[논문]제 1상 임상시험에서 Biased Coin Design과 멈춤규칙을 이용한 MTD 추정법

전소영; 김동재

doi:10.5351/kjas.2020.33.2.137

제 1상 임상시험에서 Biased Coin Design과 멈춤규칙을 이용한 MTD 추정법
Maximum tolerated dose estimation by Biased coin design and stopping rule in Phase I clinical trial 원문보기

응용통계연구 = The Korean journal of applied statistics, v.33 no.2, 2020년, pp.137 - 145

전소영 (가톨릭대학교 의생명.건강과학과) , 김동재 (가톨릭대학교 의생명.건강과학과)

초록
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'투약용량 발견 시험(Dose Finding Study)'라고도 불리는 제 1상 임상시험은 동물 실험 혹은 시험관 실험을 통하여 개발된 신약물질을 사람에게 실시하는 첫 단계이다. 제1상 임상시험의 가장 주요한 목적은 환자에게 허용할 수 있고 최대의 효능을 가진 복용량을 결정하는 것이다. 본 논문에서는 이를 고려하여 최대허용용량(MTD)를 결정할 수 있는 적절한 추정방법을 제안하였다. 이 방법은 Biased coin design과 멈춤규칙을 이용하여 MTD를 추정한다. 제안하는 방법은 모의실험을 통해 기존의 방법들과 비교하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

Phase I clinical trials (Dose Finding Studies) are the first step in administering new drugs developed through animal experiments or in vitro experiments to humans. An important area of interest in designing Phase I clinical trials is determining the dose that provides the greatest efficacy and acceptable safe dose to the patient. In this paper, we propose a method to determine the maximum tolerated dose considering efficacy and safety using Biased coin design and stopping rule. The proposed method is compared with existing methods through simulation.

주제어

표/그림 (4)

그림 Figure 2.1. Process of BSM.
그림 Figure 3.1. Dose toxicity curves.
표 Table 3.1. Dose toxicity curves
표 Table 3.2. The ratio of MTD at each dose level

AI 본문요약
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제안 방법

만약 첫 피험자가 독성반응이 있을 경우에는 3명의 피험자에게 동일한 용량을 투여하여 2명 이상 독성반응이 있으면 실험을 종료하고 한 단계 낮은 용량으로 MTD를 정하고, 모두 독성반응이 나타나지 않으면 다음 피험자군에 한 단계 높은 용량을 투여한다. 1명만 독성반응이 있을 경우 다른 2명의 피험자에게 동일한 용량을 투여하여 모두 독성반응이 있으면 총 5명 중 3명이 독성반응이 있는 것이므로 실험을종료하고 한 단계 낮은 용량으로 MTD를 정하고 모두 독성반응이 없으면 다음 피험자군에 한 단계 높은용량을 투여한다. 2명 중 1명만 독성 반응이 있을 경우 총 5명 중 2명이 독성반응이 있는 것이므로 다른1명의 피험자에게 동일한 용량을 투여한다.
CRM은 R-package “dfcrm”을 사용하여 모의실험을 실시했다.
모의실험에서 독성 분포는 SAS의 RANBIN함수를 이용하여 각 복용량 수준에서의 독성 반응확률을 이용한 이항분포난수를 생성했다. 각 복용량 수준에서 멈춤규칙에 의하여 1명, 2명, 또는 3명이 배정되는BSM과 SM3의 실험을 위해 Bin(1, p_ij ) , Bin(2, p_ij ), 또는 Bin(3, p_ij )를 사용하여 난수를 생성하였다.여기서 pij는 Table 3.
본 논문에서 제안하는 ‘3 + 2 + 1’ 설계와 Biased coin 방법을 이용한 MTD 추정법(BSM 방법)과 SM3,CRM 을 비교하기 위해 모의실험을 실시하였다.
본 논문에서는 Best-of-Five 설계의 단점을 보안한 ‘3 + 2 + 1’ 설계와 Biased coin 방법을 이용한 MTD 추정법을 제안하였다.
또한 독성 반응이 있을 때는 용량 증가속도가 빠른 ‘3 + 2 + 1’ 방법을 사용하기 때문에 실험에 필요한 피험자수가 기존의 방법보다 적을 것으로 생각된다. 본 논문에서는 기존의 방법 중 SM3, CRM 방법과 제안하는 방법을 모의실험으로 비교하였다.
본 논문에서는 목표독성확률을 33%로 정하여 1명의 피험자로 시작해 독성반응이 나타나지 않을 경우다음 피험자에게 사용할 용량을 Biased coin 방법으로 결정하고, 독성반응이 나타날 경우 적절한 멈춤규칙을 이용해 MTD를 정하는 방법을 제안하였다. 여기서 멈춤규칙은 Best-of-Five 설계의 단점을 보안하기 위해 한 명의 피험자를 추가한 ‘3 + 2 + 1’ 방법이다.
본 논문에서는1명의 피험자를 대상으로 독성반응이 없을 경우 Biased coin 방법을 적용하여 안전성을 높이고, 독성반응이 있을 경우 용량 증가속도가 빠른 ‘3 + 2 + 1’ 방법으로 피험자수를 줄일 수 있는 MTD 추정법을 제안하였다.
2명 중 1명만 독성 반응이 있을 경우 총 5명 중 2명이 독성반응이 있는 것이므로 다른1명의 피험자에게 동일한 용량을 투여한다. 여기서 독성반응이 있으면 총 6명 중 3명이 독성반응이 있으므로 실험을 종료하고 한 단계 낮은 용량으로 MTD를 정하고 독성반응이 없으면 다음 피험자군에 한단계 높은 용량을 투여한다. Figure 2.
CRM은 R-package “dfcrm”을 사용하여 모의실험을 실시했다. 이때 독성모델은 제 1상 임상시험에서 가장 많이 사용되는 logistic 함수를 이용했고 초기에 추측되는 독성률(prior estimate)은 Curve 1로 정하였다. CRM은 실험하기 전에 피험자수를 정해야 하는데 1상 임상시험에서는 보통 20명 이하의 작은수의 피험자를 대상으로 실험이 진행된다.
본 논문에서 제안하는 ‘3 + 2 + 1’ 설계와 Biased coin 방법을 이용한 MTD 추정법(BSM 방법)과 SM3,CRM 을 비교하기 위해 모의실험을 실시하였다. 제 1상 임상시험의 모의실험에서 복용량 수준은 6단계가 많이 사용되지만 본 논문에서는 더 많은 비교를 위해 8단계를 사용하였다. 모의실험에서 사용한dose toxicity curves는 Park (1999)과 Ahn (1998)의 논문에서 사용한 곡선을 8단계 복용량 수준으로수정하여 Lee와 Kim (2012)이 사용한 곡선을 적용하였다.
Biased coin 방법은 Efron이 제안한 배정비를 사용하여 2/3의 확률로 독성이 나오지 않으면 다음 피험자에게 용량을 증가시키고, 1/3의 확률로 독성이 나오면 동일한 용량을 투여하는 형태로 사용하였다. 제안하는 방법은 독성 반응이 없을 경우 무조건 다음 단계의 용량으로 높이지 않고 같은 용량으로 다음 피험자에게 다시 적용함으로써 기존의MTD 추정 방법보다 안전성이 높을 것으로 예상된다. 또한 독성 반응이 있을 때는 용량 증가속도가 빠른 ‘3 + 2 + 1’ 방법을 사용하기 때문에 실험에 필요한 피험자수가 기존의 방법보다 적을 것으로 생각된다.
본 논문에서는1명의 피험자를 대상으로 독성반응이 없을 경우 Biased coin 방법을 적용하여 안전성을 높이고, 독성반응이 있을 경우 용량 증가속도가 빠른 ‘3 + 2 + 1’ 방법으로 피험자수를 줄일 수 있는 MTD 추정법을 제안하였다. 제안하는 방법은 모의실험을 통해 SM3, CRM과 8가지 독성 확률 곡선을 이용하여 비교하였다.

데이터처리

모의실험에서 독성 분포는 SAS의 RANBIN함수를 이용하여 각 복용량 수준에서의 독성 반응확률을 이용한 이항분포난수를 생성했다. 각 복용량 수준에서 멈춤규칙에 의하여 1명, 2명, 또는 3명이 배정되는BSM과 SM3의 실험을 위해 Bin(1, p_ij ) , Bin(2, p_ij ), 또는 Bin(3, p_ij )를 사용하여 난수를 생성하였다.

이론/모형

제 1상 임상시험의 모의실험에서 복용량 수준은 6단계가 많이 사용되지만 본 논문에서는 더 많은 비교를 위해 8단계를 사용하였다. 모의실험에서 사용한dose toxicity curves는 Park (1999)과 Ahn (1998)의 논문에서 사용한 곡선을 8단계 복용량 수준으로수정하여 Lee와 Kim (2012)이 사용한 곡선을 적용하였다. 모의실험에서 사용한 각 복용량 수준의 독성반응확률을 Table 3.

성능/효과

용량 수준별로 선택된 피험자 비율을 살펴보면 다음과 같다. Curve 1에서 BSM은 전체 용량 수준중에Dose 4에서의 피험자 비율이 23.4%로 가장 높았다. SM3와 CRM은 Dose 3에서의 비율이 각각 26.
7%로 가장 높았다. Curve 3에서 BSM은 Dose 6에서의 비율이 27.8%로 가장 높았고 SM3와 CRM은 Dose 5에서 각각 20.1%, 40.3%로 가장 높았다. Curve 4에서BSM은 Dose 5의 비율이 27.
8%로 가장컸다. Curve 5에서 BSM은 Dose 7이 22.2%로 가장 높게 나타났고 SM3은 Dose 5에서 17.3%, CRM은Dose 6이 25.1%로 가장 높았다. Curve 6에서는 BSM이 Dose 3에서 34.
5%로 가장 높았다. Curve 7에서 BSM과 SM3는 Dose 2에서의 비율이 27.1%과 40.1%로 가장 컸고 CRM은 Dose 1의 비율이 39.5%로 가장 높았다. Curve 8에서 BSM은 Dose 3의 비율이 25.
목표독성확률과 근접하지만 더 낮은 확률인 25%에 해당하는 Dose 3에서 MTD 발생비율이 가장 높은 방법이 없으므로 세 방법 모두 MTD를 잘 추정하지 못했다. Dose 2부터 Dose 4까지 급격하게 독성확률이 증가하는Curve 2를 보면 BSM과 CRM은 독성확률이 33%인 Dose 3에서 MTD 발생비율이 가장 높았다. 두 방법의 MTD 발생비율은 각각 60.
9%로 거의 동일했다. Dose 5부터 독성확률이 급격하게 증가하지만 전체적으로 확률이 비교적 낮은 Curve 5의결과를 보면 세가지 방법 모두 25%의 독성확률을 갖는 Dose 6에서 MTD 발생비율이 가장 높았다. 발생비율은 BSM이 50.
SM3은 독성확률이 4%인 Dose 2에서 MTD 발생비율이 가장 높았다. Dose 6에서 급격하게 독성확률이 증가하는 Curve 3를 보면, 목표독성확률과 근접한 25%에 해당하는 Dose 5에서 세가지 방법 모두 MTD 발생비율이 가장 높았다. 발생비율을 보면 BSM, CRM, SM3가 각각 77.
Dose 2, 3에서 급격하게독성확률이 증가하는 Curve 6의 경우 세 방법 모두 25%의 확률을 갖는 Dose 2에서의 MTD 발생이 가장 많았다. MTD 발생비율을 보면 BSM, CRM, SM3가 각각 45.7%, 52.3%, 49.8%로 CRM이 가장 높았고 BSM이 가장 낮았다. 첫 용량 수준의 독성확률이 높고 비교적 균일하게 증가하는 Curve 7은 독성확률이 32%인 dose 2에서 BSM과 CRM의 MTD 발생비율이 가장 높았다.
따라서 본 논문에서 제안하는 MTD 추정법은 대부분의 경우에서 SM3보다 정확성이 더 높았다. 곡선144의 용량이 전체적으로 높을 때보다 첫 용량은 낮지만 중후반에 용량이 증가하는 경우에 CRM보다 정확성이 좋고 효율적이었다. 또한 실험에 필요한 피험자수가 기존의 방법보다 적고 MTD를 추정하지 못하는 경우도 적기 때문에 더 효율적이라는 것을 알 수 있다.
Dose 4,5에서 급격하게 독성확률이 증가하는 Curve 4의 경우, 32%의 독성확률을 갖는 Dose 4에서 MTD 발생비율이 가장 높은 방법은 BSM과 CRM 이었다. 두 방법의 MTD 발생비율은 각각 49.2%, 49.9%로 거의 동일했다. Dose 5부터 독성확률이 급격하게 증가하지만 전체적으로 확률이 비교적 낮은 Curve 5의결과를 보면 세가지 방법 모두 25%의 독성확률을 갖는 Dose 6에서 MTD 발생비율이 가장 높았다.
Dose 2부터 Dose 4까지 급격하게 독성확률이 증가하는Curve 2를 보면 BSM과 CRM은 독성확률이 33%인 Dose 3에서 MTD 발생비율이 가장 높았다. 두 방법의 MTD 발생비율은 각각 60.4%, 65.4%로 CRM이 더 높았다. SM3은 독성확률이 4%인 Dose 2에서 MTD 발생비율이 가장 높았다.
따라서 본 논문에서 제안하는 MTD 추정법은 대부분의 경우에서 SM3보다 정확성이 더 높았다. 곡선144의 용량이 전체적으로 높을 때보다 첫 용량은 낮지만 중후반에 용량이 증가하는 경우에 CRM보다 정확성이 좋고 효율적이었다.
곡선 중반에 용량이 급격하게 증가하는 경우에는 BSM과 CRM의 MTD추정 비율이 거의 동일했는데, 이 경우 CRM은 계산 방법이 복잡하다는 단점이 있기 때문에 BSM이 더효율적이다. 또한 BSM 방법은 대부분의 곡선에서 기존의 방법보다 평균 피험자수가 적었다. 특히 첫용량수준의 독성확률이 작고 중간 용량수준에서 급격하게 확률이 증가하는 곡선들에서 피험자수의 차이가 비교적 크게 나타났다.
특히 첫용량수준의 독성확률이 작고 중간 용량수준에서 급격하게 확률이 증가하는 곡선들에서 피험자수의 차이가 비교적 크게 나타났다. 또한 BSM은 기존의 방법보다 MTD를 추정할 수 없는 경우의 횟수가 더 적었다. 특히 첫 용량 수준의 독성확률이 높고 균일하게 증가하는 곡선들에서 결측값의 횟수에 큰 차이가 있었다.
곡선144의 용량이 전체적으로 높을 때보다 첫 용량은 낮지만 중후반에 용량이 증가하는 경우에 CRM보다 정확성이 좋고 효율적이었다. 또한 실험에 필요한 피험자수가 기존의 방법보다 적고 MTD를 추정하지 못하는 경우도 적기 때문에 더 효율적이라는 것을 알 수 있다.
모의실험으로 기존의 방법들과 비교했을 때 대부분의 곡선에서 SM3보다 목표독성확률에 가깝게MTD를 추정했고, 2가지 곡선에서 CRM보다 MTD를 더 잘 추정했다. BSM이 MTD를 가장 잘추정했던 곡선은 용량이 곡선 후반에 급격하게 증가하는 경우, 곡선 중반부터 용량이 증가하지만 전체적으로 확률이 낮은 경우였다.
첫 용량 수준의 독성확률이 높고 비교적 균일하게 증가하는 Curve 7은 독성확률이 32%인 dose 2에서 BSM과 CRM의 MTD 발생비율이 가장 높았다. 발생비율은 BSM, CRM,SM3가 각각 30.4%, 32.9%, 32.3%로 CRM이 가장 높았다. 첫 용량 수준의 독성확률이 비교적 높고 균일하게 증가하는 Curve 8의 경우 25%의 독성확률을 갖는 Dose 2에서 CRM의 MTD 발생비율이 가장높았다.
Dose 5부터 독성확률이 급격하게 증가하지만 전체적으로 확률이 비교적 낮은 Curve 5의결과를 보면 세가지 방법 모두 25%의 독성확률을 갖는 Dose 6에서 MTD 발생비율이 가장 높았다. 발생비율은 BSM이 50.0%로 다른 방법에 비해 잘 추정하는 것을 알 수 있었다. Dose 2, 3에서 급격하게독성확률이 증가하는 Curve 6의 경우 세 방법 모두 25%의 확률을 갖는 Dose 2에서의 MTD 발생이 가장 많았다.
Dose 6에서 급격하게 독성확률이 증가하는 Curve 3를 보면, 목표독성확률과 근접한 25%에 해당하는 Dose 5에서 세가지 방법 모두 MTD 발생비율이 가장 높았다. 발생비율을 보면 BSM, CRM, SM3가 각각 77.2%, 73.2%, 52.3%로 BSM이 가장 잘 추정하였다. Dose 4,5에서 급격하게 독성확률이 증가하는 Curve 4의 경우, 32%의 독성확률을 갖는 Dose 4에서 MTD 발생비율이 가장 높은 방법은 BSM과 CRM 이었다.
각 곡선마다 용량별로 MTD가 선택된 비율을 살펴보면 다음과 같다. 용량간의 독성 수준의 차이가 균일하게 분포하는 Curve 1의 경우BSM과 CRM은 목표독성확률과 근접하지만 더 높은 확률인 35%에 해당하는 Dose 4에서 MTD 발생비율이 가장 높았다. SM3는 독성확률이 10%인 Dose 2에서 발생 비율이 가장 높았다.
8%로 CRM이 가장 높았고 BSM이 가장 낮았다. 첫 용량 수준의 독성확률이 높고 비교적 균일하게 증가하는 Curve 7은 독성확률이 32%인 dose 2에서 BSM과 CRM의 MTD 발생비율이 가장 높았다. 발생비율은 BSM, CRM,SM3가 각각 30.
3%로 CRM이 가장 높았다. 첫 용량 수준의 독성확률이 비교적 높고 균일하게 증가하는 Curve 8의 경우 25%의 독성확률을 갖는 Dose 2에서 CRM의 MTD 발생비율이 가장높았다. 발생비율은 CRM이 30.
또한 BSM 방법은 대부분의 곡선에서 기존의 방법보다 평균 피험자수가 적었다. 특히 첫용량수준의 독성확률이 작고 중간 용량수준에서 급격하게 확률이 증가하는 곡선들에서 피험자수의 차이가 비교적 크게 나타났다. 또한 BSM은 기존의 방법보다 MTD를 추정할 수 없는 경우의 횟수가 더 적었다.
BSM과 SM3에서 실험에 필요한 평균 피험자수를 보면, 대부분의 곡선에서 BSM의 피험자수가 더 적었다. 평균 피험자수의 차이가 가장 큰 곡선은 Curve 5였는데 BSM이 15.54명, SM3가 22.22명으로 BSM이 6.68명 적은것으로 나타났다. 그 다음으로 Curve 3에서는 BSM과 SM3가 각각 12.

후속연구

반면에 각 용량 수준별로 선택된 피험자 비율을 보면, BSM 방법이 높은 수준의 용량에 비교적 많은 피험자가 할당된 것을 알 수 있다. 따라서 높은 용량 수준에 더 적은 피험자가 할당될 수 있도록 추가적인연구가 필요할 것으로 보인다.

참고문헌 (15)

Ahn, C. (1998). An evaluation of Phase I cancer clinical trial designs, Statistics in Medicine, 17, 1537-1549.

상세보기
Chevret, S. (1993). The continual reassessment method in cancer phase I clinical trials: a simulation study, Statistics in Medicine, 12, 1093-1108.

상세보기
Dixon, W. J. and Mode, A. M. (1948). A method for obtaining and analyzing sensitivity data, Journal of the American Statistical Association, 43, 109-128.

상세보기
Efron, B. (1971). Forcing a sequential experiment to be balanced, Biometrika, 58, 403-417.

상세보기
Goodman, S. N., Zahurak, M. L., and Piantadosi, S. (1995). Some practical improvements in the continual reassessment method for phase I studies, Statistics in Medicine, 14, 1149-1161.

상세보기
Kang, S. (2002). Investigation on the modified continual reassessment method in phase I clinical trial, The Korean Journal of Applied Statistics, 15), 323-336.

원문보기 상세보기
Korn, E. L., Midthune, D., Chen, T. T., Rubinstein, L. V., Christian, M. C., and Simon, R. M. (1994). A comparison of two phase I trial designs, Statistics in Medicine, 13, 1799-1806.

상세보기
Lee, N. and Kim, D. (2012). Two-stage maximum tolerated dose estimation by stopping rule in Phase I clinical trial, The Korean Statistical Society, 19, 57-64.
Lim, H. (2018). New Drug Development and Clinical Trials, Bullsbook.
O'Quigley, J. and Chevret, S. (1991). Method for dose finding studies in cancer clinical trials: a review and results of a Monte Carlo study, Statistics in Medicine, 10, 1647-1664.

상세보기
O'Quigley, J., Pepe, M. and Fisher, M. (1990). Continual reassessment method: a practical design for phase I clinical trials in cancer, Biometrics, 46, 33-48.

상세보기
O'Quigley, J. Shen, L.Z. (1996). Continual reassessment method: a likelihood approach , Biometrics, 52, 673-684.

상세보기
Park, I. (1999). The estimation of maximal tolerated dose in sequential phase I clinical trials (Master's Thesis of Science), The Catholic University of Korea.
Storer, B. E. (1989). Design and analysis of phase I clinical trials, Biometrics, 45, 925-937.

상세보기
Storer, B. E. (2001). An evaluation of phase I clinical trial designs in the continuous dose response setting, Statistics in Medicine, 20, 2399-2408.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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