[논문]저온 노출된 혈관 세포 내 RhoA 단백질 활성화에 대한 십전대보탕의 억제 효과

이강욱; 김명선; 김윤경; 황현하; 고호연; 선승호; 최유경; 양승보; 송윤경; 전찬용; 고성규

doi:10.22246/jikm.2020.41.4.553

저온 노출된 혈관 세포 내 RhoA 단백질 활성화에 대한 십전대보탕의 억제 효과
Mitigative Effect of Sipjeondaebo-tang on RhoA Activation in Cold-Exposed Vascular Cells 원문보기

대한한방내과학회지 = The journal of internal Korean medicine, v.41 no.4, 2020년, pp.553 - 562

이강욱 (경희대학교 한의과대학 예방의학교실) , 김명선 (경희대학교 한의과대학 암예방소재개발학과) , 김윤경 (경희대학교 한의과대학 기초한의과학과) , 황현하 (경희대학교 한의과대학 기초한의과학과) , 고호연 (세명대학교 한의과대학 한방내과학교실) , 선승호 (상지대학교 한의과대학 한방내과학교실) , 최유경 (가천대학교 한의과대학 내과학교실) , 양승보 (가천대학교 한의과대학 내과학교실) , 송윤경 (가천대학교 한의과대학 한방재활의학과) , 전찬용 (가천대학교 한의과대학 내과학교실) , 고성규 (경희대학교 한의과대학 예방의학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Objective: To investigate the vasodilatory effect of Sipjeondaebo-tang by inhibiting RhoA activity in vascular cells during cold exposure. Methods: Human vascular endothelial cells and pericytes were pretreated with Sipjeondaebo-tang for 30 min, followed by incubation at 37 ℃ (control) or 25 ℃ (cold exposure) for 30 min. Activation of endothelin-1-mediated RhoA in pericytes was assessed by pretreating the cells with Sipjeondaebo-tang for 30 min, followed by incubation with endothelin-1 at 37 ℃ for 30 min. Western blotting was performed to measure the expression of active RhoA. Endothelin-1 and nitric oxide release from endothelial cells was examined with enzyme-linked immunosorbent assay kits. The formation of stress fibers and focal adhesion complexes was analyzed by immunocytochemistry. Results: Cold treatment activated RhoA in both pericytes and vascular endothelial cells, whereas Sipjeondaebo-tang treatment inhibited this activation. Sipjeondaebo-tang treatment also reversed the cold-mediated production of endothelin-1 and nitric oxide. Cold exposure promoted the formation of stress fibers and focal adhesion complexes by increasing the expression of phospho-focal adhesion complex kinase, whereas Sipjeondaebo-tang treatment suppressed this response. Conclusions: These findings suggested that Sipjeondaebo-tang inhibits cold-induced RhoA activation and its related pathway components, including endothelin-1 and nitric oxide, in vascular cells. Therefore, Sipjeondaebo-tang could be beneficial for the treatment of Raynaud's phenomenon.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

또한 저온 노출된 혈관내피세포는 혈관 수축을 위해 ET-1을 생성하여 혈관평활근세포나 pericyte로 전달하여 수축을 유도한다. 따라서, 본 연구에서는 저온 노출 또는 ET-1에 의한 pericyte 내 RhoA 단백질 활성화를 SDT가 억제하는지를 확인했다. 저온 노출 또는 ET-1에 의해 pericyte 내 RhoA 단백질이 활성화 되었고 SDT 처리 농도가 증가함에 따라 RhoA 단백질 활성화가 억제됨을 확인했다(Fig.
또한 혈관내피세포는 혈관이완인자인 NO를 생성하는데 NO의 생성은 RhoA 단백질의 활성화에 의해 억제되는 것으로 알려져 있다^15,17. 따라서, 본 연구에서는 저온 노출에 의한 혈관내피세포의 ET-1과 NO생성량과 이에 대한 SDT의 영향을 확인했다. 저온 노출 시 ET-1의 생성량이 증가되지만 SDT 처리를 통해 저온에 의한 ET-1 생성을 억제했다(*P<0.
따라서, 저온에 의한 혈관수축 시 활성화 되는 RhoA 단백질을 억제하는 것은 가능성 있는 치료 전략임을 의미한다. 본 연구에서는 SDT가 저온에 의한 혈관내피세포 내 RhoA 단백질 활성화를 억제하는지를 확인했다. 저온 노출에 의해 활성화 형태의 RhoA 단백질의 발현이 증가했으며, SDT 처리를 통해 단백질의 발현이 억제됨을 확인했다(Fig.
본 연구에서는 수족냉증 세포 모델을 활용했고⁶, 혈관내피세포(human dermal microvascular endothelial cells; HDMEC) 및 혈관주위세포(pericytes) 에서 저온노출에 의한 세포 수축 및 RhoA 단백질 활성화를 확인하고 SDT에 의한 세포 수축 보호 및 RhoA 단백질 활성화 억제를 하는 유의미한 결과를 얻었기에 보고하고자 한다.

가설 설정

하지만, SDT의 수족냉증 치료 효능에 대한 비임상 연구가 전무하다. 이에 저자는 본 연구를 통해 SDT의 수족 냉증 증상 개선 효능에 대한 분자세포생물학적 기전 규명을 통해 과학적 근거 제시를 하고자 하며, SDT가 저온 노출에 의한 RhoA 단백질 활성화를 완화하여 혈관세포의 수축을 억제할 것이라는 가설을 세웠다.

제안 방법

혈관내피세포로부터 생성된 ET-1과 NO를 ET-1(ADI-900-020A)과 NO(ADI-K262-200) ELISA 키트를 이용하여 분석했다. ET-1 또는 NO에 대한 항체가 코팅되어 있는 96 wells plate에 대조군과 실험군의 배양 배지를 추가하고 1시간 동안 상온에서 반응시켰다.

대상 데이터

HDMEC 세포와 pericytes 세포는 ScienCell Research Laboratories(Carlsbad, CA, USA)에서 구입했다. HDMEC 세포는 5% FBS(fetal bovine serum), 1% 혈관내피세포 성장인자, 1% penicillin/streptomycin이 포함된 혈관내피세포전용 배지를 사용하여 배양했다.
SDT는 ㈜한풍제약(Jeonju, Korea)에서 복합엑스제 형태로 제공받았으며 구성 약물은 다음과 같다; 복령 1.0 g, 천궁 1.0 g, 계지 1.0 g, 숙지황 1.0 g, 황기 1.0 g, 작약 1.0 g, 백출 1.0 g, 인삼 1.0 g, 당귀 1.0 g, 감초 0.5 g. SDT를 증류수에 녹여 실험에 사용하기 전까지 냉동보관 했다.

데이터처리

통계분석은 GraphPad Prism 5(La Jolla, CA, USA)를 사용하여 수행했다. 그룹 간 평균 차이는 one-way ANOVA를 통해 분석했고 사후검정으로는 Tukey test를 이용했다. P<0.
통계분석은 GraphPad Prism 5(La Jolla, CA, USA)를 사용하여 수행했다. 그룹 간 평균 차이는 one-way ANOVA를 통해 분석했고 사후검정으로는 Tukey test를 이용했다.

이론/모형

혈관 세포 내 활성화된 RhoA 및 하위 수축 기전 관련 단백질들의 발현을 확인하기 위해 western blot을 수행했다. 세포 내 총 단백질을 추출하기 위해 RIPA 버퍼(R2002, Biosesang Co.

성능/효과

또한, SDT 처리는 저온에 의한 혈관 내피세포의 ET-1과 NO 생성량 변화를 조절하는 것을 밝혔다. 그리고, 저온에 의한 HDMEC 내 stress fiber 와 focal adhesion complex 형성을 SDT가 억제하는 결과를 얻었다. 본 연구를 통해 SDT가 저온 노출된 혈관 세포 내 RhoA 단백질 활성 억제를 통해 수족냉증 치료 효능을 보일 것이라는 결과를 얻었다.
이러한 저온 노출에 의한 혈관내피세포 내 RhoA 단백질 활성화는 혈관 수축 인자 ET-1의 생성을 촉진하고 혈관 확장 인자 NO의 생성을 억제한다^6,13,15. 따라서, RhoA 는 저온에 의한 혈관수축에 주요 조절인자이며 가능성 있는 치료 타겟임을 의미한다. 본 연구를 통해 SDT가 저온 노출에 의한 pericyte와 HDMEC 내 RhoA 단백질 활성화를 억제함을 밝혔다.
또한, SDT가 저온에 의한 RhoA 단백질 활성화 억제를 통해 HDMEC에 의한 ET-1 및 NO 생성량을 조절한다는 결과를 보였다. 따라서, SDT는 레이노병, 수족냉증 등 저온에 의한 혈관 수축 관련 증상을 치료하는 데 효과적일 것이라 사료된다.
Ligustilide 또한 칼슘 채널을 조절하여 세포 내 칼슘을 배출함을 통해 혈관 이완을 유도한다. 따라서, SDT의 저온에 의한 혈관 세포의 수축이 이러한 성분들의 복합적 효능일 것이라 사료된다.
. 따라서, 저온에 의한 혈관수축 시 활성화 되는 RhoA 단백질을 억제하는 것은 가능성 있는 치료 전략임을 의미한다. 본 연구에서는 SDT가 저온에 의한 혈관내피세포 내 RhoA 단백질 활성화를 억제하는지를 확인했다.
3). 또한 저온 노출에 의해 NO의 생성량이 감소함을 확인했으며, 이는 SDT 처리를 통해 회복됨을 확인했다(*P<0.05 vs Control group, ^#P<0.05 vs. Cold group)(Fig.
본 연구를 통해 SDT가 저온에 의한 혈관 세포 수축을 직접적으로 억제하며 이는 RhoA 단백질 활성화를 억제함으로서 나타난다는 결과를 밝혔다. 또한, SDT가 저온에 의한 RhoA 단백질 활성화 억제를 통해 HDMEC에 의한 ET-1 및 NO 생성량을 조절한다는 결과를 보였다. 따라서, SDT는 레이노병, 수족냉증 등 저온에 의한 혈관 수축 관련 증상을 치료하는 데 효과적일 것이라 사료된다.
그리고, 저온에 의한 HDMEC 내 stress fiber 와 focal adhesion complex 형성을 SDT가 억제하는 결과를 얻었다. 본 연구를 통해 SDT가 저온 노출된 혈관 세포 내 RhoA 단백질 활성 억제를 통해 수족냉증 치료 효능을 보일 것이라는 결과를 얻었다.
SDT는 오랫동안 혈행개선 목적으로 사용되고 있지만 과학적 근거가 부족했다. 본 연구를 통해 SDT가 저온에 의한 혈관 세포 수축을 직접적으로 억제하며 이는 RhoA 단백질 활성화를 억제함으로서 나타난다는 결과를 밝혔다. 또한, SDT가 저온에 의한 RhoA 단백질 활성화 억제를 통해 HDMEC에 의한 ET-1 및 NO 생성량을 조절한다는 결과를 보였다.
동물 모델에서는 쥐를 마취 후 꼬리를 25 ℃에 노출시키고 조직면역학적 분석을 한 결과 저온 노출 시 혈관이 수축됨을 확인했다²⁶. 이 실험 모델을 이용하여 수족냉증에 처방되는 당귀사역가오수유생강탕, 우차신기환 등에 대한 효능이 검증되었다. 본 연구는 저온에 의한 RhoA 단백질을 타겟하는 세포 모델을 이용하여 SDT의 치료 효능을 검증했지만, 동물모델에서의 효능 및 부작용 등에 대한 추가 연구가 반드시 필요하다.
따라서, 본 연구에서는 저온 노출 또는 ET-1에 의한 pericyte 내 RhoA 단백질 활성화를 SDT가 억제하는지를 확인했다. 저온 노출 또는 ET-1에 의해 pericyte 내 RhoA 단백질이 활성화 되었고 SDT 처리 농도가 증가함에 따라 RhoA 단백질 활성화가 억제됨을 확인했다(Fig. 1 A and B).
본 연구에서는 SDT가 저온에 의한 혈관내피세포 내 RhoA 단백질 활성화를 억제하는지를 확인했다. 저온 노출에 의해 활성화 형태의 RhoA 단백질의 발현이 증가했으며, SDT 처리를 통해 단백질의 발현이 억제됨을 확인했다(Fig. 2).

후속연구

이 실험 모델을 이용하여 수족냉증에 처방되는 당귀사역가오수유생강탕, 우차신기환 등에 대한 효능이 검증되었다. 본 연구는 저온에 의한 RhoA 단백질을 타겟하는 세포 모델을 이용하여 SDT의 치료 효능을 검증했지만, 동물모델에서의 효능 및 부작용 등에 대한 추가 연구가 반드시 필요하다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	레이노병 환자의 특징은?	이러한 저온 유도 혈관수축은 피부층 아래의 혈류량을 줄이고 몸 안쪽의 혈류를 상대적으로 늘려 체온의 손실을 예방하는 기능을 한다2,3. 레이노병 환자들은 저온에 대한 민감성이 높고 손과 발의 말초 혈관이 지속적으로 수축되어 혈류가 감소하고 추위를 느끼는 것이 특징이다4,5. 이러한 비정상적인 혈관 수축은 혈관을 구성하는 혈관내피세포, 혈관평활근세포 또는 혈관주위세포에 의해 이루어지며 주로 저온에 의한 RhoA 단백질 활성화에 의해 조절된다6-9.
	수족냉증 치료제인 당귀사역가오수유생강탕이나 우차신기환은 어떻게 수족냉증 치료 효능을 보이는 것인가?	당귀사역가오수유생강탕, 우차신기환, 십전대보탕(SDT) 등의 한약들은 한의표준임상진료지침에 따라 성인 수족냉증 환자에게 처방되어 말초 혈액순환을 개선하고 체온을 높여 주는 것으로 알려져 있다19-24. 수족냉증에 대한 비임상 연구결과들에 따르면 수족냉증 치료제인 당귀사역가오수유생강탕이나 우차신기환이 저온 노출에 의한 혈관세포 내 RhoA 단백질의 과도한 활성화를 억제하여 수족냉증 치료 효능을 보인다고 밝혔다6,25,26. 하지만, SDT의 수족냉증 치료 효능에 대한 비임상 연구가 전무하다.
	레이노병 환자의 비정상적인 혈관 수축의 원인은?	레이노병 환자들은 저온에 대한 민감성이 높고 손과 발의 말초 혈관이 지속적으로 수축되어 혈류가 감소하고 추위를 느끼는 것이 특징이다4,5. 이러한 비정상적인 혈관 수축은 혈관을 구성하는 혈관내피세포, 혈관평활근세포 또는 혈관주위세포에 의해 이루어지며 주로 저온에 의한 RhoA 단백질 활성화에 의해 조절된다6-9. 혈관내피세포가 저온에 노출되면 RhoA 단백질이 활성화되며 레이노병환자의 혈장 내 혈관수축유도 단백질 중 하나인 endothelin-1(ET-1)의 증가를 촉진한다10-14.

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동의어: Packet Collision Rate

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용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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