준으로 ANN 방법과 PANN 방법을 비교 평가하였다. Table 4.
4버전에서 균등분포를 이용하여 몬테카를로 모의실험을 시행하였다. 결측값을 추정한 후에 실제 자료의 참 값에 대한 적합 수준을 알 수 있는 정규화 제곱근 평균 제곱오차(normalized root mean square error; NRMSE)를 사용하였다.
원(raw) 자료의 크기에 따라 결측률을 다르게 하여 A 자료에는 1%, 5%, 10%로, B 자료에는 5%, 10%, 20%로 설정하여 임의로 결측값을 생성하였다. 이와 같은 과정을 독립적으로 100회 반복하였으며 SAS 프로그램 9.4버전에서 균등분포를 이용하여 몬테카를로 모의실험을 시행하였다. 결측값을 추정한 후에 실제 자료의 참 값에 대한 적합 수준을 알 수 있는 정규화 제곱근 평균 제곱오차(normalized root mean square error; NRMSE)를 사용하였다.
모의실험은 실제 시간경로 유전자 발현 자료인 유전자간 상관성이 높은 자료과 관측 시점간 상관성이 높은 자료를 사용하여 ANN 방법과 PANN 방법을 비교함과 동시에 유사성 거리의 적합 수준도 비교하였다. 자료의 크기에 따라 20% 이하로 결측을 임의로 발생시켰고 결측값 추정에 대한 적합 수준은 NRMSE로 상대적으로 작은 값을 중점으로 방법들을 비교하였다.

이론/모형

유사성 거리를 측정하는 함수로 가중 유클리디안 거리(weighted Euclidian distance)와 피어슨 상관계수 거리(correlation distance)를 이용한다. 가중 유클리디안 거리는 유클리디안 거리에서 관측값에 가중치를 두어 두 유전자의 단순 거리를 계산하는 거리함수이고 피어슨 상관계수 거리는 피어슨 상관계수를 사용하여 두 유전자간 상관성을 거리로 나타내는 측도이다.

성능/효과

ANN 방법안에서 두 가지 유사성 거리를 비교하면, 결측률 5%인 경우에서 각각 임계치 q에서 피어슨 상관계수 거리가 가중 유클리디안 거리를 사용했을 때보다 NRMSE가 낮게 나타났고 결측률 10%와 20%인 경우에서도 동일한 결과로 피어슨 상관계수 거리를 사용한 ANN 방법이 가중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법보다 정확하게 결측값 추정을 하였다. PANN 방법에서 유사성의 거리를 비교해보면 ANN 방법안에서 유사성의 거리를 비교했을 때와 동일한 결과로 결측률 5%, 10%, 그리고 20%인 경우에서도 각각 임계치 q에서 모두 피어슨 상관계수를 사용한 PANN 방법이 피어슨 상관계수를 사용한 ANN 방법보다 NRMSE가 작아 우수한 성능을 보였다.
ANN 방법에서 가중 유클리디안 거리와 피어슨 상관계수 거리를 비교하였을 때 결측률 1%인 경우에 임계치 q가 1.1 이상 1.3 이하에서 가중 유클리디안 거리의 NRMSE가 0.160, 0.172, 0.193으로 작았고 그 외 임계치 q가 1.4 이상부터는 피어슨 상관계수 거리의 NRMSE가 0.212으로 가장 작게 나타났다. 결측률 5%인 경우에 임계치 q가 1.
ANN 방법안에서 두 가지 유사성 거리를 비교하면, 결측률 5%인 경우에서 각각 임계치 q에서 피어슨 상관계수 거리가 가중 유클리디안 거리를 사용했을 때보다 NRMSE가 낮게 나타났고 결측률 10%와 20%인 경우에서도 동일한 결과로 피어슨 상관계수 거리를 사용한 ANN 방법이 가중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법보다 정확하게 결측값 추정을 하였다. PANN 방법에서 유사성의 거리를 비교해보면 ANN 방법안에서 유사성의 거리를 비교했을 때와 동일한 결과로 결측률 5%, 10%, 그리고 20%인 경우에서도 각각 임계치 q에서 모두 피어슨 상관계수를 사용한 PANN 방법이 피어슨 상관계수를 사용한 ANN 방법보다 NRMSE가 작아 우수한 성능을 보였다.
결측률 10%인 경우도 살펴보면 결측률 5%인 경우와 같은 결과로 나타났다. PANN 방법에서는 가중 유클리디안 거리와 피어슨 상관계수 거리를 비교하면 결측률 1%일 경우 임계치 q가 1.1 이상 1.3 이하에서 가중 유클리디안 거리를 사용했을 때가 NRMSE가 0.159, 0.171, 0.189로 작게 나왔으며 임계치 q가 1.4 이상부터 2.0 이하까지 피어슨 상관계수 거리를 사용했을 때가 작게 나타났다. 결측률 5%인 경우에 임계치 q가 1.
5 이상일 때 다른 방법보다 우수한 결과를 얻었다. 가중 유클리디안 거리를 사용하였을 때는 임계치 q가 증가함에 따라 NRMSE가 변화하는 폭이 넓었으나 피어슨 상관계수 거리를 사용하였을 때 상대적으로 NRMSE가 변화하는 폭이 좁았고 안정적으로 나타났다. 이는 유전자간 상관성을 고려하는 피어슨 상관계수 거리는 가중 유클리디안 거리보다 가깝게 측정되었기 때문이라고 할 수 있다.
1은 7개의 관측 시점으로 유전자간 상관성이 높은 자료 A의 모의실험 결과를 정리한 표이다. 결측률 1%일 경우에 가중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법을 비교해보면, 임계치 q가 1.1일 때 PANN 방법의 NRMSE가 0.159로 ANN 방법의 NRMSE가 0.160으로 보다 작게 나타났다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법들의 비교에서는 임계치 q가 1.
따라서 관측 시점간 상관성이 높은 자료 B에서는 가중 유클리디안 거리를 사용하는 방법보다 피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법이 많은 경우에 NRMSE가 작게 나타났다. 결측률 10%이고 임계치 q가 1.1일 때 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법이 NRMSE가 0.1203로 가장 정확하게 결측값을 추정하였고 그 다음으로 피어슨 상관계수 거리를 사용한 ANN 방법이며 임계치 q에 따라 상대적으로 NRMSE가 작은 값이 많았던 방법은 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법으로 성능을 보였다.
0 이하에서는 이와 반대로 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법이 가중 유클리디안 거리를 사용한 PANN 방법보다 NRMSE가 작게 나타났다. 결측률 10%인 경우에도 결측률 5%인 경우와 같은 결과로 임계치 q가 1.4를 기준으로 이하일 경우에 가중 유클리디안 거리를 사용한 PANN 방법이, 임계치 q가 1.5 이상일 경우 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법이 정확하게 결측값을 추정하였다.
피어슨 상관계수 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법을 비교하면 각각 임계치 q에 모두 PANN 방법의 NRMSE가 가장 작게 나타났다. 결측률 10%인 경우에서는 가중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법을 살펴보면 임계치 q가 1.1에서 PANN 방법의 NRMSE가 0.171로 ANN 방법보다 낮게 나타났으며 이외의 임계치 q에서 모두 PANN 방법이 낮게 나타났다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법들 간 비교에서도 동일한 결과로 임계치 q가 1.
피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법들에서는 PANN 방법이 ANN 방법보다 각각 임계치 q에 NRMSE가 모두 작게 나타났다. 결측률 10%일 경우에는 가중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법에서 보면 임계치 q가 1.1일 때 ANN 방법의 NRMSE가 0.086으로 성능이 높게 나왔고 나머지 임계치 q에서는 PANN 방법의 성능이 높았다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법도 비교하면 임계치 q에 상관없이 모두 PANN 방법이 정확하게 결측값을 추정하였다.
1203으로 ANN 방법보다 낮았고 이외의 임계치 q에서도 모두 결측값을 정확하게 추정하였음을 알 수 있다. 결측률 20%인 경우에서 가 중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법을 비교했을 때 임계치 q가 1.1에서 PANN 방법의 NRMSE가 0.216으로 가장 낮았고 피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법간에서는 임계치 q가 1.1일 경우에 ANN 방법의 NRMSE가 0.206으로 PANN 방법의 NRMSE보다 낮았다. 하지만 이 경우를 제외한 나머지 임계치 q에서 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법이 우수하였다.
3 이하에는 가중 유클리디안 거리를 사용한 PANN 방법이 NRMSE가 가장 낮았다. 결측률 5%와 10%인 경우에 임계치 q가 1.1에서는 가중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법의 NRMSE가 0.097, 0.086으로 가장 낮았고 임계치 q가 1.2 이상 1.4 이하에는 가중 유클리디안 거리를 사용한 PANN 방법이 NRMSE가 낮게 나타났다. 그리고 임계치 q가 1.
0 이하까지 피어슨 상관계수 거리를 사용했을 때가 작게 나타났다. 결측률 5%인 경우에 임계치 q가 1.1 이상 1.4 이하에 가중 유클리디안 거리를 사용한 PANN 방법이 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법보다 NRMSE가 작게 나타났고 임계치 q가 1.5 이상 2.0 이하에서는 이와 반대로 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법이 가중 유클리디안 거리를 사용한 PANN 방법보다 NRMSE가 작게 나타났다. 결측률 10%인 경우에도 결측률 5%인 경우와 같은 결과로 임계치 q가 1.
212으로 가장 작게 나타났다. 결측률 5%인 경우에 임계치 q가 1.1 이상 1.4 이하에서 가중 유클리디안 거리가, 임계치 q가 1.5 이상부터는 피어슨 상관계수 거리가 높은 성능을 나타냈다. 결측률 10%인 경우도 살펴보면 결측률 5%인 경우와 같은 결과로 나타났다.
0 이하까지 PANN 방법이 높은 성능을 보였다. 결측률 5%일 경우에 가중 유클리디안 거리를 사용한 방법들 중에는 임계치 q가 1.1일 때 ANN 방법의 NRMSE가 가장 낮은 값인 0.097로 성능이 높았고 그 외 임계치 q가 1.2 이상 2.0 이하는 PANN 방법의 성능이 높았다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법들에서는 PANN 방법이 ANN 방법보다 각각 임계치 q에 NRMSE가 모두 작게 나타났다.
관측 시점간 상관성이 높은 자료에서는 결측률 5%와 10%인 경우에 임계치 q가 1.1에서 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법의 NRMSE가 0.131, 0.120으로 가장 낮게 나타났다. 이외의 다른 임계치 q에서도 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법의 NRMSE가 낮게 나타났지만 결측률 20%인 경우 임계치 q가 1.
0863으로 가장 정확하게 결측값을 추정하였다. 그 다음은 가중 유클리디안 거리를 사용한 PANN 방법이었고 임계치 q가 증가할수록 NRMSE가 상대적으로 작은 값이 많이 나타났던 방법은 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법으로 나타났다.
두 자료의 전반적인 공통점으로 기존 방법인 ANN 방법과 새로운 방법인 PANN 방법에서 피어슨 상관 계수 거리를 사용한 PANN 방법이 임계치 q가 1.5 이상일 때 다른 방법보다 우수한 결과를 얻었다. 가중 유클리디안 거리를 사용하였을 때는 임계치 q가 증가함에 따라 NRMSE가 변화하는 폭이 넓었으나 피어슨 상관계수 거리를 사용하였을 때 상대적으로 NRMSE가 변화하는 폭이 좁았고 안정적으로 나타났다.
따라서 관측 시점간 상관성이 높은 자료 B에서는 가중 유클리디안 거리를 사용하는 방법보다 피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법이 많은 경우에 NRMSE가 작게 나타났다. 결측률 10%이고 임계치 q가 1.
따라서 유전자간 상관성이 높은 자료 A의 형태에서는 결측률이 10%이고 임계치 q가 1.1인 가중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법이 NRMSE가 0.0863으로 가장 정확하게 결측값을 추정하였다. 그 다음은 가중 유클리디안 거리를 사용한 PANN 방법이었고 임계치 q가 증가할수록 NRMSE가 상대적으로 작은 값이 많이 나타났던 방법은 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법으로 나타났다.
모의실험의 결과로 유전자간 상관성이 높은 자료에서 결측률 1%인 경우에 임계치 q가 1.1 이상 1.3 이하에는 가중 유클리디안 거리를 사용한 PANN 방법이 NRMSE가 가장 낮았다. 결측률 5%와 10%인 경우에 임계치 q가 1.
새롭게 제안한 PANN 방법은 기존의 ANN 방법에서 결측값의 위치에 따라 이웃의 개수를 정하는 장점과 관측 시점간 유전자 발현의 일치성을 가중치로 두는 패턴일치지수를 사용하였으므로 모의실험에서 기존 ANN 방법보다 정확한 추정 가능성을 보였다. PANN 방법을 시간경로 유전자 발현자료의 특성에 맞게 사용하고 유사성의 거리도 고려한다면 특히 관측 시점간 상관성이 높은 특징을 가진 자료에 대해서는 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법을 사용하는 것이 기존 방법들보다 개선된 결과를 보일 것으로 예상된다.
2는 18개의 관측 시점이고 관측 시점간 상관성이 높은 자료 B의 모의실험 결과를 정리한 표이다. 유사성 거리에 따른 ANN 방법과 PANN 방법을 살펴보면, 결측률 5%인 경우에서 가중 유클리디안 거리를 사용한 방법들을 비교하면 임계치 q가 1.1일 때 ANN 방법이 NRMSE가 0.160으로 가장 낮았고 임계치 q가 1.2 이상부터 2.0 이하까지 PANN 방법이 가장 낮게 나타났다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법을 비교하면 각각 임계치 q에 모두 PANN 방법의 NRMSE가 가장 작게 나타났다.
이외의 다른 임계치 q에서는 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법의 NRMSE가 가장 낮게 나타났다. 이는 유전자간 상관성을 고려한 피어슨 상관계수 거리가 가중 유클리디안 거리보다 작게 측정되었다고 볼 수 있으며, 관측 시점간 유전자 발현의 일치 정도를 패턴일치지수로 두어 결측값을 추정하였기에 다른 방법보다 우수한 성능을 보인것으로 여겨진다. 하지만 본 논문에서 제시한 방법은 결측값이 시간에 따라 연속적으로 되어 있는 경우에도 사용이 가능하나 연달아 있는 두 시점에는 관측값이 적어도 두개 이상 있어야 한다.
086으로 성능이 높게 나왔고 나머지 임계치 q에서는 PANN 방법의 성능이 높았다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법도 비교하면 임계치 q에 상관없이 모두 PANN 방법이 정확하게 결측값을 추정하였다.
0 이하까지 PANN 방법이 가장 낮게 나타났다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법을 비교하면 각각 임계치 q에 모두 PANN 방법의 NRMSE가 가장 작게 나타났다. 결측률 10%인 경우에서는 가중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법을 살펴보면 임계치 q가 1.
171로 ANN 방법보다 낮게 나타났으며 이외의 임계치 q에서 모두 PANN 방법이 낮게 나타났다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법들 간 비교에서도 동일한 결과로 임계치 q가 1.1에서 PANN 방법의 NRMSE가 0.1203으로 ANN 방법보다 낮았고 이외의 임계치 q에서도 모두 결측값을 정확하게 추정하였음을 알 수 있다. 결측률 20%인 경우에서 가 중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법을 비교했을 때 임계치 q가 1.
0 이하는 PANN 방법의 성능이 높았다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법들에서는 PANN 방법이 ANN 방법보다 각각 임계치 q에 NRMSE가 모두 작게 나타났다. 결측률 10%일 경우에는 가중 유클리디안 거리를 사용한 ANN 방법과 PANN 방법에서 보면 임계치 q가 1.
160으로 보다 작게 나타났다. 피어슨 상관계수 거리를 사용한 방법들의 비교에서는 임계치 q가 1.1일 때 ANN 방법의 NRMSE가 0.194로 PANN 방법의 NRMSE보다 낮아 높은 성능을 보였고 임계치 q가 1.2 이상부터 2.0 이하까지 PANN 방법이 높은 성능을 보였다. 결측률 5%일 경우에 가중 유클리디안 거리를 사용한 방법들 중에는 임계치 q가 1.

후속연구

새롭게 제안한 PANN 방법은 기존의 ANN 방법에서 결측값의 위치에 따라 이웃의 개수를 정하는 장점과 관측 시점간 유전자 발현의 일치성을 가중치로 두는 패턴일치지수를 사용하였으므로 모의실험에서 기존 ANN 방법보다 정확한 추정 가능성을 보였다. PANN 방법을 시간경로 유전자 발현자료의 특성에 맞게 사용하고 유사성의 거리도 고려한다면 특히 관측 시점간 상관성이 높은 특징을 가진 자료에 대해서는 피어슨 상관계수 거리를 사용한 PANN 방법을 사용하는 것이 기존 방법들보다 개선된 결과를 보일 것으로 예상된다.
본 논문은 이러한 문제점을 보완한 결측값 대체 방법으로 패턴 적응 최근접 이웃(pattern consistency index adaptive nearest neighbors; PANN) 방법을 제안하고자 한다. 이 방법은 결측값이 있는 위치에서 가장 가까운 거리에 있는 유전자들을 유동적으로 선택하는 ANN 방법의 장점과 시간의 흐름에 따라 변화하는 각 유전자의 발현정도가 일치하는지 파악할 수 있는 Son과 Baek (2005)이 제안한 패턴일치 지수를 결합시켰으므로 결측값을 정확히 추정하고 대체할 수 있을 것으로 기대한다. 2장에서는 제안한 PANN 방법에 사용되는 유사성 거리와 패턴일치지수를 소개하였고 3장에서 예제를 통해 계산하는 방법을 자세히 설명하였다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	결측값을 대체하는 방법 중 전체적 방법에는 어떤 것들이 있는가?	완전 자료인 전체에 대해서 공분산 구조를 사용하여 결측값을 대체하는 방법인 전체적 방법과 전체 자료를 이용하기보다 어느 부분의 강한 유사성을 띄는 자료들만을 이용하여 결측값을 대체하는 국소적인 방법으로 나눌 수 있다. 전체적인 자료를 활용하는 기존 방법들은 singular value decomposition (SVD) 방법, Bayesian principal component analysis (BPCA) 방법, partial least squares (PLS) 방법 등이 있고, 유사성을 지닌 일부분만을 사용하는 기존 방법들은 0대체인법, 평균대체법, 핫덱대체법, k-최근접 이웃(k-nearest neighbors; KNN) 방법, 적응 최근접 이웃(adaptive nearest neighbors; ANN) 방법 등이 있다. SVD 방법은 행 평균 대체값을 적용하여 완전 자료를 만들고 설명력이 높은 k개의 고유 유전자를 추출한다.
	마이크로어레이 자료란?	정확한 진단이나 적절한 치료방법의 개발을 위해 질병들의 양상을 분자적인 수준에서 살펴볼 수 있는 마이크로어레이 기술을 통해 유전자 발현 양상에 따라 재분류하게됨으로써 많은 연구들이 진행되어왔다 (Park과 Lee, 2002). 마이크로어레이 자료는 광학현미경 슬라이드에 연구할 대상인 특정 세포나 특정 조직에서 얻어진 cDNA 타겟을 혼합시키면 이들이 서로 화학적 반응을 통해 빨간색과 녹색으로 유전자의 발현정도를 나타내며 이를 로그비로 변환한 자료이다. 전체 구성 유전자의 동시분석을 가능하게 하 여 생물현상의 규명에 있게 되어 명확한 정보를 제공하는 마이크로어레이 기술은 이전보다 실험자의 시간과 노력을 덜어주었고 다양한 임상적 응용 가능성에 청신호를 보여주었다 (Park과 Lee, 2002).
	마이크로어레 이 시간경로 유전자 발현자료는 무엇을 파악할 수 있게 해주는가?	전체 구성 유전자의 동시분석을 가능하게 하 여 생물현상의 규명에 있게 되어 명확한 정보를 제공하는 마이크로어레이 기술은 이전보다 실험자의 시간과 노력을 덜어주었고 다양한 임상적 응용 가능성에 청신호를 보여주었다 (Park과 Lee, 2002). 마이크로어레이 유전자 실험을 시간의 흐름에 따라서 연속적으로 수행되면서 얻어지는 자료를 마이크로어레 이 시간경로 유전자 발현자료라고 하며 유전자 발현수준이 시간에 따라 어떻게 변화하는지를 파악할 수 있게 된다 (Son과 Baek, 2005). 많은 생물학적 시스템은 동적 시스템으로 이루어져 있어 시간경로자료의 분석은 주어진 생물학적 과정이 전개되면서 유전자의 발현수준이 시간에 따라 변화의 정도를 파악할 수 있게 한다 (Son과 Baek, 2005).

참고문헌 (8)

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Jhun, M., Jeong, H., and Koo, J. (2007). On the use of adaptive nearest neighbors for missing value imputation, Communications in Statistics: Simulation and Computation, 36, 1275-1286.

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Spellman, P. T., Sherlock, G., Zhang, M. Q., Iyer, V. R., Anders, K., Eisen, M. B., Brown, P. O., Botstein, D., and Futcher, B. (1998). Comprehensive identification of cell cycle- regulated genes of the yeast Saccharomyces cerevisiae by microarray hybridization, Molecular Biology of the Cell, 9, 3273-3297.

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Troyanskaya, O., Cantor, M., Sherlock, G., Brown, P., Hastie, T., Tibshirani, R., Bostein, D., and Altman, R. B. (2001). Missing value estimation methods for DNA microarrays, Bioinformatics, 17, 520-525.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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