[논문]한국 고유 식물 울릉도 돌외 식물 세포 배양추출물의 항염증 효과

목보람; 김수윤; 백승혜; 장영수; 신정우; 모상현

doi:10.5762/kais.2021.22.2.745

한국 고유 식물 울릉도 돌외 식물 세포 배양추출물의 항염증 효과
Anti-inflammatory Effect of the Extract of Gynostemma pentaphyllum cell from Ullengdo Island as Korean Endemic Plant 원문보기

한국산학기술학회논문지 = Journal of the Korea Academia-Industrial cooperation Society, v.22 no.2, 2021년, pp.745 - 754

목보람 (CHA의과대학교 분당차병원 피부과학교실) , 김수윤 ((주)바이오에프디엔씨 안티에이징연구소) , 백승혜 ((주)바이오에프디엔씨 안티에이징연구소) , 장영수 (CHA의과대학교 분당차병원 피부과학교실) , 신정우 (CHA의과대학교 분당차병원 피부과학교실) , 모상현 ((주)바이오에프디엔씨 안티에이징연구소)

초록
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이 논문의 목적은 울릉도 자생식물인 돌외식물(GP: Gynostemma pentaphyllum)을 이용하여 지속가능한 화장품 원료 개발을 위해 피부장벽개선 및 아토피피부염 개선 효능을 평가하고 검증하는 데 있다. 자연을 훼손하지 않으며 지속가능한 항노화 소재개발을 위하여 울릉도 자생식물인 돌외에서 식물세포를 유도하여 대량배양 조건을 확립, 대량배양된 식물세포로부터 다양한 용매로 추출 후, HPLC 분석을 통하여 adenosine, guanosine 및 tyrosine, phenylalanine 변화를 확인하였다. 또한, 돌외 식물세포의 피부장벽개선효능 및 항가려움증 효능평가를 위해 Th2 사이토카인을 이용한 in vitro 염증 모델에서 피부장벽관련 인자인 FLG, Zo-1의 유전자 발현에 유의미한 변화가 확인이 되지 않았지만 항가려움증 관련 인자인 TSLP, IL-33 의 유전자 발현에 유의미한 감소 변화를 확인하였다. 따라서 돌외 식물세포 추출물이 가려움증을 개선시키는 데 유의미한 효능이 있을 것으로 확인되며, 나아가 돌외 식물세포 추출물이 지속가능한 자연친화적 활성 소재로써, 아토피피부염 개선을 위한 화장품에 널리 활용될 수 있을 것이라 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

The purpose of this study was to evaluate and verify the effectiveness of sustainable cosmetic raw materials developed from Gynostemma pentaphyllum, a plant native to Ulleungdo, in improving the skin barrier function and treating atopic dermatitis. Cells were derived from adult Gynostemma pentaphyllum plants, and suitable conditions for mass culture of the cells were established in a bioreactor. DNA components and amino acids extracted from this mass culture were identified from the HPLC fraction. In the in vitro efficacy evaluation results, changes in the expression levels of skin barrier-related proteins such as filaggrin (FLG) and Zonula occludens-1 (Zo-1) were insignificant. It was confirmed that the expression levels of the proteins thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and interleukin-33 (IL-33) were significantly reduced. These results lead to the conclusion that Gynostemma pentaphyllum cell extracts have significant anti-inflammatory effects and that these extracts can be widely used as sustainable, nature-friendly active material in cosmetics with anti-inflammatory effects and targeted at improving atopic dermatitis.They may find use in anti-aging cosmetic products as well.

주제어

표/그림 (5)

그림 Fig. 1. Callus induction of Gynostemma pentaphyllum (a) Sterilized Leaf bloting (b) Tissue plating (c) Callus induction (d) Callus line selection (e) Bioreactor culture
그림 Fig. 2. Comparision of HPLC chromatograms (detecting at UV 210 nm) of the the extracts (a) Water extract (b) 30% butylene glycol extract (c) 50% propanediol extract
그림 Fig. 3. The effect of G.P on cell viability and proliferation G.P was applied to culture medium for 24h. (a) Variation of cell viability by concentration of G.P. (b) Variation of cell proliferation rate by concentration of G.P. *p< 0.05 vs G.P non-treated control; **p< 0.01 vs G.P non-treated control; ****p< 0.001 vs G.P non-treated control
그림 Fig. 4. G.P doesn't improve skin barrier function in Th2 cytokine-mediated inflammation Vehicle or G.P was applied to the culture medium for 5 days with or without IL-4/IL-13 in the absence (a~b) or presence (c~d) of 1.5mM Ca²⁺. (a~b) FLG and TJP-1 mRNA expression in keratinocytes. (c~d) FLG and TJP-1 mRNA expression in Ca²⁺-differentiated keratinocytes. **p< 0.01 vs non treated control
그림 Fig. 5. G.P reduces Th2 cytokine-mediated inflammation in Ca²⁺-differentiatied keratinocytes Vehicle or G.P was applied to the culture medium for 5 days with or without IL-4/IL-13 in the absence (a~b) or presence (c~d) of 1.5mM Ca²⁺. (a~b) TSLP and IL-33 mRNA expression in keratinocytes. (c~d) TSLP and IL-33 mRNA expression in Ca²⁺-differentiated keratinocytes. *p< 0.05 vs G.P non-treated control; **p< 0.01 vs non-treated control; ****p< 0.001 vs non-treated control; ##p< 0.01 vs IL-4/IL-13-treated control; ####p< 0.001 vs IL-4/IL-13-treated control

AI 본문요약
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문제 정의

대량배양된 돌외 식물세포로부터 세 가지 용매를 사용하여 식물세포 배양체로부터 추출하여 실험에 이용하였다. HPLC 분획물로 다양한 물질을 규명하였으며, In vitro 효능평가에서 돌외 식물세포 추출물이 아토피피부염 개선을 지니는 화장품 소재로서 가능성이 있는지를 확인하고자 하였다.
따라서 본 연구는 울릉도 자생식물 돌외식물 성체로부터 식물조직배양기술을 활용한 돌외식물세포를 유도하고, 생물반응기 내에서 대량생산 조건을 확립하였다. 대량배양된 돌외 식물세포로부터 세 가지 용매를 사용하여 식물세포 배양체로부터 추출하여 실험에 이용하였다.

제안 방법

위해 48 well plate의 각 well에서 남은 배지 제거 후, 1 N NaOH 200 uL를 첨가하여 단백질을 얻은 뒤 BSA로 정량하고 총 단백질의 양을 구하였다. 450 nm에서 측정한 흡광도를 총 단백질 양으로 보정하고 대조군에 대한 퍼센트로 계산하여 세포 증식률을 나타내었다.
assay kit을 이용하여 측정하였다. 48 well 플레이트에 각질형성세포를 1.0×10⁴ cell/well의 농도로 분주하고 4일 후 0.02, 0.04, 0.2, 0.4, 2, 4 ug/mL의 돌외식물세포시료를 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 무혈청 배지와 시약을 10:1로 섞어 각 well에 첨가하고 2시간 동안 37℃ 배양기 반응시킨 후, 시약이 섞인 배지 100 μL를 96 well plate에 옮겨 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
1 (c)). 8주 이후로 다수의 황색 계열의 식물세포가 나타나기 시작하였고, 증식 속도가 빠르고 갈변 현상이 적은 세포라인을 분화시키는 옥신 계열의 생장조절물질 2, 4-D를 단독으로 1 mg/L 농도로 제조한 배지를 선발하였다 (Figure 1 (d)). 배지조건 선발 후 2주마다 계대배양을 반복하면서 라인을 증식시키면서 대량 배양에 적합한 세포라인을 선발하였다.
Fig. 3의 결과를 바탕으로 0.04 ug/mL 및 2 ug/mL 돌외 식물세포의 피부 장벽 기능 회복에 대한 효과를 평가하였다. FLG 유전자로부터 만들어지는 필라그린 단백은 피부의 가장 바깥층의 각질세포막을 구성하는 주요단백으로 피부 장벽 기능에 중요한 역할을 한다[16].
이후 M-MLV RT (Invitrogen, USA)을 이용하여 cDNA를 합성하고 qRT-qPCR에 이용하였다. SYBR Green (Bioneer, Korea) master mix로 Filament aggregating protein (FLG), Zonula occludens-1 (ZO-1), Thymic stromal lymphopoietin (TSLP), Interleukin-33 (Il-33) 유전자에 대한 qRT-PCR을 실시하여 Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH)로 보정한 후대 조 군에 대한 상대적 발현량을 계산하여 그래프로 나타내었다.
2일 동안 건조기에서 건조하였다. 건조된 식물세포 분말 2 g을 용기에 담고, 정제수, 30% (v/v) Butylene Glycol (BG) 및 50% (v/v) Propanediol에 각각 넣은 후 121℃에서 15분 동안 추출하였다. 추출 후, mesh로 여과하여 고형분을 제거하고, 여과하여 나온 돌외 식물세포 배양 정제수, 30% BG, 50% Propanediol을 각 동결건조하여 5 mg/mL의 농도로 정제수에 녹여 실험에 사용하였다.
대량배양을 통해 확보한 돌외 식물세포를 각각 열수, 30% BG, 50% Propanediol로 추출하여 HPLC로 분석하였고, 용매 종류에 따른 추출물의 크로마토그램을 통해 각 피크의 성분 확인 및 비교를 진행하였다. 그 결과 해당 조건으로 분석 시 열수 추출물이 다른 용매 추출물들보다 크로마토그램에서 확인된 피크들의 크기가 컸기에 각성분들의 함유량이 더 높은 것을 확인하게 되었다.
돌외 식물세포로부터 추출물을 제조하기 위해 화장품에서 사용되는 3가지 용매 (정제수, 30% (v/v) Butylene Glycol 및 50% (v/v) Propanediol)로 추출물을 제조하였고, 각 용매 별 추출물에 함유된 물질을 확인하기 위해 HPLC로 분석을 실시하였다 (Fig. 2). 본 조건으로 분석 및 UV 210 nm에서 검출하였을 때 크로마토그램 초기에 등장한 수용성 성분들을 포함하여 약 40 분 정도에 걸쳐 다양한 피크들을 확인하였다.
돌외 잎 조직을 소독하여 무균조직을 확보한 후 조직을 잘라서 식물생장조절물질이 포함된 배지에서 치상하였다 (Fig. 1 (a)~(b)).
돌외(Gynostemma pentaphyllum) 식물체로부터 식물세포를 유도하기 위하여 돌외 잎을 채취한 후 70% 에탄올과 0.3% 차아염소산나트륨(Sodium hypochlorite, Waco, Cat no. 197-02206, Japan)으로 살균하였고 멸균수로 세척하였다. 소독 된 잎 조직에서 물기를 완전히 제거한 후 0.
8주 이후로 다수의 황색 계열의 식물세포가 나타나기 시작하였고, 증식 속도가 빠르고 갈변 현상이 적은 세포라인을 분화시키는 옥신 계열의 생장조절물질 2, 4-D를 단독으로 1 mg/L 농도로 제조한 배지를 선발하였다 (Figure 1 (d)). 배지조건 선발 후 2주마다 계대배양을 반복하면서 라인을 증식시키면서 대량 배양에 적합한 세포라인을 선발하였다. 고체 배지에서 배양되던 식물세포는 플라스크 배양을 통해 현탁배양에 적합한 라인으로 선발된 후 3 L, 5 L, 10 L 생물반응기 (Bio-reactor)로 Scale-up 하여 배양하였다 (Figure 1 (e)).
분화를 위해 80-90% confluence 상태에서 1.5 mM Ca²⁺ 를 배양 배지에 첨가하여 5일 동안 분화를 유도하였으며, IL-4/IL-13 사이토카인 및 돌외 식물세포를 동시에 첨가하였다.
세포 독성 및 증식률은 EZ-Cytox Plus (Dogencio, Korea) assay kit을 이용하여 측정하였다. 48 well 플레이트에 각질형성세포를 1.
197-02206, Japan)으로 살균하였고 멸균수로 세척하였다. 소독 된 잎 조직에서 물기를 완전히 제거한 후 0.5~1 cm 크기로 잘라서 옥신과 사이토키닌류의 식물생장조절제 (Plant Growth Regulator, PGR)를 단독 또는 각각 0.1 mg/mL~5 mg/mL 가 함유된 배양배지에서 25±2℃ 조건으로 암배양하였다. 소독된 조직을 배지에 치상한 후 2~3주마다 새로운 배지로 계대배양 하였다 8주부터 식물세포의 색상, 형태 및 분화 정도를 비교하여 최적의 식물생장조절물질의 조합 비율을 선발하였다.
1 mg/mL~5 mg/mL 가 함유된 배양배지에서 25±2℃ 조건으로 암배양하였다. 소독된 조직을 배지에 치상한 후 2~3주마다 새로운 배지로 계대배양 하였다 8주부터 식물세포의 색상, 형태 및 분화 정도를 비교하여 최적의 식물생장조절물질의 조합 비율을 선발하였다. 고체배지에서 현탁배양에 적합한 라인으로 선발된 돌외 식물세포는 플레이트에서 대량증식 하였다.
식물조직배양기법을 통해 얻어진 식물세포 추출물의 유효 성분 및 지표물질 확인을 위해 HPLC를 사용하였다. 분석을 위해 사용된 기기 조건은 다음과 같다.
[22]. 아토피피부염에서 필라그린 단백과 ZO-1 단백의 발현이 저하되어 있고, 이와 더불어 피부장벽 기능이 현저하게 저하되기 있기 때문에[23] Th2 사이토카인 (IL-4/IL-13)으로 유도한 아토피피부염 모사 각질 형성 세포 모델에서 돌외 식물세포 추출물에 의한 피부장벽 기능 회복 여부를 평가하였다. 분화되지 않은 각질형성세포 (Fig.
한편, 벤젠링을 가진 Phenylalanine, Tyrosine 같은 아미노산들 또한 검출되었으며, 이는 일반적인 돌외식물 성체에서는 분석되기 어려운 지표성분 및 유효성분들이다. 유효성분이 많은 증류수 추출 분획물을 이용하여 효능평가를 진행하였다. 증류수로 추출한 돌외 식물세포에서 각 농도 0.
TRIzol® (Invitrogen^TM, USA) 을이 용하여 total RNA를 얻은 뒤 제조사의 프로토콜에 따라 mRNA를 분리하였다. 이후 M-MLV RT (Invitrogen, USA)을 이용하여 cDNA를 합성하고 qRT-qPCR에 이용하였다. SYBR Green (Bioneer, Korea) master mix로 Filament aggregating protein (FLG), Zonula occludens-1 (ZO-1), Thymic stromal lymphopoietin (TSLP), Interleukin-33 (Il-33) 유전자에 대한 qRT-PCR을 실시하여 Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH)로 보정한 후대 조 군에 대한 상대적 발현량을 계산하여 그래프로 나타내었다.
유효성분이 많은 증류수 추출 분획물을 이용하여 효능평가를 진행하였다. 증류수로 추출한 돌외 식물세포에서 각 농도 0.04 ug/mL 및 2 ug/mL 를 처리를 하여 피부 장벽 개선 및 아토피피부염 항염증 개선 효능 평가 시험을 진행하였다. 본 실험결과를 종합해볼 때, 돌외 식물세포 추출물은 분화된 각질형성세포에서 IL-4/IL-13 사이토카인에 의해 감소한 피부장벽 기능을 회복시키지는 못하였으나, TSLP 및 IL-33의 발현을 현저하게 감소시키는 것으로 확인되었다.
건조된 식물세포 분말 2 g을 용기에 담고, 정제수, 30% (v/v) Butylene Glycol (BG) 및 50% (v/v) Propanediol에 각각 넣은 후 121℃에서 15분 동안 추출하였다. 추출 후, mesh로 여과하여 고형분을 제거하고, 여과하여 나온 돌외 식물세포 배양 정제수, 30% BG, 50% Propanediol을 각 동결건조하여 5 mg/mL의 농도로 정제수에 녹여 실험에 사용하였다.

대상 데이터

대량배양된 돌외 식물세포로부터 세 가지 용매를 사용하여 식물세포 배양체로부터 추출하여 실험에 이용하였다. HPLC 분획물로 다양한 물질을 규명하였으며, In vitro 효능평가에서 돌외 식물세포 추출물이 아토피피부염 개선을 지니는 화장품 소재로서 가능성이 있는지를 확인하고자 하였다.
본 실험에서는 울릉도 자생식물인 돌외(Gynostemma pentaphyllum) 에서 식물세포 유도를 성공하였고, 이유도 된 식물세포를 바탕으로 대량배양을 진행하였다. 대량배양을 통해 확보한 돌외 식물세포를 각각 열수, 30% BG, 50% Propanediol로 추출하여 HPLC로 분석하였고, 용매 종류에 따른 추출물의 크로마토그램을 통해 각 피크의 성분 확인 및 비교를 진행하였다.
인간 표피 조직으로부터 분리한 일차 배양 각질 형성 세포를 세포 배양판 (culture plates)에 분주하여, Dermal Cell Basal Medium (ATCC, USA)에 배양하였다. 분화를 위해 80-90% confluence 상태에서 1.
고체 배지에서 배양되던 식물세포는 플라스크 배양을 통해 현탁배양에 적합한 라인으로 선발된 후 3 L, 5 L, 10 L 생물반응기 (Bio-reactor)로 Scale-up 하여 배양하였다 (Figure 1 (e)). 최종 10 L 배양기에서 생산된 세포를 수확하여 본 실험에 사용되었다.

데이터처리

모든 실험에 대한 통계분석은 One-way ANOVA로 실시하였으며, 유의차 검정을 위해 Dunnett’s multiple comparisons test를 이용하였다.

이론/모형

돌외 식물세포 농도변화에 따른 세포독성 및 세포 증식률을 평가하기 위해 CCK 검사를 실시하였다. Fig.
세포 내 filaggrin 및 cytokine mRNA 발현량을 측정하기 위해 실시간 중합효소연쇄반응(Quantitative real-time PCR)을 실시하였다. TRIzol® (Invitrogen^TM, USA) 을이 용하여 total RNA를 얻은 뒤 제조사의 프로토콜에 따라 mRNA를 분리하였다.

성능/효과

본 실험에서 돌외 식물세포 추출물을 분화되지 않은 각질 형성 세포에 처리 시 TSLP와 IL-33 유전자 발현이 모두 감소되었으며 (Fig. 5 (a)~(b)), 분화된 각질형성세포에서 Th2 사이토카인에 의해 증가한 TSLP와 IL-33 유전자 발현이 증가되었으며, 이는 돌외 식물세포 추출물에 의해 유의하게 감소하였다 (Fig. 5 (c)~(d)).
각 용매별로 추출한 추출물의 크로마토그램을 비교하였을 때 전반적으로 물 추출물에서 피크들이 좀 더 다양하며 피크 크기도 다른 추출물들에 비해 다소 높은 것이 확인되었다. 특히 8분, 11분의 unknown 피크가 다른 추출물들에 2~3 배 가량 높았으며 이외에도 adenosine, guanosine, tyrosine으로 추정되는 피크는 2~4 배 가량 높은 것을 확인할 수 있었다.
대량배양을 통해 확보한 돌외 식물세포를 각각 열수, 30% BG, 50% Propanediol로 추출하여 HPLC로 분석하였고, 용매 종류에 따른 추출물의 크로마토그램을 통해 각 피크의 성분 확인 및 비교를 진행하였다. 그 결과 해당 조건으로 분석 시 열수 추출물이 다른 용매 추출물들보다 크로마토그램에서 확인된 피크들의 크기가 컸기에 각성분들의 함유량이 더 높은 것을 확인하게 되었다. 돌 외식 물세 포는 상당부분 세포라는 특성에 따른 DNA를 함유하고 있는데, HPLC 분석 스펙트럼에서 Adenosine, Guanosine 같은 DNA 구성성분들이 검출되었다.
04 ug/mL 및 2 ug/mL 를 처리를 하여 피부 장벽 개선 및 아토피피부염 항염증 개선 효능 평가 시험을 진행하였다. 본 실험결과를 종합해볼 때, 돌외 식물세포 추출물은 분화된 각질형성세포에서 IL-4/IL-13 사이토카인에 의해 감소한 피부장벽 기능을 회복시키지는 못하였으나, TSLP 및 IL-33의 발현을 현저하게 감소시키는 것으로 확인되었다. 이를 통해 돌외 식물세포 추출물은 아토피피부염의 만성적인 가려움증을 완화시키는데 효과적일 수 있을 것으로 생각되며, 가려움증/염증악화의 악순환 고리를 끊어줌으로서 만성적인 염증반응과 피부장벽 기능 저하의 회복에도 도움이 될 수 있을 것으로 기대한다.
-33 은 T세포로부터 가려움증 유발에 중요한 IL-31의 발현을 증가시키고, 비만세포, 호산구, ILC₂ 세포 등으로부터 여러 가지 사이토카인 및 케모카인의 발현 및 분비를 증가 시켜 염증반응을 유발하는 것으로 알려져 있다[26]. 본 실험에서 돌외 식물세포 추출물을 분화되지 않은 각질 형성 세포에 처리 시 TSLP와 IL-33 유전자 발현이 모두 감소되었으며 (Fig. 5 (a)~(b)), 분화된 각질형성세포에서 Th2 사이토카인에 의해 증가한 TSLP와 IL-33 유전자 발현이 증가되었으며, 이는 돌외 식물세포 추출물에 의해 유의하게 감소하였다 (Fig.
2). 본 조건으로 분석 및 UV 210 nm에서 검출하였을 때 크로마토그램 초기에 등장한 수용성 성분들을 포함하여 약 40 분 정도에 걸쳐 다양한 피크들을 확인하였다. 각 피크들이 어떤 물질인지 규명하는 것은 좀 더 연구를 진행해야 알 수 있겠지만, 식물세포라는 특성상 세포 생장에 필요한 핵산 계열인 adenosine, guanosine 및 아미노산 계열인 tyrosine, phenylalanine으로 추정되는 피크들이 검출되었다.
특히 8분, 11분의 unknown 피크가 다른 추출물들에 2~3 배 가량 높았으며 이외에도 adenosine, guanosine, tyrosine으로 추정되는 피크는 2~4 배 가량 높은 것을 확인할 수 있었다. 이 기기 조건으로 모든 성분이 검출 및 분석이 가능한 것은 아니다.

후속연구

이를 통해 돌외 식물세포 추출물은 아토피피부염의 만성적인 가려움증을 완화시키는데 효과적일 수 있을 것으로 생각되며, 가려움증/염증악화의 악순환 고리를 끊어줌으로서 만성적인 염증반응과 피부장벽 기능 저하의 회복에도 도움이 될 수 있을 것으로 기대한다. 따라서, 돌외 식물체에서 유도한 돌외 식물세포 추출물은 자연친화적이고 친환경적인 소재로 아토피피부염 개선을 위한 항염증 관련 제품 보급뿐만 아니라 국내 자생식물을 활용한 다양한 산업에 좋은 소재로 활용할 수 있을 것으로 예상된다.
본 실험결과를 종합해볼 때, 돌외 식물세포 추출물은 분화된 각질형성세포에서 IL-4/IL-13 사이토카인에 의해 감소한 피부장벽 기능을 회복시키지는 못하였으나, TSLP 및 IL-33의 발현을 현저하게 감소시키는 것으로 확인되었다. 이를 통해 돌외 식물세포 추출물은 아토피피부염의 만성적인 가려움증을 완화시키는데 효과적일 수 있을 것으로 생각되며, 가려움증/염증악화의 악순환 고리를 끊어줌으로서 만성적인 염증반응과 피부장벽 기능 저하의 회복에도 도움이 될 수 있을 것으로 기대한다. 따라서, 돌외 식물체에서 유도한 돌외 식물세포 추출물은 자연친화적이고 친환경적인 소재로 아토피피부염 개선을 위한 항염증 관련 제품 보급뿐만 아니라 국내 자생식물을 활용한 다양한 산업에 좋은 소재로 활용할 수 있을 것으로 예상된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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