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문제 정의
- 본 연구는 781명의 피험자가 포함된 10편의 PGN에 대한 무작위대조임상시험의 데이터를 바탕으로 저령탕 병용요법의 안전성과 유효성을 평가하였다. 한약처방 저령탕은 기존 약물과의 병용요법으로 활용시 기존 약물의 단독사용시보다 PGN의 제반 증상 개선에 잠재적으로 유익할 수 있을 것으로 생각된다.
- 본 연구는 일차성 사구체신염에 저령탕을 활용한 임상 연구를 대상으로 체계적 문헌고찰을 수행하였다. 저령탕 병용요법은 일차성 사구체신염에 대하여 잠재적으로 긍정적인 효과가 있을 것으로 추정되며, 비교적 안전한 중재로 볼 수 있다.
- 저령탕은 신장 요로계 질환과 관련하여 전통적으로 다수의 사용경험이 축적된 한약 처방으로써, 최근PGN에 대한 저령탕의 효과를 현대적 방법론으로 확인한 연구가 늘어나고 있다. 저자들은 이같은 임상연구들에 대하여 체계적 문헌고찰 및 메타분석 방법론을 바탕으로 저령탕의 PGN에 대한 유효성 및 안전성을 포괄적으로 확인할 목적으로 본 연구를 수행하였다.
제안 방법
- PGN 관련 증상의 개선 정도, 요단백 및 소변 적혈구의 감소율, 24시간 요단백량과 Scr 값에 따라 치료효과를 ‘전유' 또는 ‘완전관해', ‘현유' 또는 ‘기본관해', ‘유효', ‘무효'의 4단계로 분류하고, (총 n수-무효 n수)/(총 n수)×10 %의 계산식을 통하여 총유효율을 산출하였다.
- 다른 편향의 요인으로는 연구시작시점(baseline)의 군간 불균형과 이해상충(conflicts of interest) 등을 고려하였다. ROB의 각 영역은 평가 사유에 따라 높음, 낮음, 또는 불분명으로 나누어 평가하였다. 두 연구자의 의견이 일치하지 않는 경우 상호 토론을 통하여 합의를 도출하였다.
- 검색된 문헌 중에서 중복 문헌을 제거한 뒤, 2명의 연구자(Kim B, Jo HG)가 문헌의 제목과 초록을 검토하여 잠정적으로 문헌을 선택하였다. 이후 선택된 문헌의 1저자, 발행연도, 환자 연령, 표본크기, 이환기간, 사용된 중재 등을 살펴본 뒤 최종적으로 문헌을 선정하고 자료를 분석하였다.
- 국외논문검색어는 ‘glomerulonephritis’, ‘polyporus umbrellatus’, ‘polyporus umbrellatus decoction’, ‘zhu ling tang’을 활용하고, CNKI에서는 ‘肾小球肾炎’, ‘肾炎’, ‘猪苓汤’을 조합하여 검색했다.
- 그 외 비뚤림은 포함된 모두 연구에서 잠재적 비뚤림 위험이 있을 여지가 있으나 그 정도를 평가할 근거가 명확하지 않아 ‘불확실’로 평가하였다(Fig. 6, 7).
- 그러나 눈가림이 결과 평가에 중대한 영향을 미치지 않을 것으로 판단하였으므로 실행 비뚤림과 결과 확인 비뚤림 항목을 ‘불확실’로 평가하였다.
- 그러나 이와 관련하여 비뚤림 위험을 평가하기 위한 정보들이 충분히 언급되어 있지 않았으므로 모두 ‘불확실’로 평가하였다.
- ROB의 각 영역은 평가 사유에 따라 높음, 낮음, 또는 불분명으로 나누어 평가하였다. 두 연구자의 의견이 일치하지 않는 경우 상호 토론을 통하여 합의를 도출하였다.
- 먼저 연구 내 환자의 연령, 인종, 유병기간에는 제한을 두지 않는 것으로 원칙으로 하여, 다음의 기준에 부합하는 연구를 선정하였다.; (1) 무작위대조 임상시험, (2) KDIGO 임상진료지침에 따라 PGN으로 분류된 경우, (3) 한약처방 저령탕을 구강투여를 중재로 채택한 연구로써 제형, 용량, 투약기간에는 제한을 두지 않음, (4) 최소한 1가지 이상의 일차 평가변수(primary outcomes)를 보고한 연구.
- 본 메타 분석에서는 PGN의 개선과 관련한 평가변수로써 총유효율, SCr, BUN, 24시간 요단백을 활용하였다. 총유효율은 중국에서 출간되는 연구에서 흔히 활용되는 지표이나, 일관된 합의를 바탕으로 하는 평가지표가 아니기 때문에 결과 해석 시 주의가 필요하다.
- 민감도 분석은 무작위 서열 생성 영역에서 높은(high)/불분명(unclear)한 편향 위험(ROB)을 가진 연구를 제외하고 수행되었다. 비대칭에 대한 깔때기 플롯(funnel plot)을 시각적으로 검사하여 하나의 메타 분석에 10개 이상의 연구가 포함되었을 때 출판 편향을 조사하였다.
- 9편의 연구는 CGN에서 저령탕과 합성약물의 병용 치료와 합성약물 단독 치료의 효과를 비교하였으며, 1편의 연구는 MPGN에서 저령탕과 합성약물의 병용 치료와 합성약물 단독 치료의 효과를 비교하였다. 실험군의 중재인 저령탕은 저령, 복령, 아교, 택사를 기본으로 하여 연구에 따라 갈근, 지골피, 활석, 생지황 등을 추가하고, 일부 연구에서는 환자의 변증에 따른 가감을 수행하였다(Table 2). 대조군의 중재로는 항응고제, 항생제, 체액 및 전해질불균형 치료제, 항고혈압제, 항혈소판제 등의 합성 약물이 활용되었다.
- 검색된 문헌 중에서 중복 문헌을 제거한 뒤, 2명의 연구자(Kim B, Jo HG)가 문헌의 제목과 초록을 검토하여 잠정적으로 문헌을 선택하였다. 이후 선택된 문헌의 1저자, 발행연도, 환자 연령, 표본크기, 이환기간, 사용된 중재 등을 살펴본 뒤 최종적으로 문헌을 선정하고 자료를 분석하였다. 안전성과 관련해서는 각 논문에서 보고한 실험군과 대조군의 이상 사례를 모두 검토하였다.
- 포함기준에 부합하는 모든 연구는 정량적 합성(qualitative synthesis)을 실시하였다. 연속형 자료의 경우 각 연구의 평균 및 표준편차를 계산하고 95% 신뢰구간(CI)에서 평균차이(mean difference) 또는 표준화된 평균차이(standardized mean difference)를 합산하였다.
- 한편 개별 연구들 사이의 이질성(heterogeneity)는 Cochrane Q 통계 및 I2 테스트를 사용하여 확인하였다. 민감도 분석은 무작위 서열 생성 영역에서 높은(high)/불분명(unclear)한 편향 위험(ROB)을 가진 연구를 제외하고 수행되었다.
대상 데이터
- 2020년 4월 15일까지 7개의 온라인 데이터베이스에서 검색된 논문은 총 55건이었으며, 중복문헌을 제외하고 선정 및 제외기준에 따라 제목과 초록을 검토하여 잠정적으로 21편을 선정하였다. 이후 21편의 문헌의 전문을 검토하여 대조군이 없는 연구 9편, 비임상연구 1편, 결과보고가 미흡한 연구 1편을 제외하고 최종적으로 10편의 논문을 선정하였다(Fig.
- 실험군의 중재인 저령탕은 저령, 복령, 아교, 택사를 기본으로 하여 연구에 따라 갈근, 지골피, 활석, 생지황 등을 추가하고, 일부 연구에서는 환자의 변증에 따른 가감을 수행하였다(Table 2). 대조군의 중재로는 항응고제, 항생제, 체액 및 전해질불균형 치료제, 항고혈압제, 항혈소판제 등의 합성 약물이 활용되었다.
- 저자들은 일차성 사구체신염 환자에서 저령탕의 임상적 효과를 분석하기 위하여 2000년 1월 1일부터 2020년 4월 15일까지 국내외에 발표된 모든 문헌을 대상으로 검색을 수행했다. 문헌 검색은 MEDLINE, EMBASE, PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL), China National Knowledge Infrastructure(CNKI), 학술연구정보서비스(RISS), 국가과학기술정보센터 (NDSL), 한국학술정보(KISS), 전통의학 정보포털 (OASIS)을 기반으로 수행했다. 앞 4개의 데이터 베이스는 영문데이터 베이스이며, CNKI는 중문데이터베이스, 나머지 4개의 데이터베이스는 국문 데이터베이스였다.
- 문헌 검색은 MEDLINE, EMBASE, PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL), China National Knowledge Infrastructure(CNKI), 학술연구정보서비스(RISS), 국가과학기술정보센터 (NDSL), 한국학술정보(KISS), 전통의학 정보포털 (OASIS)을 기반으로 수행했다. 앞 4개의 데이터 베이스는 영문데이터 베이스이며, CNKI는 중문데이터베이스, 나머지 4개의 데이터베이스는 국문 데이터베이스였다. 국외논문검색어는 ‘glomerulonephritis’, ‘polyporus umbrellatus’, ‘polyporus umbrellatus decoction’, ‘zhu ling tang’을 활용하고, CNKI에서는 ‘肾小球肾炎’, ‘肾炎’, ‘猪苓汤’을 조합하여 검색했다.
- 2020년 4월 15일까지 7개의 온라인 데이터베이스에서 검색된 논문은 총 55건이었으며, 중복문헌을 제외하고 선정 및 제외기준에 따라 제목과 초록을 검토하여 잠정적으로 21편을 선정하였다. 이후 21편의 문헌의 전문을 검토하여 대조군이 없는 연구 9편, 비임상연구 1편, 결과보고가 미흡한 연구 1편을 제외하고 최종적으로 10편의 논문을 선정하였다(Fig. 1).
- 저자들은 일차성 사구체신염 환자에서 저령탕의 임상적 효과를 분석하기 위하여 2000년 1월 1일부터 2020년 4월 15일까지 국내외에 발표된 모든 문헌을 대상으로 검색을 수행했다. 문헌 검색은 MEDLINE, EMBASE, PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL), China National Knowledge Infrastructure(CNKI), 학술연구정보서비스(RISS), 국가과학기술정보센터 (NDSL), 한국학술정보(KISS), 전통의학 정보포털 (OASIS)을 기반으로 수행했다.
- . 전체 781명의 연구참여자를 대상으로 하였으며, 실험군 389명, 대조군 392명이었다. 선정된 연구들에서 CGN 및 MPGN의 병리기전과 관련한 별도의 정보는 확인할 수 없었다(Table 1).
데이터처리
- 연속형 자료의 경우 각 연구의 평균 및 표준편차를 계산하고 95% 신뢰구간(CI)에서 평균차이(mean difference) 또는 표준화된 평균차이(standardized mean difference)를 합산하였다. 이분형 자료의 경우 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI)로 위험 비율(Risk ratio, RR)을 계산하였다. 포함된 연구들의 중재에서의 다양성 및 잠재적인 이질성을 고려하여 모든 메타 분석에 무작위 효과 모델(random-effect model)을 적용하였다.
- 포함된 연구들의 중재에서의 다양성 및 잠재적인 이질성을 고려하여 모든 메타 분석에 무작위 효과 모델(random-effect model)을 적용하였다. 통계분석에는 Review Manager 소프트웨어(RevMan V.5.3)를 활용하였다13.
이론/모형
- 이 연구는 Cochrane Handbook of Systematic Review of Interventions에 따라 수행되었으며, PRISMA statement에 따라 작성되었다11,12.
- 출판편향을 확인하기 위하여 깔때기 그림(funnel plot)을 활용하였다(Fig. 8). 총유효율 분석에 포함된 8개의 연구를 대상으로 확인하였으며, 평균을 중심으로 비대칭(asymmetry)이 있어 출판편향이 존재함을 알 수 있었다.
- 포함된 연구 중 6편의 연구가 무작위 배정을 수행하였으며, 무작위 배정에는 컴퓨터를 이용한 난수 생성법17, 난수 테이블법18이 활용되었다. 구체적인 무작위화 방법에 대한 언급이 없었던 4편의 연구는 선택 비뚤림 위험이 불확실한 것으로 평가하고, 무작위 배정을 수행하지 않은 나머지 4편의 연구는 선택 비뚤림 위험이 높은 것으로 평가하였다.
- 이분형 자료의 경우 95% 신뢰구간(Confidence Interval, CI)로 위험 비율(Risk ratio, RR)을 계산하였다. 포함된 연구들의 중재에서의 다양성 및 잠재적인 이질성을 고려하여 모든 메타 분석에 무작위 효과 모델(random-effect model)을 적용하였다. 통계분석에는 Review Manager 소프트웨어(RevMan V.
성능/효과
- 24시간 요단백을 평가변수로 활용한 6편의 연구 결과를 종합하였다. 그 결과 MD 추정값은 -0.
- BUN을 평가변수로 활용한 6편의 연구를 합성한 결과 저령탕과 합성약물의 병용투약은 합성약물 단독 투약보다 BUN을 평균 -1.05 mmol/L 더 낮춘 것으로 나타났으며 통계적으로 유의하였다(95% CI: -1.32 to -0.78, p<0.00001).
- SCr을 평가변수로 활용한 6개의 연구를 합성한 결과, MD 추정값이 -7.79 μmol/L(95% CI: -22.96 to 7.39, p=0.31)였으며, 저령탕과 합성약물의 병용투약과 합성약물 단독 투약보다 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
- 그 결과 MD 추정값은 -0.38 g (95% CI: -0.46 to -0.29)로 나타났으며 통계적으로 유의하였다(p<0.00001).
- 한약처방 저령탕은 기존 약물과의 병용요법으로 활용시 기존 약물의 단독사용시보다 PGN의 제반 증상 개선에 잠재적으로 유익할 수 있을 것으로 생각된다. 또한, 저령탕 병용요법은 PGN환자의 BUN과 24시간 단백뇨에 대해서도 합성약물 단독 사용시보다 유의미한 개선 효과를 보였다. 한편, 저령탕 병용요법군에서는 11건의 유해사례가 보고된 반면, 합성약물 단독투여군에서는 총 38건의 유해사례가 보고되어 PGN에 대한 저령탕 병용요법이 비교적 안전한 중재임을 확인할 수 있었다.
- 그러나, 천연 약물이 실제 신장손상을 유발하는지 여부와 발병률 등은 구체적인 정보가 부족한 상황이기 때문에, 상기와 같은 불필요한 논란의 불식을 위해서는 개별 약물들의 안전성 연구가 지속적으로 이루어질 필요가 있다29. 본 연구에서의 경우 유해사례 보고는 저령탕 병용요법군이 합성약물 단독투여군에 비하여 뚜렷하게 적음을 알 수 있었다. 투여중재와의 직접적인 관련성이 적을 것으로 여겨지는 감염이나 골다공증을 제외하더라도 이 결과는 바뀌지 않는다.
- 본 연구에서의 경우 평균 8~9주 간의 저령탕 병용요법을 시행한 결과 SCr을 평균 12.97 μmol/L 감소시키는 것으로 확인되었다.
- 연구들의 총유효율을 합성한 결과 RR값은 1.24배(95% CI: 1.16 to 1.33, p<0.00001)로 저령탕과 합성약물의 병용투약은 합성약물 단독 투약보다 PGN의 증상개선에 유의한 효과가 있는 것으로 나타났다(Fig. 2).
- 8). 총유효율 분석에 포함된 8개의 연구를 대상으로 확인하였으며, 평균을 중심으로 비대칭(asymmetry)이 있어 출판편향이 존재함을 알 수 있었다.
- 본 연구는 781명의 피험자가 포함된 10편의 PGN에 대한 무작위대조임상시험의 데이터를 바탕으로 저령탕 병용요법의 안전성과 유효성을 평가하였다. 한약처방 저령탕은 기존 약물과의 병용요법으로 활용시 기존 약물의 단독사용시보다 PGN의 제반 증상 개선에 잠재적으로 유익할 수 있을 것으로 생각된다. 또한, 저령탕 병용요법은 PGN환자의 BUN과 24시간 단백뇨에 대해서도 합성약물 단독 사용시보다 유의미한 개선 효과를 보였다.
- 또한, 저령탕 병용요법은 PGN환자의 BUN과 24시간 단백뇨에 대해서도 합성약물 단독 사용시보다 유의미한 개선 효과를 보였다. 한편, 저령탕 병용요법군에서는 11건의 유해사례가 보고된 반면, 합성약물 단독투여군에서는 총 38건의 유해사례가 보고되어 PGN에 대한 저령탕 병용요법이 비교적 안전한 중재임을 확인할 수 있었다.
- . 해당 연구에서 병용투약을 받은 환자들은 ACEi 단독투약 그룹 환자들에 비하여 높은 누적 생존율(cumulative survival rate) 및 eGFR의 개선 등 결과를 바탕으로 보다 나은 신장보호효과가 확인되었다. 한편, 대만에서 이루어진 전국 단위 코호트 연구에서는 한약을 투약받은 CKD 환자가 그렇지 않은 환자에 비하여 장기 생존율(long term survival rate)에서 유의미한 개선을 보이므로 한약은 CKD에 대한 유효한 병용요법으로 제안될 수 있다고 보고하기도 하였다9.
후속연구
- 85)로 통계적으로 유의한 차이가 없었다25. PGN의 진행을 막기 위한 진료의 주요목표로 항단백뇨(antiproteinuric)과 항고혈압(antihypertensive), 식이조절이 포함된다는 점을 감안한다면, 본 연구의 결과는 저령탕이 PGN 지지요법의 한 선택지로 활용될 가능성에 대한 후속 연구의 가치를 시사하는 것으로 볼 수 있다3.
- 이 때문에 본 연구에 포함된 일차문헌들의 질은 매우 낮은 것으로 해석할 수밖에 없다. 넷째, 사구체 기능의 개선을 보다 정밀하게 판단하기 위해서는 본 연구에서 활용된 평가변수 외에 추가적인 측정항목이 필요할 것으로 보인다. 예컨대, 치료관해율(remissions rate), 혈청 알부민(serum albumin), 사구체여과율(glomerular filtration rate) 등이 추가로 활용된다면 환자의 성별이나 연령에 따른 신장 기능의 변화를 보다 정밀하게 측정할 수 있을 것이다.
- 때문에 향후의 PGN 관련 한약 임상연구에서는 국제적으로 활용되는 주요 평가변수를 적극 활용하여 설계할 필요가 있을 것으로 생각된다. 둘째, 본 연구에 포함된 중재의 투여기간은 비교적 단기간에 불과하여 장기적 관점에서의 효과에 대해서는 확인할 수가 없었다. 셋째, 본 연구에 포함된 대다수 일차문헌이 CONSORT 보고 가이드라인에 따른 정보 보고가 결여되어 있어 전반적인 질평가가 어려울 정도였다.
- 그러나, 이들 약물들의 장기 투약은 부작용의 증가 뿐 아니라, 치료 내성(treatment resistance), 반응손실(loss of response)의 문제에 노출되어 있다. 따라서, 이같은 환자군을 위한 더 효과적이면서도 안전한 치료중재의 개발이 요구된다.
- 또한, 이와 관련하여 BUN과 24시간 단백뇨에 대한 분석 결과 포함된 연구들의 매우 적은 수이면서 이질성이 매우 높다는 점 또한 해당 변수와 관련된 결과를 불분명하게 만드는 요인이 된다. 때문에 향후의 PGN 관련 한약 임상연구에서는 국제적으로 활용되는 주요 평가변수를 적극 활용하여 설계할 필요가 있을 것으로 생각된다. 둘째, 본 연구에 포함된 중재의 투여기간은 비교적 단기간에 불과하여 장기적 관점에서의 효과에 대해서는 확인할 수가 없었다.
- 뿐만 아니라 본 연구에 포함된 일차문헌들은 연구별로 다양한 형태의 약물가감을 활용하고 있으므로, 사용처방간의 이질성이 매우 높다는 문제점이 있다. 이 같은 점에서 본 연구의 결과가 일반화되기 위해서는 저령탕의 신장요로계 병리에 대한 작용기전을 구체적으로 규명하는 비임상연구가 추가적으로 수행될 필요가 있다.
- 97 μmol/L 감소시키는 것으로 확인되었다. 해당 분석에 포함된 연구들의 이질성이 매우 높아 위의 수치가 일관성있는 결과로 보기는 어려우나, 포함된 개별 연구의 일부 긍정적인 결과에 대해서는 해당 지표와 관련된 추가연구의 필요성이 있을 것으로 생각된다. 한편, 24시간 요단백에 대한 저령탕 병용치료군과 합성약물 치료군의 평균 차이는 -0.
- 그러나, 선정된 개별 문헌의 질적 오류, 포함 연구 수의 부족, 높은 이질성과 출판 편향 등으로 인하여 이같은 효과에 대하여 분명한 결론에 도달할 수는 없었다. 향후 일차성 사구체신염에 대한 저령탕의 활용을 주제로 하는 보다 엄격한 설계의 임상시험이 추가적으로 수행되어야 본 연구의 주제에 대한 보다 확고한 결론을 내릴 수 있을 것으로 여겨진다.
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